158 D O I: 1 0. 15 82 6/ ch im te ch .2 01 5. 2. 2. 01 7 I. A. Khalymbadzha, S. L. Deev, T. S. Shestakova, V. L. Rusinov, O. N. Chupakhin Chemical Technology Insitute, 19 Mira street, Ekaterinburg Synthesis of acyclic nucleoside analogues by one-step Vorbrüggen glyco-sylation of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-ones New analogues of acyclovir have been prepared by reacting 1,2,4 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ones 1а-i and (2-acetoxyethoxy)methyl acetate 2 in the presence of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate as a catalyst. The interaction between the compounds 1а-е and 2 has led to a mixture of N3 and N4 isomers. In contrast, the reaction of compounds 1g-i and 2 proceeded selectively to form N3 isomers. In the case of compounds 1a-c the predominant product is the one with the acyclic moiety in azine ring (N4 isomer). Interaction between 1d-f and 2 has led to mixtures comprising mainly N3 isomer. It has been found that the ratio of glycosylation products 1 and 2 are thermodynami- cally controlled. The structure of the obtained compounds has been proved by 1Н, 13С, two-dimensional 1Н-13С NMR spectroscopy and X-ray analysis. © Khalymbadzha I. A., Deev S. L., Shestakova T. S., Rusinov V. L., Chupakhin O. N., 2015 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimi- dines derivatives are the basis of many biologically active compounds1,2, and their N-substituted derivatives can be used to create antiviral and antitumor compounds3,4. Considering that the thera- peutic potential of nucleoside analogues based on 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine- 7-ones, the development of effective syn- thetic procedures has become an actual task. As a continuation of our studies in the search for new inhibitors of the rep- lication of herpes simplex virus, we have synthesized a series of new acyclic nu- cleoside analogues 3a-i and 4a-f on the basis of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines. Reaction of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimi- dine-7-ones 1a-i with (2-acetoxyethoxy) methyl acetate in the presence of tri- methylsilyl trifluoromethane sulphonate as a catalyst resulted in alkylated prod- ucts 3 and 4. In the case of compounds 159 № 2 | 2015 Chimica Techno Acta Synthesis of acyclic nucleoside analogues by one-step Vorbrüggen glyco-sylation of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-ones 1a-c in the reaction mixture, N3 deriva- tives of 3a-c usually predominate. In the case of compounds 1d-f, conditions for selectively produce both N3 and N4 de- rivatives have been chosen. 1g-i gives only N3 alkylated products 3g-I (Table 1). The structure of 3a-i and 4a-f was defined on the basis of two-dimensional 1H-13C HMBC NMR experiments. Table 1 Yield, ratio of isomers of acyclic nucleoside analogues Yield, correlation of Heterocycle R1 R2 R3 Metoda Ratiob Yield (%) 1a H H Me A 62:38 56 В 100:0 60 1b Me H Me А 51:49 59 B 75:25 49 1c SMe H Me А 52:48 63 B 94:6 80 1d H Ph H A 5:95 86 B 75:25 48 1e Me Ph H A 40:60 70 B 70:30 43 1f SMe Ph H A 4:96 59 B 60:40 46 1g H H Ph A 100:0 39 B 100:0 41 1h Me H Ph A 100:0 75 B 100:0 24 1i SMe H Ph A 100:0 35 B 100:0 34 a Conditions A: MeCN (7 mL), BSA (2 mmol), 1a-i (1.8 mmol), TMSOTf (2 mmol), 0.5ch; B: MeCN (7 mL), 1a-i (1.8 mmol), TMSOTf (2 mmol) 0.2ch; b The 3:4 ratio was determined by 1H NMR. 160 № 2 | 2015 Chimica Techno Acta Khalymbadzha I. A., Deev S. L., Shestakova T. S., Rusinov V. L., Chupakhin O. N. Compounds 3a-I have been character- ized by presence of cross peaks between the protone signals at C1’ atom, and C2 and C3a carbon atoms. In the case of 4a-f derivatives, N4 position of acyclic frag- ment is confirmed by a cross peak be- tween C5 and H1' atoms. Furthermore, for crystals of the 3d and 4d compounds X-ray diffraction analysis has been per- formed, which is fully consistent with NMR data. Deprotection of the substances 3a-i and 4a-f under the action of a metha- nolic solution of ammonia has led to novel acyclovir analogues 5a-i and 6a-f. The cytotoxicity and antiviral activity of compounds 5a-i and 6a-f have been in- vestigated against herpes simplex virus type I in Vero cells in accordance with the procedure [3]. The obtained compounds showed weaker activity against HSV compared to acyclovir. 1. Ai Y., Chen Y., Tang C., Yang G.-Z., Liang Y.-J., Fu L.-W., Liu J.-C., He H.-W. Synthesis and in vitro antiproliferative evaluation of pyrimido[5,4-c]quinoline-4- (3H)-one derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry. 2012. 47; 206– 2013. DOI:10.1016/j.ejmech.2011.10.044 2. Boechat N., Pinheiro L. C. S., Silva T. S., Carvalho A. S., Bastos M. M., Costa C. C., Mendonca J. S., Dutra K. D., Santos-Filho O. A., Pinto A. C., Aguiar A. C., Ceravolo I. P., Krettli A. U., Pinheiro S., Valverde A. L. New trifluoromethyl triazolopyrimidines as Anti-Plasmodium falciparum agents. Molecules. 2012. 17:7; 8285–8302. DOI:10.3390/molecules17078285. 3. Sanchez R. M., Erhard K., Lin H., Moore M. L., Yu H., Luengo J. I., Tedesco R., Rivero R. A., Hardwicke M. A., Plant R., Rominger C. M., McSurdy-Freed J., Spengler M. D., Raha K., Schaber M. D. Synthesis and structure-activity relationships of 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(3H)-ones as novel series of potent β isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2012. 22:9; 3198–3202. DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.03.039 4. Deev S. L., Chupakhin O. N., Shestakova T. S., Ulomskii E. N., Rusinov V. L., Yasko M. V., Karpenko I. L., Korovina A. N., Khandazhinskaya A. L., Kukhanova M. K., Andronova V. L., Galegov G. A. 1,2,4-Triazoloazine derivatives as a new type of herpes simplex virus inhibitors. Bioorganic Chem. 2010. 38:64; 265–270. DOI: 10.1016/j.bioorg.2010.09.002 161 У Д К 6 61 .7 7+ 54 7. 91 8: 54 7. 87 И. А. Халымбаджа, С. Л. Деев, Т. С. Шестакова, В. Л. Русинов, О. Н. Чупахин Уральский федеральный университет, 620002, Екатеринбург, Мира, 19 Синтез ациклических аналогов нуклеозидов гликозилиированием 1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин-7-онов по одностадийному методу Форбрюггена Новые аналоги ацикловира были получены при взаимодействии 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов 1а-i с (2-ацетоксиэтокси)метила- цетатом 2 в присутствии триметилсилилтрифторметансульфоната как ката- лизатора. Взаимодействие между соединениями 1а-е и 2 привело к смеси N3 и N4 изомеров. Напротив, взаимодействие соединений 1g-i и 2 проте- кало избирательно с образованием N3 изомеров. В случае веществ 1a-c преобладает продукт с ациклическим фрагментом в азиновом кольце (N4 изомер). Взаимодействие 1d-f и 2 привело к смесям, содержащим главным образом N3 изомер. Было установлено, что соотношение продуктов глико- зилирования 1 и 2 управляется термодинамически. Структура полученных веществ была доказана 1Н, 13С, двумерной 1Н-13С ЯМР спектроскопией, а так- же рентгеноструктурным анализом. © Халымбаджа И. А., Деев С. Л., Шестакова Т. С., Русинов В. Л., Чупахин О. Н., 2015 Производные 1,2,4-триазоло[1,5- а]пиримидинов представляют собой основу многих биологически актив- ных веществ [1–2], а их N-замещен- ные производные могут использо- ваться для создания противовирусных и противоопухолевых соединений [3–4]. Учитывая терапевтический по- тенциал аналогов нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[1,5-а]пирими- дин-7-онов, разработка эффективных синтетических процедур становится актуальной задачей. В продолжение наших работ по поиску новых ингиби- торов репликации вируса простого гер- песа мы синтезировали ряд новых аци- клических аналогов нуклеозидов 3a-i и 4a-f на основе 1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидинов. Взаимодействие 1,2,4-триазоло[1,5- а]пиримидин-7-онов 1а-i с (2-ацеток- сиэтокси)метилацетатом в присутствии триметилсилилтрифторметансульфо- ната в качестве катализатора привело к алкилированным продуктам 3 и 4. В случае соединений 1а-с в реакционной смеси, как правило, преобладают N3 производные 3а-с. В случае соедине- 162 № 2 | 2015 Chimica Techno Acta Халымбаджа И. А., Деев С. Л., Шестакова Т. С., Русинов В. Л., Чупахин О. Н. ний 1d-f, были подобраны условия для селективного получения как N3, так и N4 производных. 1g-i дают исключи- тельно N3 алкилированные продукты 3g-I (табл. 1). Структура 3a-i и 4a-f была установ- лена на основании двумерных ЯМР- экспериментов 1H–13C HMBC. Соединения 3a-i характеризовались наличием кросс-пиков между сигнала- ми протонов при атоме С1' и атомами углерода C2 и C3a. В случае производ- ных 4a-f, N4 позиция ациклического фрагмента подтверждается кросс-пи- ком между C5 и H1' атомами. Кроме того, для кристаллов соединений 3d и 4d был проведен рентгеноструктурный анализ, который полностью согласует- ся с данными ЯМР. Удаление защиты в веществах 3a-i Таблица 1 Выход, соотношение изомеров ациклических аналогов нуклеозидов Гетероцикл R1 R2 R3 Методa Соотношениеb Выход (%) 1a H H Me A 62:38 56 В 100:0 60 1b Me H Me А 51:49 59 B 75:25 49 1c SMe H Me А 52:48 63 B 94:6 80 1d H Ph H A 5:95 86 B 75:25 48 1e Me Ph H A 40:60 70 B 70:30 43 1f SMe Ph H A 4:96 59 B 60:40 46 1g H H Ph A 100:0 39 B 100:0 41 1h Me H Ph A 100:0 75 B 100:0 24 1i SMe H Ph A 100:0 35 B 100:0 34 Примечание: a Условия A: MeCN (7мл), BSA (2 ммоль), 1a-i (1,8 ммоль), TMSOTf (2 ммоль), 0,5 ч; B: MeCN (7 мл), 1a-i (1,8 ммоль), TMSOTf (2 ммоль), 0,2 ч; bотношение 3:4 было определено по 1H ЯМР. 163 № 2 | 2015 Chimica Techno Acta Синтез ациклических аналогов нуклеозидов гликозилиированием 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов по одностадийному методу Форбрюггена и 4a-f под действием метанольного раствора аммиака привело к новым аналогам ацикловира 5a-i и 6a-f. Ци- тотоксичность и противовирусная ак- тивность соединений 5a-i и 6a-f была исследована против вируса герпеса простого первого типа в клетках Vero в соответствии с процедурой [3]. По- лученные соединения продемонстри- ровали слабую активность против ВГП по сравнению с ацикловиром. 1. Ai Y., Chen Y., Tang C., Yang G.-Z., Liang Y.-J., Fu L.-W., Liu J.-C., He H.-W. Synthesis and in vitro antiproliferative evaluation of pyrimido[5,4-c]quinoline-4- (3H)-one derivatives // European Journal of Medicinal Chemistry. 2012. 47; 206– 2013. DOI:10.1016/j.ejmech.2011.10.044 2. Boechat N., Pinheiro L. C. S., Silva T. S., Carvalho A. S., Bastos M. M., Costa C. C., Mendonca J. S., Dutra K. D., Santos-Filho O. A., Pinto A. C., Aguiar A. C., Ceravolo I. P., Krettli A. U., Pinheiro S., Valverde A. L. New trifluoromethyl triazolopyrimidines as Anti-Plasmodium falciparum agents // Molecules. 2012. 17(7), 8285–8302. DOI:10.3390/molecules17078285. 3. Sanchez R. M., Erhard K., Lin H., Moore M. L., Yu H., Luengo J. I., Tedesco R., Rivero R. A., Hardwicke M. A., Plant R., Rominger C. M., McSurdy-Freed J., Spengler M. D., Raha K., Schaber M. D. Synthesis and structure-activity relationships of 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(3H)-ones as novel series of potent β isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2012. 22:9; 3198–3202. DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.03.039 4. Deev S. L., Chupakhin O. N., Shestakova T. S., Ulomskii E. N., Rusinov V. L., Yasko M. V., Karpenko I. L., Korovina A. N., Khandazhinskaya A. L., Kukhanova M. K., Andronova V. L., Galegov G. A. 1,2,4-Triazoloazine derivatives as a new type of herpes simplex virus inhibitors // Bioorganic Chem. 2010. 38:6; 265–270. DOI: 10.1016/j.bioorg.2010.09.002. Рекомендуем при цитировании данно статьи следующую ссылку: Khalymbadzha I. A., Deev S. L., Shestakova T. S., Rusinov V. L. , Chupakhin O. N. Synthesis of acyclic nucleoside analogues by one-step Vorbrüggen glyco-sylation of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-ones // Chimica Techno Acta. 2015. Vol. 2. № 2. P. 158–163.