Microsoft Word - 11_473_23-1.doc Review Article Biosci. J., Uberlândia, v. 23, n. 1, p. 83-95, Jan./Mar. 2007 83 INFLUÊNCIA DO CARIÓTIPO DA SÍNDROME DE ULLRICH-TURNER NO DESENVOLVIMENTO DA TIREOIDITE DE HASHIMOTO INFLUENCE OF THE KARYOTYPE IN ULLRICH-TURNER SYNDROME IN THE HASHIMOTO’S THYROIDITIS DEVELOPMENT Adriane ARAÚJO1; Ester Silveira RAMOS2; Luiz Carlos de MATTOS3 1. Departamento de Genética, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP; 2. Professora Assistente, Departamento de Genética, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP. esramos@rge.fmrp.usp.br; 3. Professor, Departamento de Biologia Molecular, Faculdade de Medicina de São Jose do Rio Preto, SP. Luiz.carlos@famerp.br RESUMO: A Síndrome de Ullrich-Turner (SUT) é uma patologia multissistêmica com grande variabilidade fenotípica. Acredita-se que as mulheres com SUT que possuem isocromossomo X em seu cariótipo apresentam um risco mais alto de desenvolverem doença auto-imune da tireóide. No entanto, estudos avaliando a influência do cariótipo no desenvolvimento da Tireoidite de Hashimoto (TH) em adultos com SUT têm mostrado resultados conflitantes. O objetivo deste trabalho foi revisar os dados da literatura para verificar a relação real da prevalência das doenças auto-imunes da tireóide, principalmente a Tireoidite de Hashimoto (TH), em mulheres portadoras da SUT com isocromossomo X em seu cariótipo. Os resultados encontrados não foram suficientes para estabelecer uma relação de causa e efeito. PALAVRAS-CHAVE: Síndrome de Ullrich-Turner. Tireoidite de Hashimoto. Inativação do Cromossomo X. Isocromossomo X. Auto-Imunidade. INTRODUÇÃO Síndrome de Ullrich-Turner (SUT) O fenótipo feminino anormal foi descrito pela primeira vez em uma paciente de 8 anos de idade por Otto Ullrich (1930) e depois por Henry Turner (1938), mas só foi correlacionado com o cariótipo 45,X, em 1959, por Ford et al. A Síndrome de Ullrich-Turner (SUT) pode ser definida como sendo uma condição que envolve ausência total ou parcial de um dos cromossomos sexuais em todas ou em parte das células (GRAHVOLT et al., 1998). Apresenta incidência de cerca de 1:2500 recém nascidos do sexo feminino (NISHI et al., 2002). Aproximadamente uma em cada 50 gestações apresenta embriões com cariótipo 45,X, mas, devido à elevada letalidade intra-uterina, somente 1% destes conceptos sobrevive durante toda a gestação. Isto tem conduzido a uma hipótese amplamente aceita de que a concepção de indivíduos 45,X viáveis só acontece quando existe uma outra linhagem celular (mosaicismo) em alguns órgãos fundamentais para o desenvolvimento ou não acessível para a análise ou num período decisivo durante a embriogênese, no qual a expressão da dose dupla do cromossomo X ou de um X e do Y é necessária para a sobrevivência do feto e que, posteriormente, estas linhagens se tornariam crípticas (HOOK; WARBUTON, 1983; KALOUSEK et al., 1987; HASSOLD et al., 1988). Achados citogenético em sangue periférico incluem aberrações numéricas e estruturais, sendo os cariótipos mais comuns: 45,X em 53% dos casos; 45X/46,XX em 15%; 46,X,i(Xq) em 10%; 45,X/46,X,i(Xq) em 8%; 46,X,Xq- ou 46,X,Xp- em 6% e outros mosaicos [45,X/46,X,r(X); 45,X/47,XXX; 45,X/46,X,psu dic(X)] em 8%. No entanto, o fenótipo é bastante variável (HOOK; WARBURTON, 1983). Exceto pela baixa estatura, a qual parece ser uma característica comum à maioria dos casos, outras alterações como insuficiência gonadal, cúbito valgo, pescoço alado, tórax em escudo, implantação de cabelo em tridente, anormalidades cardíacas, renais, ósseas, do trato urinário, problemas auditivos e diabetes mellitus não- dependente de insulina são características inconstantes de pacientes portadores de linhagem 45,X (DE LA CHAPELLE, 1990; ZINN et al., 1993; GRAHVOLT et al., YORIFUJI et al., 1997; 1998; HULTCRANZ et al., 2000). Além do mosaicismo oculto, outros fatores que ainda não foram bem esclarecidos podem estar relacionados à ocorrência do fenótipo variável da SUT, mesmo em pacientes com cariótipos idênticos. Entre eles podem estar incluídos: imprinting (marcação) genômico ou inativação anômala do cromossomo X, levando a dificuldades Received: 10/05/06 Accepted: 31/10/06 Influência do cariótipo... ARAÚJO, A. et al. Biosci. J., Uberlândia, v. 23, n. 1, p. 83-95, Jan./Mar. 2007 84 no diagnóstico e no aconselhamento genético (CHU; CONNOR, 1995). Em mamíferos, a inativação do cromossomo X é um fenômeno regulatório nas células somáticas das fêmeas. Um dos dois cromossomos X é inativado, resultando na compensação de dose para genes ligados ao cromossomo X (LYON, 1993). A inativação do cromossomo X ocorre em nível transcricional, onde genes do cromossomo inativo não são transcritos. A inativação completa do cromossomo X em mulheres pode produzir abortos espontâneos ou resultar em indivíduos 45,X puros ou mosaicos (ASHWORTH et al., 1991). Segundo Kushnick et al. (1987), a inativação anômala pode levar ao aparecimento de características fenotípicas específicas, como a deficiência mental grave em pacientes com SUT. Em humanos, o processo de inativação é mediado pelo gene XIST, localizado no centro de inativação de X (XIC) presente no braço longo (Xq13.2), expresso somente no X inativado. A presença de XIST parece não ser necessária para a manutenção do processo de inativação (BROWN et al., 1994). O cromossomo X em que a deleção de XIST ocorre posteriormente ao início do período de desenvolvimento permanece inativado (RACK et al., 1994). Em parte, a manutenção da inativação é mediada pela metilação das ilhas CpG da região promotora dos genes (GARTLER et al., 1992). Para Leppig e Disteche (2001), o fenótipo severo presente em alguns pacientes com cromossomo X em anel é devido à ausência do gene XIST, seguido por inativação mal sucedida e dissomia funcional de genes ligados ao X contidos no anel. Os fenótipos da SUT ainda podem estar relacionados ao material não balanceado de X, rearranjos envolvendo X e material autossômico em translocações X/autossomo. Muitas vezes, por perda do centro de inativação (XIC), esses cromossomos poderiam continuar ativos, produzindo assim, variações fenotípicas presentes principalmente em indivíduos mosaicos. Outro gene, observado em camundongos, que também está envolvido no processo de inativação do cromossomo X é o gene Tsix, transcrito antisense, mapeado próximo ao locus Xist também na região Xic, que atua principalmente para preservar a integridade e ativação do cromossomo X que escapa da inativação. O locus Tsix seria o principal responsável pela manutenção do X ativo por competir com o locus Xist por enhancers localizados downstream em relação a esses dois genes (CHAO et al. 2002). Migeon et al. (2001) identificaram o gene correspondente ao Tsix em humanos (TSIX), localizado em XIC. Entretanto, difere de Tsix por não apresentar uma ilha CpG essencial para o funcionamento de Tsix. O transcrito antisense TSIX se sobrepõe ao XIST apenas dos éxons 5-8, sugerindo assim, que TSIX seja incapaz de funcionar como Tsix. Alguns autores acreditam que a proteína CTCF também esteja envolvida no processo da inativação do cromossomo X. Esta proteína de ligação está envolvida no controle da expressão gênica em algumas regiões do genoma humano, como na região 11p15.5, onde estão presentes os genes IGF2 e H19 (CHAO et al., 2002). Próximo à região promotora do gene Tsix (camundongo) foi localizada uma região, de 60 a 70 pb, que apresenta sítios de ligação para a proteína CTCF. A deleção dessa suposta região de ligação resulta em inativação desse X mutado e, portanto, a ligação da CTCF designaria o X que permaneceria ativo (CHAO et al., 2002). Em 2002, Chao et al. propuseram a existência de um fator bloqueador em zigotos e outro protetor materno, os quais atuam através da CTCF para promover a expressão do Tsix no X ativo. No X inativado, a ligação da CTCF é excluída do Tsix, possivelmente por metilação, promovendo então a expressão do Xist. A inativação do cromossomo X tem como conseqüências genética e clínica a compensação de dose, variabilidade de expressão em mulheres heterozigóticas e mosaicismo (LYON,1993). Vários mecanismos estão envolvidos no fenômeno da inativação do cromossomo X e o fundamental é que ela ocorra por um inibidor da transcrição de alguns genes e que esta inibição seja mantida locus por locus (CHAO et al., 2002). Tireoidite de Hashimoto A tireoidite crônica linfocítica (TCL), ou tireoidite de Hashimoto, é um distúrbio inflamatório de etiologia desconhecida, que resulta na destruição progressiva da glândula tireóide. É a principal causa de hipotireoidismo primário de aparecimento espontâneo e de bócio nos Estados Unidos da América (SLALOSKY et al., 2000). Foi descrita, em 1912, por Haraku Hashimoto na sua forma crônica com aumento difuso, sendo posteriormente demonstrada sua forma atrófica. A associação de bócio com hipotireoidismo é sugestiva e a TCL e a forma atrófica é caracterizada pela redução do volume da glândula (SLALOSKY et al., 2000). Influência do cariótipo... ARAÚJO, A. et al. Biosci. J., Uberlândia, v. 23, n. 1, p. 83-95, Jan./Mar. 2007 85 A incidência da TCL varia de 0,3 a 1,5 casos por 1000 indivíduos ao ano (LING et al., 1969), sendo que 95% dos casos ocorrem em mulheres, preferencialmente entre 30 e 50 anos (SLALOSKY et al., 2000; SAKIYAMA et al., 1993). Indivíduos considerados eutireoideanos, com TCL, desenvolvem hipotireoidismo em uma taxa de aproximadamente 5% ao ano (SLALOSKY et al., 2000). As doenças tireoideanas auto-imunes (AITD) apresentam predisposição genética (SLALOSKY et al., 2000), sendo que 30 a 40% dos pacientes com TCL referem história familiar de doença tireoideana (SET et al., 1996). À medida que a doença progride, ocorre uma diminuição da função tireoideana e ficam evidentes os primeiros sinais de hipotireoidismo. Todavia, a evolução é imprevisível, pois alguns pacientes permanecem assintomáticos durante anos, enquanto outros caminham para o quadro de hipotireoidismo em poucos meses. Ao diagnóstico, apenas 20% dos pacientes apresentam sintomas relacionados à hipofunção glandular (SLALOSKY et al., 2000). A tireoidite crônica linfocítica tem como sintomas: pele seca, intolerância ao frio, rouquidão, ganho de peso, sonolência, diminuição do suor, parestesias, diminuição da audição e fraqueza. Os sinais de evidência são marcados pelos movimentos lentos, pele fria, seca e descamativa, cabelos opacos, unhas fracas e quebradiças, edema periorbitário, bradicardia e diminuição dos reflexos (SLALOSKY et al., 2000). Análise Laboratorial Quando o estudo envolve pacientes com AITD, principalmente Tireoidite de Hashimoto, avalia-se a porcentagem e sensibilidade dos anticorpos antimicrossomais (antitireóide peroxidase) (TPO), pois eles estão presentes em 90% dos diagnósticos envolvendo Tiroidite de Hashimoto (MARIOTTI et al., 1990). Spitzweg e Morris (2002) verificaram que o transportador de iodo (NIS) também apresenta um papel importante no diagnóstico de Tireoidite de Hashimoto, pois é ele quem realiza a primeira etapa da síntese dos hormônios tireoideanos, possibilitando o transporte do iodeto para dentro da glândula tireóide. Mas em alguns pacientes com doença de Hashimoto são produzidos anticorpos contra estes transportadores (ROBBINS, 2000). Através de estudo envolvendo cultura de células da tireóide de cães expostas ao soro de pacientes portadores de tireoidite crônica, observou-se que a reação cruzada de anticorpos dirigidos contra o NIS poderia ser responsável pela diminuição da atividade do acúmulo de iodeto no interior da glândula (SPITZWEG; MORRIS, 2002). Sexo e Doenças Auto-imunes Verifica-se também que a predisposição para o desenvolvimento da maioria das doenças auto-imunes é diferenciada em relação ao sexo. A prevalência de escleroses múltiplas em mulheres é duas vezes maior que em homens e, aproximadamente, 10:1 respectivamente para lupus eritrematoso (CHITNIS et al., 2000). Essa tendência em direção à auto-imunidade para indivíduos do sexo feminino é freqüentemente atribuída as diferenças hormonais. Em modelos experimentais de doenças, verifica-se que os estrógenos aumentam a intensidade da doença enquanto os andrógenos podem inibir a atividade da mesma (COOPER et al., 1998; CUTOLO; MASI, 1998). Contudo, os estudos realizados em humanos, na tentativa de demonstrar um resultado definitivo da influência hormonal no desenvolvimento de suscetibilidade ao lupus ou a outras doenças auto-imunes têm fracassado (KERCKHOVE et al., 1988). Em adição, algumas formas auto-imunes adquiridas na infância (ex: artrite reumática) exibem predominância feminina. Mesmo assim, a explicação hormonal é ainda a mais defendida para o aumento da prevalência de doenças auto-imunes em mulheres (CHITNIS et al., 2000). Uma característica comprovada das AITD é a perda da tolerância em relação aos auto-antígenos (antígenos próprios). Em algumas dessas doenças isso tem ficado evidente quando a tolerância a células T é perdida (CHITNIS et al., 2000). A existência da inativação do cromossomo X em fêmeas oferece um potente mecanismo, ainda não esclarecido, no qual auto-antígenos ligados ao cromossomo X podem escapar da apresentação no timo ou em outro local periférico envolvido na indução da tolerância (KLEIN et al., 1983). Deste modo, as mulheres são predispostas, ocasionalmente, a expressarem auto-antígenos ligados ao cromossomo X. Stewart (2001) defendeu a hipótese de que tal mecanismo pode ter um papel representativo na predisposição para desenvolver lupus sistêmico. Esta hipótese prediz que mulheres com auto-imunidade podem ser particularmente propensas para este mecanismo de tolerância inadequada, em virtude da inativação do cromossomo X ser altamente preferencial nestes casos. Influência do cariótipo... ARAÚJO, A. et al. Biosci. J., Uberlândia, v. 23, n. 1, p. 83-95, Jan./Mar. 2007 86 Stewart (2001) realizou uma ampla análise do padrão da inativação do cromossomo X em populações de mulheres com esclerose múltipla, lupus eritrematoso sistêmico, artrite reumatóide juvenil e diabetes melitus do tipo 1 (dependente de insulina) além de mulheres normais (controle). Porém os seus resultados não foram significativos para esclarecer o principal papel do mecanismo da inativação preferencial do cromossomo X em mulheres com predisposição à auto-imunidade. O modelo proposto por Chitnis et al. (2000) prediz os timócitos sofrem seleção no parênquima tímico e, no caso de seleção negativa, os elementos selecionados parecem ser derivados da medula óssea e consistem principalmente de células dendríticas. Se a população de células dendríticas do timo exibirem inativação aleatória do X, é muito provável que os timócitos diferenciados entrem em contato com as células dendríticas que expressam antígenos próprios de ambos os cromossomos X. Porém, se existe inativação preferencial do cromossomo X na população de células dendríticas do timo, um timócito em particular poderá não ter contato com as células dendríticas que expressam o antígeno de um dos dois cromossomos X, e isso poderá levar a uma situação em que as células T possam sofrer a maturação tímica sem terem sido negativamente selecionadas por antígenos expressos no cromossomo X predominantemente inativado. Para este mecanismo ser fisiologicamente relevante, devem ser feitas algumas considerações: (1) A tolerância anômala produzida pela inativação preferencial do cromossomo X poderá apenas afetar antígenos polimórficos ligados ao X, para o qual o indivíduo é heterozigoto. Assim, não é esperado que este mecanismo leve à falta de tolerância, a menos que haja pelo menos muitos auto-antígenos altamente polimórficos ligados ao cromossomo X que estão envolvidos em eventos de deleção tímica; (2) Se a inativação preferencial realmente leva à auto-imunidade, é esperado que a perda inicial de tolerância, que resulta na doença, estaria envolvida em um auto-antígeno ligado ao X que é expresso em sítios não envolvidos no processo de tolerância (CHTINIS et al., 2000). Os mecanismos de inativação do cromossomo X, de desenvolvimento da auto- imunidade e a relação entre eles não foram até o momento totalmente compreendidos, deixando assim, diversas lacunas sem informação. Deste modo, seria importante que novos estudos neste sentido fossem realizados para o esclarecimento das reais causas da elevada predisposição ao desenvolvimento de doenças auto-imunes da tireóide em pacientes com SUT em relação à população normal. Síndrome de Ullrich-Turner (SUT) e Auto- Imunidade Pacientes com SUT portadoras de anormalidades estruturais diversas envolvendo o cromossomo X são ideais para avaliar a correlação genótipo/fenótipo em relação ao conteúdo do cromossomo X e o processo da inativação do mesmo (LEPPIG; DISLECHE, 2001). Acredita-se que as mulheres com SUT que possuem isocromossomos X em seu cariótipo apresentam um risco aumentado de desenvolverem doença auto-imune da tireóide (AITD). Mas nem todos os estudos avaliando a influência do cariótipo no desenvolvimento da tireoidite auto-imune (tireoidite de Hashimoto) em adultos com SUT confirmaram isso (ELSHEIKH et al., 2001). Chitnis et al. (2000) acreditam que o mecanismo de inativação do cromossomo X em mulheres pode constituir um fator de risco proveniente, especialmente, da perda da tolerância às células T (Figura 1). Influência do cariótipo... ARAÚJO, A. et al. Biosci. J., Uberlândia, v. 23, n. 1, p. 83-95, Jan./Mar. 2007 87 Figura 1. O modelo acima mostra a conseqüência da inativação preferencial do cromossomo X na indução da tolerância no timo. Os timócitos ao passarem pelo timo são expostos aos elementos expressos pelas células dendríticas, simbolizadas no esquema nas cores cinza e preta, dependendo de qual cromossomo X está ativo. As células T resultantes que saem do timo não serão sensíveis aos antígenos ligados ao X expresso (modificado de ELSHEIKH et al., 2001). A maioria das formas graves de tolerância envolvendo células T possibilita a perda da potencialidade auto-reativa dessas células durante a seleção tímica. Sendo assim, a falta de exposição aos antígenos próprios do timo podem levar à formação de células T auto-reativas, aumentando o risco de auto-imunidade (KLEIN et al., 1983). Nas fêmeas de mamíferos, logo no início do desenvolvimento, um dos cromossomos X de cada célula sofre um processo ordenado de inativação, com subseqüente silenciamento da maioria dos genes do cromossomo X inativado. Este fenômeno ocorre num estágio inicial da embriogênese. Assim, todas as fêmeas são mosaicos e podem ocasionalmente exibir preferência para um ou outro cromossomo X parental. Teoricamente, isso pode resultar em uma situação em que os antígenos próprios polimórficos, presentes em um cromossomo X, podem falhar em serem expressos em níveis suficientes para serem reconhecidos em um compartimento do desenvolvimento de tolerância como o timo (GARTLER; RIGGS, 1983). Isocromossomo e Tireoidite Alguns autores (SPARKES; MOTULSKY, 1967; GRUNEIRO et al., 1987; KERDANET et al., 1994; IVARSSON et al. 1995) demonstraram um aumento no risco de AITD em mulheres que apresentam isocromossomo X em seu cariótipo Influência do cariótipo... ARAÚJO, A. et al. Biosci. J., Uberlândia, v. 23, n. 1, p. 83-95, Jan./Mar. 2007 88 (Tabela 1). O isocromossomo Xq resulta da deleção do braço curto (p) de um dos cromossomos X e a duplicação do braço longo (q) no mesmo cromossomo. Neste caso temos a monossomia do braço curto do cromossomo X e a trissomia do longo. Esta estrutura anormal do cromossomo X é associada à SUT. Mas o efeito do cariótipo sobre a tireoidite auto-imune não foi comprovado em outros estudos (RADETTI et al., 1995; CHIOVATO et al., 1996). Tabela 1. Epidemiologia da doença auto-imune da tireóide em Syndrome de Ullrich-Turner (resumo da literatura). Referências Número (%) de casos com evidencia de tireoidite auto- imune Número (%) de casos com isocromossomo Xq e tireoidite auto-imune Pai et al., 1977 11/20 (55) 5/8 (62,5) Germain et al., 1986 30/85 (35) 4/7 (57) Gruneiro de Papendieck et al., 1987 20/49 (41) 6/11 (54.5) Fleming et al., 1988 25/52 (48) 7/13 (54) De Kendanet et al., 1994 18/67 (26,9) 11/16 (68,8) Ivarsson et al., 1995 46/89 (52) 9/12 (75) Chiovato et al., 1996 10/75 (13) 2/10 (20) Elsheikh et al., 2001 60/145 (41) 20/24 (83) Total 220/582 (38) 64/101 (63)* *p<0,001. Germain e Plotnick (1986) estudando um grupo de 100 pacientes com SUT, verificaram a presença de anormalidades na tireóide em 22% do grupo. De sete pacientes com isocromossomo X, 57% apresentou disfunção da tireóide. Um ano depois, uma freqüência similar foi encontrada por Gruneiro et al. (1987) em um grupo de 11 pacientes com isocromossomo X, cinco tinham tireoidite (45,5 %). Apesar da maior freqüência de Tireoidite de Hashimoto em pacientes com SUT em relação à população normal ser bem conhecida (PAI et al. 1977), a alta freqüência de AITD em pacientes com isocromosomo X é encontrada em alguns trabalhos (GERMAIN; PLOTNICK, 1986; GRUNEIRO et al. 1987) aumentando ainda mais as expectativas sobre a idéia de uma relação direta entre AITD e o cariótipo isocromossomo X em pacientes com SUT. Em (1994) de Kerdanet et al . chegaram a defender a idéia de que as pacientes com SUT com isocromossomo X, poderiam ser consideradas como um modelo de pesquisa no desenvolvimento de AITD. Elsheikh et al. (2001) acompanharam 145 mulheres com SUT por um longo período. As pacientes tinham em média 26 anos (16-52 anos). A análise de cariótipo apresentou os seguintes resultados: 45,X em 59%; isocromossomo de Xq em 16,5%; 45,X/46,XX em 10,5%; 45,X/46,Xr(X) em 7% e 45,X/46,XY em 7%. Das pacientes com SUT estudadas, 60 (41%) foram positivas para os auto-anticorpos antitireoglobulina e/ou antimicrossomal e 22 mulheres (15%) apresentaram hipotireoidismo. As análises estatísticas correlacionando cariótipo e AITD foram consideradas significativas e 83% das mulheres com cariótipo contendo isocromossomo X eram positivas para presença de auto-anticorpos antitireoideanos, uma proporção significativamente alta quando comparada com 41% de mulheres 45,X (p = 0,0005) e com 14% das mulheres com outros cariótipos (p<0,0001). Todas pacientes estudadas foram positivas para presença de auto-anticorpos contra tireóide. O grupo de estudo Elsheikh et al. (2001) foi similar aos grupos estudados anteriormente (LIPPE, 1991; SYBERT, 1995). Além disso, a diferença de idade entre as pacientes portadoras de diferentes cariótipos não foi significativa para explicar a marcada diferença na freqüência da tireoidite. As mulheres com cariótipo 45,X/46,XX não mostraram evidência de AITD, e a freqüência foi baixa em mulheres com mosaicos 45,X/56,XY ou 45,X/46,X,r(X) e 45,X quando comparado com as mulheres com isocromossomo X (46,Xi(Xq)), com ou sem mosaicismo. Em 1995, Invarsson et al. mostraram que auto-anticorpos tireoidianos (Tg-ab e/ou TPO-ab), os quais podem imunologicamente constituir uma evidência de tireoidite, foram três vezes mais freqüentes em pacientes com SUT (52 %) que em indivíduos controles com a mesma idade (17 %). Para Elsheikh et al. (2001), mulheres com SUT, particularmente as com isocromossomo X, Influência do cariótipo... ARAÚJO, A. et al. Biosci. J., Uberlândia, v. 23, n. 1, p. 83-95, Jan./Mar. 2007 89 apresentam um risco 10 vezes maior de desenvolver disfunção auto-imune da tireóide e a média de idade do diagnóstico parece ser mais jovem do que na população normal. Para explicar a associação de distúrbios da glândula tireóide e SUT Williams et al. (1964) postularam um gene recessivo no braço curto do cromossomo X. O i(Xq) encontrado em alguns pacientes com SUT indica um possível papel de alguns fatores transmitidos pelo braço longo do cromossomo X. Embora a ausência do cromossomo X também tenha sido associada com uma alta freqüência de anormalidades da tireóide, o excesso de material genético envolvendo o cromossomo X (duplicação ou triplicação) favorece ainda mais a produção de distúrbios da tireóide. Uma outra explicação para a associação entre SUT e AITD seria o efeito de um fator herdado. Wilson et al. (1996) encontraram uma incidência aumentada de auto-anticorpos positivos da tireóide em mães de mulheres com SUT, quando comparadas com a população normal, mas isso não foi verificado nas experiências de outros grupos (FLEMING et al., 1988; LARISSA et al., 1999). A Síndrome de Ullrich-Turner (SUT) há muito tempo tem sido associada com doenças auto- imunes da tireóide (AITD). Alguns estudos sugerem que 25 a 30% dos adultos com SUT apresentam hipotireoidismo (SYLVEN et al., 1991; SYBERT et al., 1995). A incidência de AITD em mulheres com SUT aumenta com a idade. O aumento de auto- anticorpos tireoideanos e hipotireoidismo em meninas com menos de 10 anos não foi comprovado (DE KERDANET et al., 1994). Entretanto, a incidência eleva-se nitidamente depois dos 13 anos, atingindo seu ápice aos trinta anos (CHIOVATO et al., 1996). Existe um consenso na literatura de que a AITD é mais comum em mulheres com SUT (22- 52 %) que na população normal (FREMING et al., 1988; SYLVEN et al., 1991; HOLL et al., 1994; IVARSON et al., 1995; RADETTI et al., 1995; SYBERT, 1995). O aumento da auto-imunidade da tireóide está associada com o aumento do hipotireoidismo (SYLVEN et al., 1991; SYBERT, 1995). Para uma avaliação do risco real de hipotireoidismo em pacientes com SUT, ainda que a AITD nesses pacientes ocorra em meninas mais jovens que na população normal, é preciso o seguimento dos pacientes até uma idade mais elevada (TUNBRIDGE et al.,1977; DE KERDANET et al., 1994; SYBERT, 1995). Estudos avaliando a influência do cariótipo na autoimunidade da tireóide na SUT têm produzido resultados conflitantes. Vários estudos (SPARKES; MOTULSLKY, 1967; GRUNEIRO et al., 1987; DE KERDANET et al., 1994; IVARSSON et al., 1995; ELSHEIKH et al., 2001), mas não todos (RADETTI et al., 1995; SYBERTET al., 1995; CHIOVATO et al., 1996) têm demonstrado que a disfunção auto-imune da tireóide é particularmente comum em mulheres com SUT e o cariótipo com isocromossomo X é o principal fator de risco (tabela 1). A patogênese do isocromossomo X do braço longo não é conhecida. Contudo, sua maior freqüência sugere que um gene presente no braço longo de X possa representar um importante papel patogenético no desenvolvimento de AITD (PRICE, 1979; HAYWARD et al., 1996). Alternativamente, o desequilíbrio entre loci, presentes nos braços curto e longo do cromossomo X, podem aumentar o risco de disfunção imune. Apesar do crescimento significante na freqüência da imunidade humoral da tireóide nas mulheres com SUT, particularmente quando associada com isocromossomo X, estudos não têm mostrado um crescimento na freqüência de outros anticorpos órgãos-específicos (GERMAIN; PLOTNICK, 1986; GLUCK et al., 1992; LARIZZA et al., 1999). Muitos autores acreditam na importância de se detectar a presença de anormalidades na tireóide em pacientes com SUT mesmo que elas não sejam clinicamente óbvias. Estes pacientes já têm geneticamente um baixo potencial de crescimento, mesmo sem hipotireoidismo (GRUNEIRO et al., 1987) e a tireoidite pode interferir no efeito da terapia com hormônio de crescimento (GH). Sendo assim, deve-se verificar sempre a função da tireóide em pacientes com SUT, principalmente as com isocromossomo X, antes de iniciar qualquer tratamento com hormônio de crescimento. Seria importante que novos estudos fossem realizados no sentido de esclarecer definitivamente as perguntas que separam a compreensão da relação entre AITD e isocromossomo X em pacientes com SUT e finalmente estabelecer um consenso. CONCLUSÕES 1- Para fins de tratamento das pacientes com SUT é necessário um acompanhamento médico a longo prazo, com o objetivo de monitorar o possível desenvolvimento da Tireoidite de Hashimoto, o qual é mais comum na idade adulta. 2- Seria interessante o mapeamento de todos os possíveis genes envolvidos no processo de Influência do cariótipo... ARAÚJO, A. et al. Biosci. J., Uberlândia, v. 23, n. 1, p. 83-95, Jan./Mar. 2007 90 auto-imunidade, principalmente os codificadores de receptores de células T, facilitando assim a compreensão deste mecanismo e sua interação com outros fatores necessários para desencadear o processo em estudo. 3- Diante dos resultados e hipóteses defendidas até então, ficou evidente a dificuldade de estabelecer um consenso que explique o maior desenvolvimento de doenças auto-imunes da tireóide nas pacientes com SUT, portadoras de isocromossomo X, prejudicando o diagnóstico e o tratamento dessas pacientes. 4- Devido à escassez de dados e/ou à presença de dados inconclusivos, é vasto o campo para novos estudos que visem à investigação da relação real da prevalência das doenças auto- imunes da tireóide, principalmente a Tireoidite de Hashimoto, em mulheres portadoras da Síndrome de Ullrich-Turner (SUT) que possuam isocromossomo X em seu cariótipo. ABSTRACT: SUT is a multisystemic pathology with a great variability of expression. It is believed that the women with SUT and isochromosomes of X in their karyotype, present an increased risk of developing autoimmune thyroid disease. Nevertheless, studies evaluating the influences of the karyotype in the developmenting of the autoimmune thyroid disease in adults with SUT have been showed conflicting results. The objective of this study was to gather data to verify the true relationship of the prevalency of the autoimmune thyroid diseases of the thyroid, mainly Hashimoto thyroiditis, in women with SUT and isochromosomes of X in their karyotype. Unfortunatily, the results and hypotheses in the literature. KEYWORDS: Ullrich-Turner Syndrome. Hashimoto Thyroiditis. X-Chromosome Inactivation. X Isochromosome. Autoimmunity REFERÊNCIAS ADAMS, H. et al. The sonographic appearances in postpartum thyroiditis. Clin. Radiol., v. 45, p. 311-315, 1992. AMINO, N. Autoimmunity and hipothyroidism. J. 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