156

D
O

I:
 1

0.
15

82
6/

ch
im

te
ch

.2
01

6.
3.

2.
01

2 
УД

К 
54

3.
63 V. A. Shevyrin1,2

1 Management of Federal Drug Control Service of Russia in Sverdlovsk region. 
Stepan Razin Str., 31, Ekaterinburg, 620142, Russia.

2 Ural Federal University, Institute of Chemical Technology, Mira Str., 19, 
Ekaterinburg, 620002, Russia.

Differentiation of 2- and 6-isomers 
of (2-dimethylaminopropyl)benzofuran by 

tandem mass spectrometry
Reliable identification of new psychoactive substances of 2-(2-methylaminopropyl)

benzofuran and 6-(2-methylaminopropyl)benzofuran is problematic when analyzing by gas 
chromatography–mass spectrometry method. It found that these two isomers can be reliably 
differentiated by MS/MS spectra obtained by collision-induced dissociation of their protonated 
molecules.

Key words: new psychoactive substances; amphetamine derivatives; chromatography – 
mass spectrometry method; high-resolution mass spectrometry; EI spectra; CID spectra.

В. А. Шевырин1,2
1Управление ФСКН России по Свердловской области.  

Россия,  620142, Екатеринбург, ул. Степана Разина, 31.
2Уральский Федеральный университет,  

Химико-технологический институт.  
Россия, 620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19.

Дифференциация 2- и 6-изомеров 
(2-метиламинопропил)бензофурана методом 

тандемной масс-спектрометрии
Достоверная идентификация новых психоактивных соединений 2-(2-метиламинопропил)

бензофурана и 6-(2-метиламинопропил)бензофурана проблематична при проведении ана-
лиза методом хроматомасс-спектрометрии. Установлено, что эти два изомера могут быть 
надежно дифференцированы по МС/МС спектрам, полученным в результате диссоциации, 
индуцируемой соударением, их протонированных молекул.

Ключевые слова: психоактивные соединения; производные амфетамина; хроматомасс-
спектрометрия; масс-спектрометрия высокого разрешения, масс-спектры электронной иони-
зации, МС/МС спектры.

© Shevyrin V. A., 2016

Shevyrin V. A.
Chimica Techno Acta. 2016. Vol. 3, No. 2. P. 156–162.

ISSN 2409-5613

The compounds of 2-amino-
propylbenzofuran appeared on the illegal 
market of new psychoactive substances 
(NPS) starting in 2010 [1, 2]. Among 
the most known (Fig. 1) there are two 

isomers: 5-(2-aminopropyl)benzofuran  
(5-APB) and 6-(2-aminopropyl)benzo-
furan (6-APB) as well as their N-methyl 
derivatives (5-MAPB and 6-MAPB, re-
spectively). The compounds 5-APB and 



157

6-APB are serotonin receptor agonists and 
their pharmacological effects are similar 
to amphetamine-type stimulants [3, 4]. In 
the territory of the Russia the circulation 
of 5-APB, 6-APB and these N-methyl de-
rivatives is controlled by legislation.

Since mass spectra of electron ioni-
zation (EI) of isomeric compounds of 
2-aminopropylbenzofuran have very 
significant similarity, the question of dif-
ferentiation of these compounds is the 
important practical problem associated 
with the reliable identification of the 
compounds and their metabolites. When 
conducting analysis by gas chromatogra-
phy–mass spectrometry using typical gas 
chromatography columns for drug iden-
tification with dimethylpolysiloxane non-
polar stationary phase (such as HP–5) the 

differentiation of compounds 5-APB and 
6-APB or 5-MAPB and 6-MAPB is pos-
sible due to the differences in the values of 
parameters of the chromatographic reten-
tion of these compounds (Fig. 2) or their 
acyl derivatives [3, 4].

First in Autumn of 2015 we found in 
the illegal trafficking another compound, 
isomeric 5-MAPB and 6-MAPB, namely 
2-(2-methylaminopropyl)benzofuran 
(2-MAPB), whose structure was reliable 
established using high-resolution mass 
spectrometry and two-dimensional NMR 
spectroscopy.

Compound 2-MAPB (Fig. 3) has not 
only very similar to the 6-MAPB EI mass 
spectrum (Match factor more than 900) 
but the same chromatographic reten-
tion parameters (retention index of the 

Fig. 1. Chemical structures of most common derivatives  
of 2-aminopropylbenzofuran on the illegal market

Fig. 2. Comparison EI mass spectra and chromatographic retention indices (GI)  
of compounds 5-MAPB (top) and 6-MAPB (bottom) according EKBDRUGS library [5]



158

compounds GI=1546) [5], which does 
not allow to distinguish reliably between 
these compounds. The same values of re-
tention indices were registered by us [5] 
for methyl (GI=1611) and trifluoroacetyl 
(GI=1749) derivatives of 2-MAPB and 
6-MAPB.

To address the question about the 
possibility of accurate differentiation of 
2-MAPB and 6-MAPB using mass spec-
trometry we have considered different 
method of mass spectrometric ionization 
of compounds. As this method the ioni-
zation by electrospray was chosen, which 

is increasingly used in the determination 
of drugs and their metabolites. Registered 
in terms of collision-induced dissociation 
(CID), high resolution MS/MS spectra 
of protonated molecules of compounds 
2-MAPB and 6-MAPB (Fig. 4) and their 
methyl derivatives had significant differ-
ences that allow to identify these com-
pounds easily.

Thus, in the MS/MS spectrum of 
2-MAPB as the main product ions with 
m/z 58,0654 (100 %) and 159,0804 (1 %) 
were observed but in MS/MS spectrum of 
6-MAPB ions with m/z 159,0804 (100 %) 

Fig. 3. The chemical structure of the compound 2-MAPB and the comparison of its EI mass 
spectrum with mass spectrum of 6-MAPB (bottom)

Fig. 4. Comparison of CID spectra of protonated molecules  
of the compounds 2-MAPB and 6-MAPB



159

and 131,0492 (36 %) were observed. The 
intensity of the ion with m/z 58,0644 in the 
spectrum of 6-MAPB did not exceed 1 %.

The differences in the spectra can be 
explained by the advantageous formation 
of stable cyclic structures for ions with 
m/z 159,0804 and 131,0492 in the case of 
compound 6-MAPB (Fig. 5). In the case 

of compound 2-MAPB alternative pro-
cess with the formation of ion with m/z 
58,0654 is favorable.

Thus, additional check CID spectra 
of protonated molecules of compounds 
2-MAPB and 6-MAPB allow to differenti-
ate these isomers reliably.

In russian

Соединения 2-аминопропилбен-
зофурана появились на нелегальном 
рынке новых психоактивных соедине-
ний (НПС), начиная с 2010 года [1, 2]. 
Среди них наиболее известны (рис.  1) 
два изомера, 5-(2-аминопропил)бен-
зофуран (5-APB) и 6-(2-аминопро-
пил)бензофуран (6-APB), а также их 
N-метильные производные (5-MAPB 
и 6-MAPB, соответственно). Соеди-
нения 5-АРВ и 6-АРВ являются анта-
гонистами серотониновых рецепто-
ров и по своему фармакологическому 
действию подобны стимуляторам ам-
фетаминового ряда [3, 4]. На террито-
рии России оборот 5-АРВ, 6-АРВ и их  
N-метильных производных контроли-
руется законодательством.

Поскольку масс-спектры электрон-
ной ионизации изомерных соедине-
ний 2-аминопропилбензофурана обла-
дают весьма значительным сходством, 
вопрос дифференциации этих соеди-
нений представляет собой важную 
практическую проблему, связанную 
с  достоверной идентификацией как 
самих соединений, так и их метаболи-
тов. При проведении анализа методом 
хроматомасс-спектрометрии с исполь-
зованием типичных для определения 
наркотиков газохроматографических 
колонок с неполярной диметилполи-
силоксановой неподвижной фазой 
(типа НР-5) дифференциация соеди-
нений 5-АРВ и 6-АРВ, или 5-MAPB и 
6-MAPB возможна за счет различия 

Fig. 5. The probable structure of the major fragment ions in the CID spectra  
of the compounds 2-MAPB and 6-MAPB



160

значений параметров хроматографи-
ческого удерживания этих соединений 
(рис. 2), а также их ацильных произ-
водных [3, 4].

Осенью 2015 года в нелегальном 
обороте нами впервые было обна-
ружено еще одно соединение, изо-
мерное 5-MAPB и 6-MAPB, а именно 
2-(2-метиламинопропил)бензофуран 
(2-МAPB), структура которого была 
достоверно установлена с использо-
ванием масс-спектрометрии высокого 
разрешения и двумерной ЯМР-спек-
троскопии.

Соединение 2-МAPB (рис.  3) 
обладает не только очень сходным 
с 6-МAPB масс-спектром электрон-

ной ионизации (Match фактор более 
900), но и одинаковыми параметра-
ми хроматографического удержива-
ния (индекс удерживания соединений 
GI=1546) [5], что не позволяет надеж-
но различить эти соединения. Одина-
ковые значения индексов удержива-
ния зарегистрированы нами [5] также 
для метильных (GI=1611) и трифто-
рацетильных (GI=1749) производных 
2-МAPB и 6-МAPB.

Для решения вопроса о возмож-
ности достоверной дифференциации 
2-МAPB и 6-МAPB с использованием 
масс-спектрометрии нами был рассмо-
трен иной масс-спектрометрический 
метод ионизации соединений. В  ка-

Рис. 1. Химические структуры наиболее распространенных на нелегальном рынке 
производных 2-аминопропилбензофурана

Рис. 2. Сравнение масс-спектров электронной ионизации и индексов 
хроматографического удерживания (GI) соединений 5-МАРВ (вверху) и 6-МАРВ 

(внизу), по данным библиотеки EKBDRUGS [5]



161

честве такого метода была выбрана 
ионизация электрораспылением, все 
более активно применяемая при опре-
делении наркотических средств и их 
метаболитов. Зарегистрированные в 
условиях диссоциации, индуцируемой 
соударением (ДИС), МС/МС спектры 
высокого разрешения протонирован-
ных молекул соединений 2-МAPB и 
6-МAPB (рис. 4), а также их метильных 
производных, имели существенные 
различия, позволяющие легко иденти-
фицировать эти соединения.

Так, в МС/МС спектре 2-МAPB в ка-
честве основных ион-продуктов на-

блюдаются ионы с m/z 58,0654 (100 %) 
и 159,0804 (1 %), а в МС/МС спектре 
6-МAPB – ионы с m/z 159,0804 (100 %) 
и 131,0492 (36 %). Интенсивность иона 
с m/z 58,0644 в спектре 6-МAPB не пре-
высила 1 %.

Различия в спектрах могут быть 
объяснены выгодным образованием 
стабильных циклических структур для 
ионов с m/z 159,0804 и 131,0492 в слу-
чае соединения 6-MAPB (рис. 5). В слу-
чае соединения 2-MAPB благоприятен 
альтернативный процесс с образова-
нием иона с m/z 58,0654.

Рис. 3. Химическая структура соединения 2-МАРВ и сравнение его масс-спектра 
электронной ионизации с масс-спектром 6-МАРВ (внизу)

Рис. 4. Сравнение спектров ДИС протонированных молекул соединений  
2-MAPB и 6-MAPB



162

Рис. 5. Вероятные структуры основных фрагментных ионов в спектрах ДИС соединений 
2-MAPB и 6-MAPB

Таким образом, дополнительная ре-
гистрация спектров ДИС протониро-
ванных молекул соединений 2-МAPB 

и 6-МAPB позволяет достоверно диф-
ференцировать эти изомеры. 

References
1. King L. A. New phenethylamines in Europe. Drug Test. Anal. 2014;6(7-8): 808–818. 

DOI: 10.1002/dta.1570.
2. Casale J. F., Hays P. A. The characterization of 6-(2-aminopropyl)benzofuran and dif-

ferentiation from its 4-, 5-, and 7-positional analogues. Microgram J. 2012;9(2):61–74.
3. Welter J., Kavanagh P., Meyer M. R., Maurer H. H. Benzofuran analogues of ampheta-

mine and methamphetamine: studies on the metabolism and toxicological analysis of 
5-APB and 5-MAPB in urine and plasma using GC-MS and LC-(HR)-MSn techniques. 
Anal. Bioanal. Chem. 2015;407:1371–1388. DOI: 10.1007/s00216-014-8360-0.

4. Welter J., Brandt S. D., Kavanagh P., Meyer M. R., Maurer H. H. Metabolic fate, 
mass spectral fragmentation, detectability, and differentiation in urine of the ben-
zofuran designer drugs 6-APB and 6-MAPB in comparison to their 5-isomers using  
GC-MS and LC-(HR)-MSn techniques. Anal. Bioanal. Chem. 2015;407:3457–3470. 
DOI: 10.1007/s00216-015-8552-2.

5. Electronic library of mass spectra of electron ionization «EKBDRUGS» (MS LI-
BRARY EKBDRUGS): certificate of state registration database No. 2015621086 Rus-
sia / V. P. Melkozerov, V. A. Shevyrin.

Cite this article as (как цитировать эту статью): 
Shevyrin V. A. Differentiation of 2- and 6-isomers of (2-dimethylaminopropyl)ben-
zofuran by tandem mass spectrometry. Chimica Techno Acta. 2016;3(2):156–162. 
DOI: 10.15826/chimtech.2016.3.2.012.