CTA_V3_№1.cdr 85 D O I: 1 0. 15 82 6/ ch im te ch .2 01 6. 3. 1. 00 7 Vladimir V. Tkach1,2, Silvio С. de Oliveira2, Severino K.B. de Oliveira3, Reza Ojani4, О.V. Elenich1, P. I. Yagodynets´1 1Chernivtsi National University, Ukraine 2Federal University of Mato Grosso do Sul, Brazil 3Federal Agricultural University of Pernambuco, Brazil 4Mazandaran University, Islamic Republic of Iran E-mail: nightwatcher2401@gmail.com The mechanism for the electrooxidation of procarbazine pharmaceutical preparation in alkaline media and its mathematical description The mechanism for the electrooxidation of procarbazine in alkaline media has been proposed. The process is realized completely on the electrode surface and is adsorption-controlled. The oscillatory behavior in this case is more prob- able, than for neutral media and may be caused by influences of electrochemical oxidation and salt dissolution from the electrode surface. © Tkach V. V., de Oliveira S. C., de Oliveira S.K.B. , Ojani R., Elenich О.V.,Yagodynets´ P. I., 2016 Introduction Procarbazine, i.e. N-isopropyl-α- (2-methylhydrazino)-p-toluamide is one of the drugs commonly used in chemo- therapy at different types of cancer [1–2]. The exact mechanism of action of the pharmaceutical preparation is still not de- termined. However, it is already known that its interaction with various substances (such as enzymes or compounds of transi- tion metals) in the human organism leads to the formation of toxins (aldehydes, hy- drazine and metal complexes) [3]. There- fore, search of sensitive, precision and expeditious method for determining the concentration of the compound is a really actual task [4]. On the other hand, the use of electro- chemical methods of analysis is one of reliable modern approaches to pharma- ceutical (and not only) analytics since it has advantages over spectral and chro- matographic methods such as sensitiv- ity, accuracy, easy interpretation of the analytical signal and speed of analysis [5– 10]. However in some cases there occur problems of high anode voltage, the lack of data on the most likely mechanism for the electrooxidation of preparation and 86 № 1 | 2016 Chimica Techno Acta electrochemical instabilities characteristic of the electrooxidation of small organic molecules (including electropolymeriza- tion of heterocyclic compounds) and hy- drogen [11–16]. In the case of procarbazine the main problem is the small amount of data on the electrooxidation of said compound [4, 17] and a lack of theoretical works on the subject. In [4] an attempt to determine based on a purely experimental data the mechanism of the electrooxidation of the preparation under neutral conditions has been made. However the study was hindered by the lack of a solid theoreti- cal foundation which is provided only as a result of construction and analysis of mathematical model that can adequately describe this process. The aim of this work is the mechanis- tic study of the procarbazine electrooxi- dation in alkaline medium. Achievement of this aim is based on achieving the fol- lowing specific objectives: the construc- tion of a mathematical model, the analysis of the mathematical model, the study of steady state stability conditions and elec- trochemical instabilities (self-oscillatory or monotonic) and the comparison of the behavior of the system with the behavior of ones similar to it [18–21]. System and its model According to [4] the procarbazine electrooxidation consists in four steps: 1. Oxidation of procarbazine to an azo derivative: 2. Isomerization of the azo derivative in a Schiff base: 3. Hydrolysis of the Schiff base to form an aldehyde: 4. Electrooxidation of the aldehyde to form terephthalic acid N-isopropyl mono- amide (in alkaline media a salt is formed): Since the electrochemical reactions occur with elimination of proton in alka- line medium, they must occur faster than in neutral medium. Tkach V. V., de Oliveira S. C., de Oliveira S.K.B., Ojani R., Elenich О.V.,Yagodynets´ P. I. 87 № 1 | 2016 Chimica Techno Acta The process takes place entirely at the anode surface and it can shown that the behavior of the system in this case is de- scribed by the following system of equa- tions: d dt G r d dt H r d dt J r q q q 1 1 2 2 2 3 3 3 4 1 1 1 = − = − = −      (r ) (r ) (r )  (1) wherein parameters θ being the anode filling degree with the azo compound, the Schiff base and the aldehyde, G, H and J being their maximum surface concentra- tions and parameters r being velocities of corresponding reactions can be calculated according to the following equations: r k F RT1 1 1 2 3 01 2 = − − −       ( ) expθ θ θ ϕ r2 = k2θ1 r3 = k3θ2 r k F Rt a4 4 3 0 3 2 =       −θ ϕ θexp exp( ) Results and discussion In order to investigate the behav- ior of the system with the procarbazine electrooxidation in alkaline medium, the system of differential equations (1) tak- ing into account algebraic relations (2–5) using a linear stability theory has been analyzed. The functional Jacobi matrix, whose elements are calculated for steady state, is written as follows: g g g g g g g g g 11 12 13 21 22 23 31 32 33       (6) wherein: Self-oscillating instability of the sys- tem is possible since necessary conditions of Hopf bifurcation can be fulfilled in fact in the main diagonal of Jacobian there are positive elements responsible for the (2–5) (7–15) g G k F RT jk F 11 1 0 1 1 2 3 1 2 1 2 = −          + + − − − exp ( ) exp ϕ θ θ θ ϕ00 2RT k       −    g G k F RT lk F 12 1 0 1 1 2 3 1 2 1 2 = −          + + − − − exp ( ) exp ϕ θ θ θ ϕ00 RT          g G k F RT mk F 13 1 0 1 1 2 3 1 2 1 2 = −          + + − − − exp ( ) exp ϕ θ θ θ ϕ00 RT          g H k g H k g21 2 22 2 22 1 1 0= = − =( ) ( ) g J jk F RT31 4 3 01 2= −             θ ϕ exp g J k lk F RT32 3 4 3 01 2= −             θ ϕ exp g J k F RT a mk F R 33 4 0 2 4 3 0 1 2 2 = −       −    − exp exp( ) exp ϕ θ θ ϕ TT a ak F RT a       − + +       − exp( ) exp exp( ) θ θ ϕ θ 3 4 3 0 3 2    The mechanism for the electrooxidation of procarbazine pharmaceutical preparation in alkaline media and its mathematical description 88 № 1 | 2016 Chimica Techno Acta positive feedback. In addition to element ak F RT a4 3 0 3 2 θ ϕ θexp exp( )       − responsi- ble for self-oscillations when attracting the adsorbed molecules of a salt dur- ing its passing into a solution, members lk F RT1 1 2 3 01 2 ( ) exp− − −       θ θ θ ϕ and −       −mk F RT a4 2 0 3 2 θ ϕ θexp exp( ) describing self-oscillations caused by influence of electrochemical processes on the struc- ture of the electrical double layer (EDL) may also have positive values. These fac- tors are the cause of the self-oscillatory behavior for other similar systems [19– 21], but it should be noted that if for al- kaline medium both factors are possible then for neutral medium, in which the salt formation and passing of the acid anion in the solution does not virtually take place, only the latter factor is the cause of the self-oscillatory behavior. Steady state stability study on the ba- sis of the Routh-Hurwitz criterion shows that said reaction is controlled by a pro- carbazine adsorption factor as well as the state of the EDL during the reaction. If in order to avoid cumbersome mathematical expressions to enter new variables so that the determinant of the Jacobian matrix is written as follows: then at the opening parenthesis the condi- tion Det J<0 will be written as follows: –Φ(k2k3 – k2θ – Κk3) – –P(κ1k3 + k2k3 + Πk2) < 0 (17) This inequality is guaranteed to be satisfied if parameters Φ, κ, Π, θ and Κ describing the influence of electrochemi- cal reactions on the EDL as well as the interaction of adsorbed molecules in salt formation and passing to the solution are positive that is achieved by the absence or weakness of influences of electrochemical reactions on the structure of the EDL and by the repulsive interaction of adsorbed molecules. In this case the left-hand side of the inequality reaches more negative values. Since chemical and electrochemi- cal reactions described above are faster than the procarbazine adsorption onto the anode surface the process is controlled by the procarbazine adsorption In case of equality of the influence of destabilizing and stabilizing factors on the stability of the steady state then monotonic instability appears which is presented as N-shaped segment in a voltammogram. The condition of its appearance is de- scribed as follows: –Φ(k2k3 – k2θ– Κk3) – –P(κ1k3 + k2k3 + Πk2) = 0 (18) Conclusion In alkaline medium the procarbazine electrooxidation to some extent is faster than in neutral medium but appearance of self-oscillations in it is more likely due to the presence of a salt formation factor and dissolution of the salt of terephthalic acid N-isopropyl monoamide. The reaction it- self is controlled by the procarbazine ad- sorption and the state of the EDL. 1. Newton H. B. Handbook of Brain Tumor Chemoterapy. Elsevier, 2006 Tkach V. V., de Oliveira S. C., de Oliveira S.K.B., Ojani R., Elenich О.V.,Yagodynets´ P. I. 1 0 1 2 2 3 3 GHJ k k k K k P − − − − − − − − κ θ Π Ф (16) 89 № 1 | 2016 Chimica Techno Acta 2. Shiba D. A., Weinkam R. J. The in vivo cytotoxic activity of procarbazine and pro- carbazine metabolites against L1210 ascites leukemia cells in CDF1 mice and the effects of pretreatment with procarbazine, phenobarbital, diphenylhydantoin, and methylprednisolone upon in vivo procarbazine activity. Cancer Chemoter. Pharma- col. 1983;11(2):124-129. DOI: 10.1007/BF00254261. 3. Aronson J. K. Meyler’s Side Effects of Drugs in Cancer and Immunology. Elsevier, 2010 4. Oliveira S. C. B., Mendes C. H. S., Filho F. F. S., Queiroz N. L.,Nascimento J. A. M., Nascimento V. B. Electrochemical oxidation mechanism of procarbazine at glassy carbon electrode. J. Electroanal. Chem. 2015;746(1):51-56. DOI: 10.1016/j.jelech- em.2015.02.033. 5. Mahanthesha K. R., Swamy B. E. K., Pai K.V. Poly (alizarin) modified glassy car- bon electrode for the electrochemical investigation of Omeprazole: A voltammetric study. Anal. Bioanal. Electrochem. 2014;6(2):234-244. 6. Ojani R., Raoof J., Ahmady A., Hosseini S. R. Casp. J. Chem. 2013;2:45. 7. Raoof J., Ojani R., Hosseini S. R. An electrochemical investigation of methanol oxi- dation on nickel hydroxide nanoparticles. South Afr. J. Chem. 2013;66:47-53. 8. Ojani R., Raoof J. B., Zavvarmahalleh S. R. H. Electrocatalytic oxidation of methanol on carbon paste electrode modified by nickel ions dispersed into poly (1,5-diami- nonaphthalene) film. Electrochimica Acta. 2008;53(5):2402-2407. DOI: 10.1016/j. electacta.2007.10.004. 9. Shu H. Applications of poly(3-hexylthiophene) thin film as a hydrazine-sensitive chemoresistor. M. Sc. Thesis. Alburn. Alabama, 2006 10. Tosar J. P. Rovira. Estudio de la inmovilización de oligonucleótidos a eléctrodos modificados de oro:polipirrol, y detección electroquímica de secuencias comple- mentarias. Tes. Lic. Bioquím. Universidad de la República. Montevideo, 2008. 11. Pagitsas M., Sazou D. The improved Franck-FitzHugh model for the electrodisso- lution of iron in sulphuric acid solutions: linear stability and bifurcation analysis. Derivation of the kinetic equations for the forced Franck-FitzHugh model. Electro- chimica Acta. 1991;36(8):1301-1308. DOI: 10.1016/0013-4686(91)80009-W. 12. A. J. Pearlstein, J. A. Johnson. J. Electrochem. Soc. 1991;136:1290. 13. Das I., Agrawal N. R., Ansari S. A., Gupta S. K. Pattern formation and oscillatory electropolymerization of thiophene. Ind. J. Chem. 2008;47(12):1798-1803. 14. Rahman S. U., Ba-Shammakh M. S. Thermal effects on the process of electropo- lymerization of pyrrole on mild steel. Synth. Met. 2004;140(2-3):207-223. DOI: 10.1016/S0379-6779(03)00369-2. 15. Liu A. S., Oliveira M. A. S. Electrodeposition of polypyrrole films on aluminum from tartrate aqueous solution. J. Braz. Chem Soc. 2007;18(1):143-152. 16. Sazou D. The dynamical behavior of the electrochemical polymerization of indole on Fe in acetonitrile-water mixtures. Synth. Met. 2002;130(1):45-54. DOI: 10.1016/ S0379-6779(02)00110-8. 17. McCue J. P., Kennedy J. H. Oxidation of procarbazine in the presence of Ti(IV). Bioinorg. Chem. 1977;7(1):5-21. DOI: 10.1016/S0006-3061(00)80125-8. 18. Tkach V., Kumara Swamy B., Ojani R. et. al. Orbital Elec. J. Chem. 2015;7:1. 19. Tkach V., Ojani R., Nechyporuk V., Yagodynets´ P. Rev. Fac. Ing. UCV. 2015;30:65. 20. Tkach V., Nechyporuk V., Yagodynets P. Med. J. Chem. 2015;3:1122. 21. Tkach V. V., Nechyporuk V. V., Yagodynets´ P.  I., Kushnir V. M. Afinidad. 2015;72:218. The mechanism for the electrooxidation of procarbazine pharmaceutical preparation in alkaline media and its mathematical description 90 У Д К 6 68 .2 43 .8 8 В. В. Ткач1, 2, Силвио С. де Оливейра2, Северино К. Б. де Оливейра3, Реза Ожани4, О. В. Еленич1, П. И. Ягодинец1 1Черновицкий национальный университет, Украина 2Федеральный университет штата Мату-Гроссу-ду-Сул, Бразилия 3Федеральный сельскохозяйственный университет штата Пернамбуку, Бразилия 4Университет Мазендерана, Исламская Республика Иран E-mail: nightwatcher2401@gmail.com Механизм электрохимического окисления фармацевтического препарата прокарбазин в щелочной среде и ее математическое описание Был предложен механизм электроокисления прокарбазина в щелочной среде. Процесс реализуется полностью на поверхности электрода и являет- ся адсорбционно-контролируемым. Осцилляторное поведение в этом случае более предпочтительно, чем в нейтральной среде и может быть вызвано влияниями электрохимического окисления и растворением соли на повер- хности электрода. © Ткач В. В., де Оливейра C. С., де Оливейра C. К. Б., Ожани Р., Еленич О. В. , П. И. Ягодинец, 2016 Введение Прокарбазин, то есть N-изопропил-α-(2-метилгидразино)-п- толуамид, – одно из часто используе- мых лекарственных средств в химиоте- рапии при различных видах рака [1–2]. Точный механизм фармацевтиче- ского действия препарата все еще не определен. Однако уже известно, что его взаимодействие с различными ве- ществами (например, энзимами или соединениями переходных металлов) в организме человека приводит к образо- ванию токсинов (альдегидов, гидразина и металлических комплексов) [3]. Посе- му поиск чувствительного, точного и быстродейственного метода определе- ния концентрации этого соединения действительно актуальная задача [4]. 91 № 1 | 2016 Chimica Techno Acta С другой стороны, использование электрохимических методов анализа – один из надежных современных подхо- дов к фармацевтической (и не только) аналитике, ибо имеет преимущества перед спектральными и хроматогра- фическими методами – чувствитель- ность, точность, легкая интерпретация аналитического сигнала и скорость анализа [5–10]. Однако в некоторых случаях появляются проблемы высо- кого анодного перенапряжения, отсут- ствия данных о наиболее вероятном механизме электроокисления препа- рата, а также электрохимических неу- стойчивостей, характерных для элек- троокисления малых органических молекул (включая электрополимери- зацию гетероциклических соедине- ний) и водорода [11–16]. В случае прокарбазина основной проблемой является небольшое коли- чество данных об электроокислении данного соединения [4, 17] и отсут- ствие теоретических работ по теме. Была совершена попытка установить на основе чисто экспериментальных данных механизм электроокисления препарата в нейтральной среде [4]. Од- нако исследованию мешало отсутствие твердого теоретического фундамента, который дается только вследствие по- строения и анализа математической модели, способной адекватно описать данный процесс. Целью данной работы является ме- ханистическое исследование электро- окисления прокарбазина в щелочной среде. Достижение этой цели зиждется на достижении следующих специфи- ческих целей: построение математиче- ской модели, анализа математической модели, исследования условий устой- чивости стационарного состояния и электрохимических неустойчивостей (автоколебательной, или монотонной), сравнения поведения данной системы с поведением ей подобных [18–21]. Система и ее модель Согласно [4], электроокисление про- карбазина состоит из четырех этапов: 1. Окисление прокарбазина до азо- производного: 2. Изомеризация азосоединения в основание Шиффа (гидразон): 3. Гидролиз основания Шиффа с образованием альдегида: Механизм электрохимического окисления фармацевтического препарата прокарбазин в щелочной среде и ее математическое описание 92 № 1 | 2016 Chimica Techno Acta 4. Электроокисление альдегида с образованием N-изопропилмоноами- да терефталевой кислоты (в щелочной среде образуется соль): Так как электрохимические реак- ции происходят с отщеплением про- тона, в щелочной среде они должны протекать быстрее, чем в нейтральной. Процесс полностью происходит на поверхности анода и можно показать, что поведение системы в данном слу- чае описывается системой следующих уравнений: d dt G r d dt H r d dt J r q q q 1 1 2 2 2 3 3 3 4 1 1 1 = − = − = −      (r ) (r ) (r )  (1) где параметры θ – степени заполнения поверхности анода диазосоединением, основанием Шиффа и альдегидом, G, H и J – их максимальные поверхност- ные концентрации, а параметры r – скорости соответствующих реакций, которые могут быть вычислены согла- сно следующим уравнениям: r k F RT1 1 1 2 3 01 2 = − − −       ( ) expθ θ θ ϕ r2 = k2θ1 r3 = k3θ2 r k F Rt a4 4 3 0 3 2 =       −θ ϕ θexp exp( ) Результаты и обсуждения Для того чтобы исследовать пове- дение системы с электроокислением прокарбазина в щелочной среде, про- анализируем систему дифференциаль- ных уравнений (1), с учетом алгебраи- ческих отношений (2) – (5) с помощью линейной теории устойчивости. Фун- кциональная матрица Якоби, элемен- ты которой вычислены для стационар- ного состояния, записывается как: g g g g g g g g g 11 12 13 21 22 23 31 32 33       (6) где (2–5) g G k F RT jk F 11 1 0 1 1 2 3 1 2 1 2 = −          + + − − − exp ( ) exp ϕ θ θ θ ϕ00 2RT k       −    g G k F RT lk F 12 1 0 1 1 2 3 1 2 1 2 = −          + + − − − exp ( ) exp ϕ θ θ θ ϕ00 RT          g G k F RT mk F 13 1 0 1 1 2 3 1 2 1 2 = −          + + − − − exp ( ) exp ϕ θ θ θ ϕ00 RT          g H k g H k g21 2 22 2 22 1 1 0= = − =( ) ( ) (7–15)g J jk F RT31 4 3 01 2= −             θ ϕ exp g J k lk F RT32 3 4 3 01 2= −             θ ϕ exp Ткач В. В., де Оливейра C. С., де Оливейра C. К. Б., Ожани Р., Еленич О. В. , П. И. Ягодинец 93 № 1 | 2016 Chimica Techno Acta Автоколебательная неустойчи- вость для данной системы возможна, поскольку могут выполняться необ- ходимые условия бифуркации Хопфа – ведь в главной диагонали якобиана имеются положительные элементы, ответственные за положительную обратную связь. Помимо ответствен- ного элемента, за автоколебания при притяжении адсорбированных мо- лекул соли при переходе ее в раствор ak F RT a4 3 0 3 2 θ ϕ θexp exp( )       − положи- тельные значения также могут иметь члены lk F RT1 1 2 3 01 2 ( ) exp− − −       θ θ θ ϕ и −       −mk F RT a4 2 0 3 2 θ ϕ θexp exp( ) , описы- вающие автоколебания, причиной которых являются влияния электро- химических процессов на структуру двойного электрического слоя (ДЭС). Эти факторы являются причиной ав- токолебательного поведения для дру- гих подобных систем [19–21], однако стоит заметить, что если для щелочной среды возможны оба фактора; для ней- тральной, в которой солеобразования и перехода аниона кислоты в раствор практически не происходит, причиной автоколебательного поведения служит лишь последний фактор. Исследование устойчивости стаци- онарного состояния по критерию Ра- уса – Гурвица показывает, что данная реакция контролируется фактором адсорбции прокарбазина, а также со- стоянием ДЭС во время реакции. Если ввести, с целью избежать громоздких математических выражений, новые пе- ременные таким образом, что опреде- литель матрицы Якоби запишется как: (16) то при открытии скобок условие Det J < 0 запишется как: –Φ(k2k3 – k2θ – Κk3) – –P(κ1k3 + k2k3 + Πk2) < 0 (17) Это неравенство гарантированно удовлетворяется, если параметры Φ, κ, Π, θ и Κ описывающие влияние элек- трохимических реакций на ДЭС, а так- же взаимодействие адсорбированных молекул при солеобразовании и пере- ходе в раствор, имеют положительные значения, что достигается отсутствием или слабостью влияний электрохи- мических реакций на структуру ДЭС, а также отталкивающим взаимодей- ствием адсорбированных молекул. В таком случае выражение в левой части неравенства достигает более отрица- тельных значений. Поскольку хими- ческие и электрохимические реакции, описанные выше, быстрее адсорбции прокарбазина на поверхность анода, то процесс будет контролироваться адсорбцией прокарбазина. В случае равенства влияния деста- билизирующих и стабилизирующих факторов на устойчивость стацио- нарного состояния появляется мо- нотонная неустойчивость, которая проявляется N-образным отрезком на g J k F RT a mk F R 33 4 0 2 4 3 0 1 2 2 = −       −    − exp exp( ) exp ϕ θ θ ϕ TT a ak F RT a       − + +       − exp( ) exp exp( ) θ θ ϕ θ 3 4 3 0 3 2    Механизм электрохимического окисления фармацевтического препарата прокарбазин в щелочной среде и ее математическое описание 1 0 1 2 2 3 3 GHJ k k k K k P − − − − − − − − κ θ Π Ф 94 № 1 | 2016 Chimica Techno Acta вольтамперограмме. Условие ее появ- ления описывается как: –Φ(k2k3 – k2θ– Κk3) – –P(κ1k3 + k2k3 + Πk2) = 0 (18) Выводы В щелочной среде электроокисле- ние прокарбазина проходит в некото- рой мере быстрее, чем в нейтральной, однако в ней более вероятно появле- ние автоколебаний, ввиду присутствия фактора солеобразования и раство- рения соли N-изопропилмоноамида терефталевой кислоты. Сама реакция при этом контролируется адсорбцией прокарбазина и состоянием ДЭС. 1. Newton H. B. Handbook of Brain Tumor Chemoterapy. Elsevier, 2006. 2. Shiba D. A., Weinkam R. J. The in vivo cytotoxic activity of procarbazine and procarbazine metabolites against L1210 ascites leukemia cells in CDF1 mice and the effects of pretreatment with procarbazine, phenobarbital, diphenylhydantoin, and methylprednisolone upon in vivo procarbazine activity. Cancer Chemoter. Pharmacol. 1983;11(2):124-129. DOI: 10.1007/BF00254261. 3. Aronson J. K. Meyler’s Side Effects of Drugs in Cancer and Immunology. Elsevier, 2010. 4. Oliveira S. C. B., Mendes C. H. S., Filho F. F. S., Queiroz N. L.,Nascimento J. A. M., Nascimento V. B. Electrochemical oxidation mechanism of procarbazine at glassy carbon electrode. J. Electroanal. Chem. 2015;746(1):51-56. DOI: 10.1016/j. jelechem.2015.02.033. 5. Mahanthesha K. R., Swamy B. E. K., Pai K.V. Poly (alizarin) modified glassy carbon electrode for the electrochemical investigation of Omeprazole: A voltammetric study. Anal. Bioanal. Electrochem. 2014;6(2):234-244. 6. Ojani R., Raoof J., Ahmady A., Hosseini S. R. Casp. J. Chem. 2013;2:45. 7. Raoof J., Ojani R. Hosseini S. R. An electrochemical investigation of methanol oxidation on nickel hydroxide nanoparticles. South Afr. J. Chem. 2013;66:47-53. 8. Ojani R., Raoof J., Zavvarmahalleh S. R. H. Electrocatalytic oxidation of methanol on carbon paste electrode modified by nickel ions dispersed into poly (1,5-diaminonaphthalene) film. Electrochimica Acta. 2008;53(5):2402-2407. DOI: 10.1016/j.electacta.2007.10.004. 9. Shu H. Applications of poly(3-hexylthiophene) thin film as a hydrazine-sensitive chemoresistor. M. Sc. Thesis, Alburn, Alabama, 2006. 10. Tosar Rovira J. P.. Estudio de la inmovilización de oligonucleótidos a eléctrodos modificados de oro:polipirrol, y detección electroquímica de secuencias complementarias. Tes. Lic. Bioquím. Universidad de la República. Montevideo, 2008. 11. Pagitsas M., Sazou D. The improved Franck-FitzHugh model for the electrodissolution of iron in sulphuric acid solutions: linear stability and bifurcation analysis. Derivation of the kinetic equations for the forced Franck-FitzHugh model. Electrochimica Acta. 1991;36(8):1301-1308. DOI: 10.1016/0013-4686(91)80009-W. Ткач В. В., де Оливейра C. С., де Оливейра C. К. Б., Ожани Р., Еленич О. В. , П. И. Ягодинец 95 № 1 | 2016 Chimica Techno Acta 12. Pearlstein A. J., Johnson J. A. J. Electrochem. Soc. 1991;136:1290. 13. Das I., Agrawal N. R., Ansari S. A., Gupta S. K. Pattern formation and oscillatory electropolymerization of thiophene. Ind. J. Chem. 2008;47(12):1798-1803. 14. Rahman S. U., Ba-Shammakh M. S. Thermal effects on the process of electropolymerization of pyrrole on mild steel. Synth. Met. 2004;140(2-3):207-223. DOI: 10.1016/S0379-6779(03)00369-2. 15. Liu A. S., Oliveira M. A. S. Electrodeposition of polypyrrole films on aluminum from tartrate aqueous solution. J. Braz. Chem Soc. 2007;18(1):143-152. 16. Sazou D. The dynamical behavior of the electrochemical polymerization of indole on Fe in acetonitrile-water mixtures. Synth. Met. 2002;130(1):45-54. DOI: 10.1016/ S0379-6779(02)00110-8. 17. McCue J. P., Kennedy J. H. Oxidation of procarbazine in the presence of Ti(IV). Bioinorg. Chem. 1977;7(1):5-21. DOI: 10.1016/S0006-3061(00)80125-8. 18. Tkach V., Kumara Swamy B., Ojani R. et al. Orbital Elec. J. Chem. 2015;7:1. 19. Tkach V., Ojani R., Nechyporuk V., Yagodynets´ P. Rev. Fac. Ing. UCV. 2015;30:65. 20. Tkach V., Nechyporuk V., Yagodynets P. Med. J. Chem. 2015;3:1122. 21. Tkach V. V., Nechyporuk V. V., Yagodynets´ P. I., Kushnir V. M. Afinidad. 2015;72:218. Механизм электрохимического окисления фармацевтического препарата прокарбазин в щелочной среде и ее математическое описание