164 D O I: 1 0. 15 82 6/ ch im te ch .2 01 6. 3. 3. 01 3 УД К 54 7. 62 1: 54 7. 62 2+ 66 1. 78 2 V. V. Mitin, E. A. Ivanova, P. E. Prokhorova, Yu. Yu. Morzherin LЕВ «Y-Synthes», Lunacharskogo St., 60, Ekaterinburg, 620027, Russia Chlorophenols in organic synthesis This article reviews the alternatives for modifications of p-chlorophenols, p-chloroanisoles with the formation of C-C, C-N, C-S and C-B bonds. It is worth noting the high fundamental as well as practical importance of these reactions due to the availability and cheapness of initial chlorine substituted derivatives of phenol. Key words: phenol, chlorophenols, biphenyls, reactions combination, the palladium- catalyzed reaction. Received: 17.08.2016; accepted: 11.10.2016; published: 01.12.2016. В. В. Митин, Е. А. Иванова, П. Е. Прохорова, Ю. Ю. Моржерин ООО «У-Синтез», 620027, ул. Луначарского, Екатеринбург, Россия Хлорфенолы в органическом синтезе В данном обзоре рассмотрены варианты модификаций п-хлорфенолов и п-хлоранизолов с образованием связей C-C, C-N, C-S и C-B. Стоит отметить высокую не только фундамен- тальную, но и практическую значимость данных реакций, ввиду доступности и дешевизны исходных хлорзамещенных производных фенола. Ключевые слова: фенол; хлорфенолы; дифенилы; реакции сочетания; палладий-ката- лизируемые реакции. Поступило: 17.08.2016; приянято: 11.10.2016; опубликовано: 01.12.2016. © Mitin V. V., Ivanova E. A., Prokhorova P. E., Morzherin Yu. Yu., 2016 Mitin V. V., Ivanova E. A., Prokhorova P. E., Morzherin Yu. Yu. Chimica Techno Acta. 2016. Vol. 3, No. 3. P. 164–192. ISSN 2409-5613 Introduction Derivatives of p-chlorophenol have a lot of possibilities for further modifica- tions of the chlorine atom with the forma- tion of bonds C-C, C-N, C-S and C-B. Also these compounds are the most advantageous for use in the industrial synthesis, as they are inexpensive and readily available in large quantities. 165 Reactions with the formation of C-C bonds The formation of biaryls Biaryl fragment is the common struc- tural component of many biologically ac- tive compounds [1–2]. Therefore the syn- thesis of asymmetric biaryl compounds is an important issue. Palladium-catalyzed reactions of or- ganic boron compounds with arylclorides are one of common synthetic methods for forming new carbon-carbon bonds [3]. Organic boron reagents are readily avail- able, stable to air and non-reactive to vari- ous active fragments for which usually the protective groups introduction requires. The palladium-catalyzed reactions were studied by a group of chinese re- searchers [4]. MIL-101 was used as ligand. The reaction of 0.5 mmol of 4-chloro- anisole 1a and 0.75 mmol of phenylbo- ronic acid 2 was carried out in nitrogen atmosphere for 20 h. Water solution of 1.5  mmol of base, 0.3 mmol of tetrabu- tylammoniumbromide (TBAB) was also used. The product 3 was obtaineded with 96 % yield. Also this research group studied the arylclorides’ reaction on the Ullmann mechanism. The same conditions were used, but phenylboronic acid was exclud- ed. It should be noted that in the reaction with 4-chlorophenol 1b the normal air was used instead of nitrogen atmosphere. As a result the products 4a (96 %) and 4b (97 %) were formed from compounds 1a and 1b respectively [4]. Independently of the previous group the interaction of p-chlorophenol deriv- atives and phenylboronic acid has been studied under the leadership of P. L. Di- aconescu [6]. The palladium nanoparti- cles were used as the catalyst, the inter- est to it increases because of the benefits offered by these “half-geterogenous cat- alysts”. These advantages combine the characteristics of heterogeneous catalysis (recovery and recirculation) and homo- geneous catalysis (relatively low catalyst loading and good selectivity). In addition, because of their large surface area, metal nanoparticles usually have high reactivity under mild conditions [5]. Palladium nanoparticles are prepared by adding palladium (II) salts to the aque- ous dispersion of polyaniline (PANI). High surface area and porosity of PANI- nanofibers are the ideal environment to make nanocomposites metal/polyani- line. In order to take advantage of these characteristics, PANI-nanofibers were employed as the carriers of palladium na- noparticles. The products 3a (88 %) and 3b (92 %) were formed as a result of this catalyst using [6]. Another method of p-phenylphenol synthesis was proposed by N. A. Bumagin and V. V. Bykov [7]. They described the large number of biaryl compounds which 166 were obtained, in particular from chloro- phenol 1a with 92 % yield. 3 Mol % of palladium catalyst, 4 mmol of the base and 1 mmol of borate 4 were used. The reaction was carried out during three hours. This method is not inferior to the efficiency of both the preceding and the following methods. The synthesis, including the use of simple and easily available catalytic sys- tem of cobalt and titanium, looks attrac- tive because it takes place under mild conditions and has high selectivity and regioselectivity. The cobalt/titanium com- plex, which catalyzes the cross-coupling reactions between aryl derivatives of mag- nesium and arylchlorides, was presented by X. F. Duan and his team [8]. This re- action easily proceeds in the presence of 40  mol  % Ti(OEt)4 and 7.5 mol  % of CoCl2, 15 mol % PBu3. The compounds 3a and 3b are formed with the yield 56 % and 86 %, respectively. The reactions involving organometallic reagents are very effective and practical way for the formation of the C-C bonds. And another group of researchers worked with Grignard reagent [9]. The products 3a and 3b are formed with the yeild 95 % and 97 % when same starting materials 1a and 1b and reagents Pd2(dba)3 (1 mol %), IPrHCl (4 mol %) and phenyl magnesium bromide 6 (2.5 and 1 equivalent respec- tively) in tetrahydrofuran at temperature of 80 °C [9]. M.-J. Jin and colleagues [10] also worked on getting of biaryl derivatives. They used complex of palladium and diketoiminophosphine as the catalyst. The results show that this catalytic system allows the use of less reactive substrates such as deactivated or sterically hindered arylchlorides. The 0.5 mol % catalyst was enough to achieve high efficiency under relatively mild reaction conditions. The products 3a and 3b are formed with a 89 % yield in carrying out these re- actions for 4 and 5 hours respectively. The group of researchers under the supervision of A. Albini [11] proposed to substitute the chlorine to durene 8 with 60 % yield of reaction product 9. The photoarylation was performed us- ing 0.2 mol of durene 8 and 0.02 mol of 4-chlorophenol 1a in 30 ml of solvent for 7 hours. Thus, the synthesis of biaryl com- pounds is quite popular reactions of cross-coupling of chlorophenols with the participation of the various catalitic sys- tems. The most profitable for the getting of biaryls is the using of reactions involv- 167 ing boronic acid and palladium nanopar- ticles and tin organic reactions. Introduction of other functional groups Arylnitriles, which are included in the structure of dyes, herbicides, natural products and pharmaceuticals, are the following direction of the modifications. They are also useful intermediate prod- ucts for the synthesis [12–13]. The reac- tions for obtaining aromatic nitriles were conducted by N. E. Leadbeater with a col- league [14]. The process was carried out in the microwave reactor with installed power of 120 w and the threshold pressure of 200 pounds per square inch. In the experiments there were used 1 mmole of arylchloride, 2 mmol of sodi- um cyanide, 1 mmol of nickel bromide in 1 ml of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP). As a result after 20 and 10 minutes respec- tively the products 10a (99 %) and 10b (61 %) were formed [14]. Thus, this reaction is very useful to make p-cyanophenols, because using of 4-chlorophenol leads to the selective and high yield synthesis. The reactions of p-chlorophenol de- rivatives with aldehydes make it easy to obtain alkylarylketones with good yields. They are widely used in pharmaceutical and perfume industry, dye and agricul- tural chemistry. These compounds are synthesized usually under using reactions on the Friedel-Crafts mechanism. The re- actions include dangerous reagents and does not work with the use of arenes con- taining electron-withdrawing substitu- ents [15–17]. The group of researchers under the su- pervision of J. Xiao [18] was offered more convenient method of synthesis. They carried out the reactions in the presence of palladium catalysts using different li- gands, which showed high activity in rela- tion to chlorophenols and chloroanisoles. It has been shown that the use of ligand L1 gives the highest yields. The use of dimethylamine as a solvent, the presence of molecular sieves 4Å and pyrrolidine in the reaction mixture when heated to 140 °C also has a positive effect on selectivity and yield of the reaction. In the result they received the large number of compounds 12 with different substituents R’ (40–78 % yields), the nature of which does not affect to the product. α-Arylcarbonyl derivatives are the im- portant structural compounds in many natural products and pharmaceutically active substances. Although arylation of simple monocarbonyl compounds is the well-known technique, the metal-cata- lyzed arylation of β-dicarbonyl deriva- tives is the more difficult task. Sterically demanding ligand – di-tret-butylneo- pentylphosphin (DtBP) - in combina- tion with Pd(dba)2 is an effective cata- lyst for the combination of arylchlorides 168 with diethylmalonate 13. As a result of experiments the compounds 14a (85 %) and 14b (83 %) were obtained [19]. The cross-coupling reaction on the Sonogashira mechanism between arylhal- ides and terminal alkyne has become one of the most widely applicable reactions which used for the formation of carbon- carbon bonds in organic chemistry. The reaction has been proposed as effective method for the synthesis of dendrimers, conjugated oligomers and polymers, sub- stituted alkynes. They are also intermedi- ates in the synthesis of natural products, pharmaceuticals, optical materials and other [20–24]. The group of researchers under the supervision of S. Pal [25] was investigated the cross-coupling reactions of phenyla- cetylene and various arylhalogenides us- ing the synthesized palladium – ligand complex L2 as a catalyst. The reactions were carried out in DMF in the presence of triethylamine at room temperature for 24 hours. The results were compounds 15a (50 %) and 15b (54 %) [25]. The arylhalogenides were also used for the formation of indazoles. Inda- zoles are rare in nature, but they are the important class of heterocycles for pharmaceutical and agrochemical in- dustries. In addition, the synthesis of 3-aryl-1H-indazoles by cross-combina- tion of 1H-indazoles, having a methyl substituent in position 3, and arylhalo- genides is attractive, because it allows to use the resulting compound in further modifications. B. A. Egan and M. P. Burton [26] synthesized these compounds. The start- ing substances were derivatives of arylh- alogenides (1 equiv.) and borated indazole (1,3 eqiv.) obtained by the same research- ers. The complex with palladium L3 was used as the catalyst. These reactions took place at 55 °C for 16 h (conditions A) and under the micro- wave radiation (100 °C for 20 min (condi- tions B)). The mixture of tert-butylmethyl ether (TBME) and water in a ratio of 10:1 was used as a solvent. The results were synthesized com- pounds 16a and 16b with a yield of 84 % and 76 %, respectively [26]. In addition the reactions with other derivatives of indazole were investigated 169 under the same conditions and the cor- responding products were obtained. The results are presented in Table 1. A fragment of the γ-lactone is pre- sented in many biologically active natu- ral compounds. In particular some of the benzyl - and arylsubstituted γ-lactones exhibit anticancer activity or are used as intermediates for the synthesis of antitu- mor antibiotic agents [27–29]. The group of researchers under the suoervision of A. Albini [30] studied pho- tochemical reactions of arylchloride de- rivatives and acids K1, K2 and К3. Since the use of polar (proton) sol- vents favors the photolysis, irradiation (310 nm, 254 nm for p-butoxybenzene) was carried out in the system acetonitrile- water in the ratio 5:1. The results of the reactions are pre- sented in the Table 2. The reactions of chlorophenol with other unsaturated acids were also exam- ined. The results of the reactions are pre- sented in the Table 3 [30]. Table 1 Arylation of indazole derivatives Starting compound The reaction product Yield, % 1 2 3 65 70 89 170 The cross-coupling with formation of C-C bond is large area of the chlorophe- nols use. The products of synthesis are used in many areas, in particular as bio- logically active substances. Reactions with formation of C-N bond The cross-coupling reactions of chlorophenols include not only the C-C bond formation, but C-N bond formation as well. Moreover nitrogen- containing organic compounds possess diverse biological activity, but also they could be a building blocks for various macromolecules and new materials [31–34]. The group of indian researchers have studied reactions with participation of the copper based catalyst. The reaction was carried out using 1 mmol of arene, 1.1 mmol of amine, 1.5 mmol of base in 2 ml of solvent under nitrogen atmosphere. The results of the reactions are shown in the Table 4 [35]. American researchers also studied the substitution of chlorine in arylchlorides to nitrogen-containing compounds, how- ever instead of the copper catalyst they used the palladium complex with ligand L4. Table 2 Photoinduced synthesis of lactones Substituent R Time, h Product Yield, % Н 14 23a-c 52 Н 14 24a 95 СН3 14 24b 72 С4Н9 8 24c 57 С4Н9 14 25 57 Table 3 Photoinduced synthesis of lactones from chlorophenol Acid Time, h Product Yield, % 1 2 3 4 24 54 24 67 36 61, phenol (6 %) as by- product 171 They investigated the influence of sol- vent, base and temperature and obtained following results (Table. 5) [36]. It was noted that conditions 3 using LiN(TMS)2 in toluene at 50 °C for 2 hours are the best to produce compound 33. The yield of the target product was 94 %. The reactions with participation of aminoheterocycle 34 were also carried out. One from obtained compounds was the product 35 in 92 % yield. Table 4 N-arylation of heterocyclic amines by arylhalides Amine Time, h Product Yield, % 1 2 3 4 8 70 4 82 6 84 4 92 Table 5 N-arylation by chlorophenol № B as e So lv en t Te m pe ra - tu re , ° С T im e, h Y ie ld % 1 LiN(TMS)2 TGF r.t. 46 94 2 LiN(TMS)2 TGF 40 24 94 3 LiN(TMS)2 Toluene 50 2 94 4 NaOtBu Toluene 100 24 89 172 These reactions are the important part of cross-coupling series with the forma- tion of C-N bond. The group of american research- ers also used the palladium catalyst. The compound L5 was used as ligand. The reaction results are given in the Table 6. The reactions were carried out with 1:1 ratio of palladium acetate to ligand L5. 1.0 Mmol of chloranisole 1b and 1.2 equiv. of amine, 1.4 equiv of NaOtBu in 1 ml of DME were used. In the case oc- tylamine 36a 3.0 equiv. of this substance was required. All the reactions proceed with good yields. Reactions with chlorophenol 1a were also studied and corresponding pheny- lamines 39a-b were obtained. The results of the studies listed in the Table 7. The reaction was performed under same conditions [37]. Thus, the reaction using chloroani- sole has better yields in comparison with aniliration of chlorophenol and requires smaller amount of reagents. In addition to amination of chlo- rophenols and anisoles there are also the reactions of amidation. The group of researchers under the supervision of S.  L.  Buchwald [36] studied these reac- tions. First, the effect of different condi- tions to the amidation of chloroanisoles 1b with benzamide 40 was studied. Pal- ladium catalyst and ligand L4 were used. The reaction was carried out with the use of 1.2 equiv of amide 40, 0.5 mol  % catalyst, 2.5 mol % ligand in 0.5 moles of solvent. The results are shown in the Table 8. It was noted that the highest yields are produced in conditions 1 and 5. Then, the series of compounds were obtained (Table 9). 1.0–1.5 Equiv. of amide, 1.2–1.5 equiv of base, 0.5 mol of solvent and the ratio kat/ligand = 1/2,5 were used. The high yields were observed with low amounts of reagents, except the reac- tion with carboxamide [38]. Thus, the substitution of chlorine with the formation of C-N bond plays as im- portant role in modifying of chloroarenes as the cross-coupling with the formation of C-C bond. 173 Reactions with formation of C-S bond Arylsulphides are valuable intermedi- ate products in the synthesis of biologi- cally and pharmaceutically active mol- ecules, organic materials or intermediates in the production of these molecules. The number of arylsulphides showed poten- tial clinical application, for example, for the treatment of Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease, for the treatment of asthma and obstructive lung diseases, for the treatment of human immunodeficien- cy virus (HIV) [39–44]. The group of american researchers under the leadership of J. F. Hartwig [37] studied the interaction of chloro- arenes and thiol derivatives. The results of researches are shown in the Table 10. All experiments were performed with a1:1 ratio of metal to ligand, with 1 mmol of both 4-chloroanisole 1b and 1-octa- nethiol 44 and 1.1 equiv. of base in 1.5 ml solvent. The compound L5 was selected as a ligand. In conditions 7 0,05 mol % of catalyst was used. In terms of 8 [Pd(dba)2] was used as precursor of palladium ac- etate. It was noted that conditions under number 4 are the best. Also, the number of reactions with 4-chloroanisole and thiophenol were car- ried out. In these conditions the reaction was not selective with the formation of by- products 47b and 47c. As a result of the Table 6 N-arylation by chloroanisole № Reagent Catalyst, mol% Temperature, °С Time, h Product Yield, % 1 36a 0,1 100 48 37a 92 2 36b 1,0 100 18-24 37b 94 3 36c 0,1 100 48 37c 90 Table 7 Amination of chlorophenol № Reagent Time, h Product Yield, % 1 38a 18 39a 72 2 38b 20 39b 66 Table 8 Amidation by benzamide № Base Solvent Yield, % 1 K3PO4 t-BuOH 94 2 K3PO4 Toluene 89 3 K3PO4 1,4- dioxane 79 4 K3CO3 t-BuOH 45 5 Cs2CO3 t-BuOH 97 6 t-BuONa t-BuOH 28 7 LHMDS Toluene 1 Table 9 Amidation of chloroanisoles № R ea ge nt R ’ Pd (m ol % ) Pr od uc t Y ie ld , % 1 42a Me 1 43a 99 2 42b Cy 1 43b 96 3 42c H 4 43c 82 4 42d о-phenyl 2 43d 92 174 optimizations, conditions for selective synthesis were found (Table. 11). All experiments were performed with a 1:1 ratio of catalyst to ligand, 1 mmol of both starting compounds 1b and 46 and 1.1 equiv of base at 110 °C in 1.5 ml of sol- vent. It was noted that it is cheaper to use conditions under the number 11. The following reactions were held in these conditions and the corresponding products were obtained (Table 12). All experiments were performed with a 1:1 ratio of catalyst to ligand, 1 mmol of both starting compounds 1b and 48a-c in toluene (1.5 ml) for 2-24 h at 110 °C. The reactions were also carried out with 4-chlorophenol and the correspond- ing products are obtained (Table 13). All experiments were performed with a 1:1 ratio of catalyst to ligand, 1 mmol of both starting compounds in DME (1.5  ml) for 2–5 h under the heating at 110 °C [45–46]. Thus, the cross-coupling with the for- mation of C-S bonds are the important re- actions of the chlorine atom substitution. Table 10 The interaction of chloroanisole and 1-octanethiol № Base Solvent Temperature, °С Time, h Yield, % 1 NaOtBu DME 100 18 84 2 KOtBu DME 100 18 80 3 NaHMDS DME 100 18 57 4 NaOtBu DME 110 <4 98 5 KOtBu DME 110 18 87 6 NaOtBu 1,4-dioxane 110 5 94 7 NaOtBu DME 110 48 85 8 NaOtBu DME 110 7 96 Table 11 The interaction of chloroanisole and 1-thiophenol № Base Solvent Catalyst Loading, % Time, h 47:47b:47c, % 1 NaOtBu DME Pd(OAc)2 0,5 12 91:4:5 2 KOtBu DME Pd(OAc)2 0,5 12 98:1:1 3 NaHMDS DME Pd(OAc)2 0,5 12 71:15:14 4 LiHMDS DME Pd(OAc)2 0,5 12 56:24:20 5 NaOtBu 1,4- dioxane Pd(OAc)2 0,5 12 96:2:2 6 KOtBu 1,4- dioxane Pd(OAc)2 0,5 12 97:2:1 7 NaOtBu Toluene Pd(OAc)2 0,5 12 98:1:1 8 KOtBu Toluene Pd(OAc)2 0,5 12 >98:1:<1 9 KOtBu Toluene Pd(OAc)2 1,0 6 >98:<1:<1 10 KOtBu Toluene [Pd(dba)2] 0,5 12 >99,5:0,5:– 11 KOtBu Toluene [Pd(dba)2] 1,0 <4 >99,5:0,5:– 175 Reactions with formation of C-B bond Arylboronic acids are the universal reagents for organic synthesis which used in the formation of C-O, C-N and C-C bonds [47]. In addition, the use of organ- oboranes is particularly attractive because of their high stability and low toxicity. S. L. Buchwald and his team [48] have conducted researches in this area. They carried out the cross-coupling of 4-chlo- rophenol 1a or 4-chloroanisole 1b and bis(pinacolato)diboron 51. The ratio of catalyst and ligand was 1:2. Using 2 mol % of palladium acetate the re- action was performed for 10 minutes with the formation of 97 % of the product 52b. In the case of 0.05 mol% Pd2dba3 using the product 52b with 94 % yield was formed within 24 h and while increasing the amount of catalyst to 1 mol  % the prod- uct 52b was formed in 10 min. with 97 % Table 12 Thioarylation of 4-chloroanisole Catalyst, mol% Reagent R’ Product Yield, % 0,1 48a 49a 98 0,25 48b 49b 99 0,25 48c 49c 94 Table 13 Thioarylation of 4-chlorophenol Catalyst, mol% Reagent R’ Product Yield, % 2,0 48с 50a 91 1,0 48d 50b 91 176 yield and 52a was formed in 30 minutes with 82 % yield. The reaction with chloroanisole also was carried out in the presence of 2.0 mol% of palladium acetate, ligand L5 (in relation to the catalyst 3:1), potassium phosphate (3 equixv.) in 2 ml of solvent at room temperature. The result is the prod- uct with a 97 % yield [48]. Thus, the cross-couplings with the for- mation of C-B bonds are no less impor- tant than the previous reactions. Conclusion Thus, in this review the high synthetic potential of the p-chlorophenols, p-chlo- roanisole was described. It is shown that due to the formation of new bonds C-C, C-N, C-S and C-B instead of C-Cl the de- rivatives of chlorophenol found wide ap- plication in the synthesis of complex or- ganic compounds. It is worth noting that there is the high not only fundamental but also practical importance of these re- actions, due to the availability and cheap- ness of initial chlorine substituted deriva- tives of phenol. In Russian Введение Производные п-хлорфенола имеют множество возможностей для даль- нейших модификаций атома хлора с  образованием связей C-C, C-N, C-S и C-B. Также эти соединения являются наиболее выгодными для примене- ния в промышленном синтезе, так как они стоят недорого и легкодоступны в больших количествах. Реакции с образованием C-C связи Образование биарилов Биарильный фрагмент является общим структурным компонентом многих биологически активных сое- динений [1–2]. Следовательно, синтез несимметричных или замещенных не- сколькими алкильными фрагментами биарильных соединений является ак- туальной проблемой. Катализируемые палладием реак- ции борорганических соединений с арилхлоридами являются одним из универсальных синтетических мето- дов формирования новой углерод- углеродной связи [3]. Борорганические реагенты легко доступны, стабильны на воздухе и инертны по отношению к различным функциональным груп- пам, для которых требуется введение защитной группы и затем ее дальней- шее снятие. Так, реакции с использованием пал- ладиевого катализатора были изучены группой китайских исследователей. В  качестве лигандов использовалось 177 соединение MIL-101, структура кото- рого не раскрывалась. Реакцию 0,5 ммоль 4-хлоранизо- ла 1a и 0,75 ммоль фенилбороновой кислоты 2 проводили в атмосфере азота в течение 20 ч. Использовалось 1,5 ммоль основания, 0,3 ммоль тетра- бутиламмонийбромида (ТБАБ) в 4 мл воды. В результате образовался про- дукт 3 с выходом 96 %. Также этой группой исследовате- лей были изучены реакции арилхло- ридов друг с другом по механизму Ульмана. Использовались те же усло- вия, однако исключена фенилбороно- вая кислота. Кроме того, в реакции с 4-хлорфенолом 1b вместо атмосферы азота использовался обычный воздух. В результате из соединений 1a и 1b образовывались продукты 4a (96 %) и 4b (97 %), соответственно [4]. Независимо от предыдущей груп- пы, взаимодействие производных п-хлорфенола и фенилбороновой ки- слоты было изучено под руководством P. L. Diaconescu [5]. В качестве катали- затора использовались наночастицы палладия, интерес к которым возраста- ет из-за преимуществ, предлагаемых этими «полугетерогенными катализа- торами». Эти преимущества сочетают в себе характеристики гетерогенного катализа (восстановление и рецирку- лируемость) и гомогенного катализа (относительно низкая каталитическая нагрузка и хорошая селективность). Кроме того, из-за их большой площади поверхности, металлические наноча- стицы обычно имеют высокую реакци- онную способность в мягких условиях. Наночастицы палладия получа- ют путем добавления соли палладия (II) к водной дисперсии полианилина (ПАНИ). Высокая площадь поверхно- сти и пористость ПАНИ-нановолокон служат идеальной средой, чтобы сде- лать нанокомпозиты металл/полиани- лин. Для того чтобы воспользоваться этими характеристиками, были задей- ствованы ПАНИ-нановолокна в каче- стве носителя наночастиц палладия. В результате использования такого катализатора образуются продукты 3a (88 %) и 3b (92 %) [6]. Свой способ синтеза п-фенилфено- лов был предложен Н. А. Бумагиным и В. В. Быковым [7]. Ими было описано получение большого числа биариль- ных соединений, получаемых в том числе, и из хлорфенолов 1a с 92 % вы- ходом. Использовалось 3 моль палладие- вого катализатора, 4 ммоль% основа- 178 ния и 1 ммоль бората 4. Реакцию про- водилась в течение трех часов. Данный метод не уступает по эф- фективности как предшествующим, так и нижеизложенным методам. Привлекательным выглядит синтез, включающий в себя использование простой и легко доступной катали- тической системы кобальта и титана, который проходит в мягких услови- ях, а также обладает высокой избира- тельностью и региоселективностью. X. F. Duan и его сотрудниками был представлен комплекс кобальт/титан, который катализирует реакции кросс- сочетания между арилпроизводными магния и арилхлоридами [8]. Эта ре- акция легко протекает в присутствии 40  моль  % Ti(OEt)4 и 7,5 моль% CoCl2, 15 моль % PBu3. Соединения 3a и 3b образуются с выходом 56 и 86 % соответственно. Реакции с участием металлоорга- нических реагентов являются весьма эффективным и практичным спосо- бом для образования связей С-С. С магнийорганикой работала и другая группа исследователей [9]. При исполь- зовании тех же исходных веществ 1a и 1b и реагентов Pd2(dba)3 (1 моль  %), IPrHCl (4 моль  %), а также фенилмаг- нийбромида 6 (было использовано 2,5 и 1 эквивалента, соответственно) в те- трагидрофуране, при температуре 80 °С образуются продукты 3a и 3b с соответ- ствующими выходами в 95 и 97 %. Над получением биарильных про- изводных работал также M.-J. Jin с коллегами [10]. Ими был использо- ван в  качестве катализатора комплекс палладия и дикетоиминофосфина. Результаты показывают, что эта ката- литическая система позволяет исполь- зовать менее реакционноспособные субстраты, такие как неактивные или стерически затрудненные арилхло- риды. Загрузки катализатора, равной 0,5 моль %, было достаточно для дости- жения высокой эффективности при от- носительно мягких условиях реакции. При проведении данных реакций в течение 4 и 5 ч образовывались соот- ветственно продукты 3a и 3b с выхо- дом 89 %. Группой исследователей под руко- водством A. Albini было предложено замещать атом хлора на дурол 8 с 60 % выходом продукта реакции 9 [11]. Фотоарилирование проводили с использованием 0,2 моль дурола 8 и 0,02 моль 4-хлорфенола 1a в 30 мл рас- творителя в течение 7 ч. Однако данный способ уступает ра- нее описанным методам получения. Таким образом, синтез биарильных соединений – это достаточно популяр- ные реакции кросс-сочетания хлор- фенолов с участием различных систем катализаторов. Наиболее выгодно ис- пользовать для получения биарилов реакции с участием бороновой кисло- 179 ты и наночастиц палладия, а также ре- акции с оловоорганикой. Введение других функциональ- ных групп Следующим направлением моди- фикаций являются арилнитрилы, ко- торые входят в структуру целого ряда красителей, гербицидов, натуральных продуктов и фармацевтических препа- ратов. Также они являются полезными промежуточными продуктами синтеза [12–13]. Реакции по получению арома- тических нитрилов были проведены N.  E. Leadbeater с коллегой [14]. Про- цесс осуществлялся в микроволновом реакторе, с установленными значени- ями мощности 120 Вт и порогового значения давления 200 фунтов на ква- дратный дюйм. В экспериментах использовали 1 ммоль арилхлорида, 2 ммоль циани- да натрия, 1 ммоль бромида никеля в 1 мл N-метил-2-пирролидона (НМП). В результате через 20 и 10 мин. образу- ются соответственно продукты 10a (99 %) и 10b (61 %). Таким образом, реакцию выгодно использовать для создания п-циано- фенолов, так как с 4-хлорфенолом син- тез протекает селективно и с высоким выходом. Реакции производных 4-хлорфено- лов с альдегидами позволяют легко по- лучить алкиларилкетоны с хорошими выходами. Они широко используются в фармацевтической и парфюмерной промышленности, промышленности красителей и агрохимии. Такие соеди- нения, как правило, синтезируют с по- мощью традиционных реакций по ме- ханизму Фриделя – Крафтса. Реакции включают в себя работу с опасными реагентами и не идут с использовани- ем аренов, содержащих электроноак- цепторные заместители [15–17]. Группой исследователей под руко- водством J. Xiao был предложен свой более доступный метод синтеза [18]. Ими были проведены реакции в при- сутствии палладиевых катализаторов с использованием различных лиган- дов, которые показали высокую актив- ность по отношению к хлорфенолам и хлоранизолам. Было показано, что использование лиганда L1 дает самые высокие выходы. Также положительно влияет на се- лективность и выход реакции исполь- зование диметиламина в качестве рас- творителя, наличие молекулярных сит 4Å и пирролидина в реакционной сме- си при нагревании до 140 °С. В результате был получен большой ряд соединений 12, с различными за- местителями R’, природа которых не влияет на протекание реакции, с выхо- дами в 40–78 %. Таким образом, данные реакции представляют значительный интерес для модификации хлоркаликсаренов. α-Арилкарбонильные производные являются важными структурными со- 180 единениями во многих натуральных продуктах и фармацевтически актив- ных веществах. Хотя арилирование простых монокарбонильных соедине- ний представляет собой хорошо из- вестную методику, металл-катализиру- емое арилирование β-дикарбонильных производных является более сложной задачей. Стерически требовательный лиганд – ди-трет-бутилнеопентил- фосфин (ДТБНпП) – в комбинации с Pd(dba)2 является эффективным ката- лизатором для сочетания арилхлори- дов с диэтилмалонатом 13. В результате экспериментов были получены соеди- нения 14a (85 %) и 14b (83 %) [19]. Реакция кросс-сочетания по меха- низму Соногаширы между арилгалоге- нидом и терминальным алкином стала одной из наиболее широко используе- мых реакций, которые применяют для образования углерод-углеродной свя- зи в органической химии [20–24]. Реакция была предложена в каче- стве эффективной методики для син- теза дендримеров, конъюгированных олигомеров и полимеров, замещенных алкинов. Также они являются интер- медиатами при синтезе натуральных продуктов, фармацевтических препа- ратов, оптических материалов и т. д. Группой исследователей под ру- ководством S. Pal были исследованы реакции кросс-сочетания фенилаце- тилена и различных арилгалогенидов с использованием в качестве катализа- тора созданного ими комплекса с пал- ладием L2 [25]. Реакции проводились в ДМФА в присутствии триэтиламина при ком- натной температуре в течение 24 ч. Ре- зультатами исследований стали соеди- нения 15a (50 %) и 15b (54 %). Арилгалогениды использовались также для образования индазолов. Индазолы редко встречаются в приро- де, но они являются важным классом гетероциклов в фармацевтической и агрохимической отраслях. Кроме того, синтез 3-арил-1Н-индазолов путем пе- рекрестного сочетания 1Н-индазолов, имеющих метиловый заместитель в 3-м положении, и арилгалогенидов являет- ся привлекательным, так как он позво- ляет использовать полученное соедине- ние в дальнейших модификациях. Получением такого ряда соединений занимались B. A. Egan и P.  M.  Burton [26]. Исходными веществами были производные арилгалогенидов (1  экв) и полученный этими же исследовате- лями борированный индазол (1,3  экв). В качестве катализатора использовали комплекс с палладием L3. 181 Эти реакции могут проходить как при 55 °С в течение 16 ч (условия A), так и в условиях микроволнового из- лучения (100 °С в течение 20 мин. (ус- ловия Б)). В качестве растворителя использовали смесь трет-бутилмети- лового эфира (ТБМЭ) и воды в соот- ношении 10:1. В результате были синтезированы соединения 16a и 16b с выходом в 84 и 76 %, соответственно. Кроме того, в тех же условиях были исследованы реакции с другими про- изводными индазола и получены со- ответствующие продукты. Результаты представлены в табл. 1. Таким образом, вышеизложенные синтезы играют важную роль и позво- ляют предполагать создание подобно- го ряда соединений с п-хлоркаликса- ренами. Фрагмент γ-лактона присутству- ет во многих биологически активных природных соединениях. В частности, некоторые бензил- и арилзамещенные γ-лактоны проявляют противорако- вую активность или используются в качестве промежуточных продуктов Таблица 1 Борирование производных индазола и последующее арилирование Исходное соединение Продукт реакции Выход, % 1 2 3 65 70 89 182 для синтеза антибиотических проти- воопухолевых агентов [27–29]. Группа исследователей под руко- водством A. Albini занималась фото- химическим синтезом производных арилхлоридов и кислот K1, K2 и K3. Поскольку фотолизу благоприят- ствует использование полярных (про- тонных) растворителей, облучение (310 нм, 254 нм, для п-бутоксихлор- бензола) проводили в системе ацето- нитрил-вода в соотношении 5:1. Результаты реакций представлены в табл. 2. Также были исследованы реакции хлорфенола с другими ненасыщенны- ми кислотами. Результаты реакций представлены в табл. 3 [30]. Все это позволяет указать на значи- мость изложенных реакций и исполь- зовать их для модификации хлорка- ликсаренов. Кросс-сочетание с образованием С-С связи – обширная область приме- нения хлорпроизводных фенола. Про- дукты синтеза применяют во многих отраслях, вплоть до биологически ак- тивных веществ. Модифицированные каликсарены могут комбинировать свойства соединений, тем самым уве- личив свою область применения. Реакции с образованием C-N связи Реакции кросс-сочетания хлораре- нов включают в себя не только образо- вание С-С связи, но и не менее важное образование С-N связи. Причем азотсо- держащие органические соединения не только обладают разнообразной био- логической активностью, но и служат в качестве строительного блока для различных макромолекул и новых ма- териалов [31–34]. Группа индийских исследователей изучала такого рода реакции с  уча- стием катализатора на основе меди. Реакции проводили с использовани- ем 1 ммоль арена, 1,1 ммоль амина, 1,5 ммоль основания в 2 мл раствори- теля под атмосферой азота [36]. Результаты реакций указаны в табл. 4 [35]. Таблица 2 Фотоиндуцированный синтез лактонов Заместитель R Время, ч Продукт Выход, % Н 14 23a-c 52 Н 14 24a 95 СН3 14 24b 72 С4Н9 8 24c 57 С4Н9 14 25 57 183 Таблица 3 Фотоиндуцированный синтез лактонов из хлорфенола Кислота Время, ч Продукт Выход, % 1 2 3 4 24 54 24 67 36 61, фенол (6 %) в ка- честве по- бочного продукта Таблица 4 N-арилирование гетероциклических аминов арилхлоридами Амин Время, ч Продукт Выход, % 1 2 3 4 8 70 4 82 6 84 4 92 184 Замещением хлора в арилхлоридах на азотсодержащие соединения также занимались американские исследова- тели, однако вместо медного катали- затора они использовали палладиевый комплекс с лигандом L4. Было исследовано влияние рас- творителя, основания и температуры и получены следующие результаты (табл. 5). Было отмечено, что лучшими для получения соединения 33 являются условия под номером 3 с использова- нием LiN(TMS)2 в толуоле при темпе- ратуре 50 °С в течение 2 ч. Выход целе- вого продукта составил 94 %. Также были проведены реакции с участием аминогетероцикла 34. Од- ним из ряда полученных соединений стал продукт 35 с 92 % выходом. Эти реакции являются важной со- ставляющей ряда кросс-сочетаний с образованием C-N связи. Следующая группа американских исследователей также использовала палладиевый катализатор. В качестве лиганда было использовано соедине- ние L5 [37]. Результаты реакции приведены в табл. 6. Реакции проводили при соотноше- нии 1:1 ацетата палладия к лиганду L5. Использовали 1,0 ммоль хлоранизо- ла 1b, 1,2 экв амина и 1,4 экв NaOtBu в  1  мл ДМЭ. В случае с участием ок- тиламина 36a требуется 3,0 экв азот- содержащего вещества. Все реакции идут с хорошими выходами. Также были изучены реакции с хлорфенолом 1a и получены соответ- ствующие фениламины 39a-b. Результаты исследований занесены в табл. 7. Реакции также проводили при со- отношении 1:1 ацетата палладия к ли- ганду L5. Использовались 1,0 ммоль хлорфенола 1a, 1,2 экв амина и 2,4 экв LiHMDS в 1 мл ДМЭ. Таким образом, реакции с исполь- зованием хлоранизола имеют более хорошие выходы, по сравнению с ани- лированием хлорфенола, и требуют меньшего расхода реагентов. Кроме аминирования хлорфенолов и анизолов, существуют также реак- ции амидирования. Изучением этих 185 реакций занималась группа исследова- телей под руководством S. L. Buchwald [38]. Сначала было изучено влияние различных условий на амидирование хлоранизолов 1b с бензамидом 40 с участием палладиевого катализатора и лиганда L4. Реакцию проводили с использова- нием 1,2 экв. амида 40, 0,5 моль% ката- лизатора, 2,5 моль% лиганда в 0,5 моль растворителя: Результаты исследований представ- лены в табл. 8. Было отмечено, что самые высокие выходы образуются в условиях 1 и 5, а выгоднее использовать фосфат калия и трет-бутиловый спирт. Затем в выбранных условиях был получен ряд соединений (табл. 9). Использовали 1,0–1,5 экв. амида, 1,2–1,5 экв. основания, 0,5 моль рас- творителя и соотношение кат/лиганд равно 1/2,5. Наблюдались высокие выходы про- дукта реакции с малыми затратами ре- агентов, за исключением реакции с ис- пользованием карбоксамида. Таким образом, замещение хлора с  образованием связи C-N играет не менее важную роль в модифицирова- нии хлораренов, как и кросс-сочета- ния с образованием С-С связи. Реакции с образованием C-S связи Арилсульфиды являются ценными промежуточными продуктами в ор- ганическом синтезе биологически и фармацевтически активных молекул, органических материалов или проме- жуточных продуктов в производст- Таблица 5 N-арилирование хлорфенолом № Основание Растворитель Температура, °С Время, ч Выход, % 1 LiN(TMS)2 ТГФ КТ 46 94 2 LiN(TMS)2 ТГФ 40 24 94 3 LiN(TMS)2 Толуол 50 2 94 4 NaOtBu Толуол 100 24 89 Таблица 6 N-арилирование хлоранизолом № Реагент Катализатор, моль% Температура, °С Время, ч Продукт Выход, % 1 36a 0,1 100 48 37a 92 2 36b 1,0 100 18-24 37b 94 3 36c 0,1 100 48 37c 90 Таблица 7 Аминирование хлорфенола № Ре аг ен т В ре м я, ч П ро ду кт В ы хо д, % 1 38a 18 39a 72 2 38b 20 39b 66 186 ве этих молекул. Ряд арилсульфидов показал потенциальное клиническое применение, например для лечения болезни Альцгеймера и заболевания Паркинсона, для лечения астмы и об- структивных заболеваний легких, для лечения вируса иммунодефицита че- ловека (ВИЧ) [39–44]. Группа американских исследова- телей под руководством J. F. Hartwig занималась изучением взаимодейст- вия хлораренов и тиолпроизводных [45–46]. Результаты отмечены в табл. 10. Все эксперименты проводились с соотношением 1:1 металла к лиганду, с 1 ммоль обоих 4-хлоранизола 1b и 1-октантиола 44 и 1,1 экв основания в 1,5 мл растворителя. В качестве лиган- да было выбрано соединение L5. При проведении реакции в условиях под номером 7 использовали 0,05  %-ную загрузку катализатора. В условиях 8 [Pd(dba)2] использовали в качестве предшественника ацетата палладия. Было отмечено, что условия под номером 4 являются наиболее выгод- ными. Также был проведен ряд реакций с 4-хлоранизолом и тиофенолом. В выбранных ранее условиях ре- акция шла неселективно, с образова- нием побочных продуктов 47b и 47c. В  результате оптимизаций удалось подобрать такие условия, чтобы обра- зовывался только целевой продукт (табл. 11). Все эксперименты проводились с соотношением 1:1 катализатора к ли- ганду, с 1 ммоль обоих исходных ве- ществ 1b и 46, 1,1 экв основания при 110 °C в 1,5 мл растворителя. Было Таблица 8 Амидирование бензамидом № Основание Растворитель Выход, % 1 K3PO4 t-BuOH 94 2 K3PO4 Толуол 89 3 K3PO4 1,4-диоксан 79 4 K3CO3 t-BuOH 45 5 Cs2CO3 t-BuOH 97 6 t-BuONa t-BuOH 28 7 LHMDS Толуол 1 Таблица 9 Амидирование хлоранизола № Реагент R’ Pd (моль%) Продукт Выход, % 1 42a Me 1 43a 99 2 42b Cy 1 43b 96 3 42c H 4 43c 82 4 42d о-фенил 2 43d 92 187 отмечено, что выгоднее использовать условия под номером 11. Далее в этих условиях были прове- дены следующие реакции и получены соответствующие продукты (табл. 12). Все эксперименты проводились с  соотношением 1:1 катализатора к лиганду, с 1 ммоль обоих исходных веществ 1b и 48a-c в толуоле (1,5 мл) в течение 2–24 ч при 110 °C. С 4-хлорфенолом также были про- ведены реакции и получены соответ- ствующие продукты (табл. 13). Все эксперименты проводились с соотношением 1:1 катализатора к ли- ганду, с 1 ммоль обоих исходных ве- ществ в DME (1,5 мл) в течение 2–5 ч нагревания при 110 °С [45–46]. Таким образом, кросс-сочетания с образованием C-S связи являются важными реакциями замещения атома хлора. Таблица 10 Взаимодействие хлоранизола и 1-октантиола № Основание Растворитель Температура, °С Время, ч Выход, % 1 NaOtBu ДМЭ 100 18 84 2 KOtBu ДМЭ 100 18 80 3 NaHMDS ДМЭ 100 18 57 4 NaOtBu ДМЭ 110 <4 98 5 KOtBu ДМЭ 110 18 87 6 NaOtBu 1,4-диоксан 110 5 94 7 NaOtBu ДМЭ 110 48 85 8 NaOtBu ДМЭ 110 7 96 Таблица 11 Взаимодействие хлоранизола и тиофенола № Основание Растворитель Катализатор Загрузка, % Время, ч 47:47b:47c, % 1 NaOtBu ДМЭ Pd(OAc)2 0,5 12 91:4:5 2 KOtBu ДМЭ Pd(OAc)2 0,5 12 98:1:1 3 NaHMDS ДМЭ Pd(OAc)2 0,5 12 71:15:14 4 LiHMDS ДМЭ Pd(OAc)2 0,5 12 56:24:20 5 NaOtBu 1,4-диоксан Pd(OAc)2 0,5 12 96:2:2 6 KOtBu 1,4-диоксан Pd(OAc)2 0,5 12 97:2:1 7 NaOtBu Толуол Pd(OAc)2 0,5 12 98:1:1 8 KOtBu Толуол Pd(OAc)2 0,5 12 >98:1:<1 9 KOtBu Толуол Pd(OAc)2 1,0 6 >98:<1:<1 10 KOtBu Толуол [Pd(dba)2] 0,5 12 >99,5:0,5:– 11 KOtBu Толуол [Pd(dba)2] 1,0 <4 >99,5:0,5:– 188 Реакции с образованием C-B связи Арилбороновые кислоты представ- ляют собой универсальные реагенты для органического синтеза, которые используются в образовании C-O, C-N и C-C связей [47]. Кроме того, исполь- зование органоборанов особенно при- влекательно из-за их высокой стабиль- ности и низкой токсичности. S. L. Buchwald и его группой были проведены исследования в этой обла- сти [48]. Они проводили кросс-сочета- ния 4-хлорфенола 1a и 4-хлоранизола 1b и бис(пинаколато)диборона 51. Соотношение катализатора и ли- ганда составляло 1:2. При использо- вании 2 моль% ацетата палладия ре- акцию проводили в течение 10 мин. с образованием 97 % продукта 52b. В случае же с участием 0,05 моль % Pd2dba3 в течение 24 ч образовался продукт 52b с 94 % выходом, а при уве- личении количества катализатора до 1  моль % – продукт 52b через 10 мин. с 97 % выходом, а 52a через 30 мин. с 82 %-ным выходом. Таблица 12 Тиоарилирование 4-хлоранизола Катализатор, моль% Реагент R’ Продукт Выход, % 0,1 48a 49a 98 0,25 48b 49b 99 0,25 48c 49c 94 Таблица 13 Тиоарилирование 4-хлорфенола Катализатор, моль% Реагент R’ Продукт Выход, % 2,0 48с 50a 91 1,0 48d 50b 91 189 Также с хлоранизолом была прове- дена реакция в присутствии 2,0 моль% ацетата палладия, лиганда L5 (в соот- ношении к катализатору 3:1), фосфата калия (3 экв) в 2 мл растворителя и при комнатной температуре. В результате было получено соединение ИИ с выхо- дом 97 %. Таким образом, кросс-сочетания с образованием C-B связи имеют не ме- нее важную роль, чем вышеописанные реакции. Заключение Таким образом, в данном обзоре показан высокий синтетический по- тенциал п-хлорфенолов и п-хлорани- золов. Показано, что за счет образова- ния новых связей C-C, C-N, C-S и C-B вместо C-Cl, производные хлорфенола нашли широкое применение в синте- зе сложных органических соединений. Стоит отметить высокую не только фундаментальную, но и практическую значимость данных реакций ввиду доступности и дешевизны исходных хлорзамещенных производных фенола. References 1. McElroy W. T., DeShong P. Synthesis of the CD-ring of the anticancer agent strepton- igrin: studies of aryl-aryl coupling methodologies. Tetrahedron. 2006;62(29):6945– 6954. DOI: 10.1016/j.tet.2006.04.074. 2. Torres J. C., Pinto A. C., Garden S. J. Application of a catalytic palladium biaryl syn- thesis reaction, via C-H functionalization, to the total synthesis of Amaryllidaceae alkaloids. Tetrahedron. 2004;60(44):9889–9900. DOI: 10.1016/j.tet.2004.08.030. 3. Miyaura N., Yanagi T., Suzuki A. The Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reac- tion Of Phenylboronic Acid With Haloarenes In The Presence Of Bases. Synthetic Communications. 1981;11(7):513-519. DOI: 10.1080/00397918108063618. 4. Yuan B., Pan Y., Li Y., Yin B., Jiang H. Angewante Chemie-International Edition. 2010;49:4054-4058. 5. Astruc D., Lu F., Aranzaes J. R. Nanoparticles as recyclable catalysts: The frontier between homogeneous and heterogeneous catalysis. Angewante Chemie-Interna- tional Edition. 2005;44(48):7852-7872. DOI: 10.1002/anie.200500766. 6. Gallon B. J., Kojima R. W., Kaner R. B., Diaconescu P. L. Palladium nanoparticles supported on polyaniline nanofibers as a semi-heterogeneous catalyst in water. Angewante Chemie-International Edition. 2007;46(38):7251-7254. DOI: 10.1002/ anie.200701389. 7. Bumagin N. A., Bykov V. V. Ligandless palladium catalyzed reactions of arylboronic acids and sodium tetraphenylborate with aryl halides in aqueous media. Tetrahe- dron. 1997;53(42):14437-14450. DOI: 10.1016/S0040-4020(97)00936-8. 8. Zeng J., Liu K. M., Duan X. F. Organic Letters. 2013;15(20):5342–5345. 9. Huang J., Nolan S. P. Efficient cross-coupling of aryl chlorides with aryl grignard reagents (Kumada reaction) mediated by a palladium/imidazolium chloride sys- tem. J. Am. Chem. Soc. 1999;121(42):9889-9890. DOI: 10.1021/ja991703n. 10. Lee D.-H., Qian Y., Park J.-H., Lee J.-S., Shim S.-E. Jin. Adv. Synth. Catal. 2013;355: 1–8. 190 11. Dichiarante V., Fagnoni M., Albini A. Metal-free synthesis of sterically crowded biphenyls by direct Ar-H substitution in alkyl benzenes. Angewante Chemie-Inter- national Edition. 2007;46(34):6495-6498. DOI: 10.1002/anie.200701462. 12. Ellis G. P., Romney-Alexander T. M. Cyanation of aromatic halides. Chemical Re- views. 1987;87(4):779-784. 13. Grushin V. V., Alper H. Transformations of chloroarenes, catalyzed by transition- metal complexes. Chemical Reviews. 1994;94(4):1047-1062. 14. Arvela R. K., Leadbeater N. E. Rapid, Easy Cyanation of Aryl Bromides and Chlo- rides Using Nickel Salts in Conjunction with Microwave Promotion. J. Org. Chem. 2003;68(23):9122-9125. DOI: 10.1021/jo0350561. 15. Franck H. G., Stadelhofer J. W. Industrial Aromatic Chemistry; Springer-Verlag: Ber- lin, 1988. 16. Surburg H., Panten J. Common Fragrance and Flavor Materials, 5th ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006. 17. Olah G. A. Friedel-Crafts Chemistry; Wiley: New York, 1973. 18. Colbon P., Ruan J., Purdie M., Xiao J. Direct acylation of aryl chlorides with al- dehydes by palladium-pyrrolidine Co-catalysis. Organic Letters. 2010;12(16):3670- 3673. DOI: 10.1021/ol101466g. 19. Semmes J. G., Bevans S. L., Mullins C. H., Shaughnessy K. H. Arylation of diethyl malonate and ethyl cyanoacetate catalyzed by palladium/di-tert-butylneopen- tylphosphine Tetrahedron Letters. 2015;56(23):3447–3450. DOI: 10.1016/j.tet- let.2015.01.072. 20. Kozaki M., Okada K. Snowflake-Like Dendrimers via Site-Selective Synthesis of Dendrons. Organic Letters. 2004;(4):485-488. DOI: 10.1021/ol036011p. 21. Yatabe T., Suzuki Y., Kawanishi Y. J. Liquid crystalline conjugated oligomers: Syn- thesis and mesomorphic properties of laterally and terminally alkyl-substituted oligo(1,4- phenyleneethynylene)s. J. Materials Chemistry. 2008;18(37):4468-4477. DOI: 10.1039/b808036d. 22. Dasaradhan C., Kumar Y. S., Prabakaran K., Khan F.-R. N., Jeong E. D., Chung E. H. Efficient and convenient copper-free Pd(OAc)2/Ruphos-catalyzed Sonogashira cou- pling in the preparation of corfin analogues. Tetrahedron Letters. 2015;56(6):784- 788. DOI: 10.1016/j.tetlet.2014.12.059. 23. Aronica L. A., Giannotti L., Giuntini S., Caporusso A. M. Synthesis of 2-Alkylide- neisochromans by Cyclocarbonylative Sonogashira Reactions. J. Eur, Org. Chem. 2014;31:6858-6862. DOI: 10.1002/ejoc.201402979 24. Gautam P., Maragani R., Misra R. Tuning the HOMO-LUMO gap of donor-substi- tuted benzothiazoles. Tetrahedron Letters. 2014;55(50):6827-6830. DOI: 10.1016/j. tetlet.2014.10.094. 25. Prabhu R. N., Pal S. Copper-free Sonogashira reactions catalyzed by a palladium(II) complex bearing pyrenealdehyde thiosemicarbazonate under ambient conditions. Tetrahedron Letters. 2015;56(37):5252–5256. DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.07.076 26. Egan B. A., Burton P. M. Synthesis of 3-aryl-1H-indazoles via iridium-catalysed C-H borylation and Suzuki-Miyaura coupling. RSC Adv. 2014;4(53):27726–27729. DOI: 10.1039/c4ra04235b. 191 27. Brown H. C., Kulkarni S. V., Racherla U. S. Chiral synthesis via organoboranes. 39. A facile synthesis of γ-substituted-γ-butyrolactones in exceptionally high enantio- meric purity. J. Organic Chemistry. 1994;59(2):365-369. 28. Lambert J. D., Rice J. E., Hong J., Hou Z., Yang C. S. Synthesis and biological ac- tivity of the tea catechin metabolites, M4 and M6 and their methoxy-derivatives. Bioorganic and. Medicinal Chemistry Letters. 2005;15(4):873-876. DOI: 10.1016/j. bmcl.2004.12.070. 29. Asano M., Inoue M., Katoh T. Model studies towards the total synthesis of GKK1032s, novel antibiotic anti-tumor agents: Enantioselective synthesis of the alkyl aryl ether portion of GKK1032s. Synlett. 2005;17:2599-2602. DOI: 10.1055/s-2005-917112. 30. Protti S., Fagnoni M., Albini A. Benzyl (phenyl) γ- and δ-lactones via photoinduced tandem Ar-C, C-O bond formation. J. Am. Chem. Soc. 2006;128(33):10670-10671. DOI: 10.1021/ja0627287. 31. Cragg G. M., Grothaus P. G., Newman D. J. Impact of natural products on devel- oping new anti-cancer agents. Chemical Reviews. 2009;109(7):3012-3043. DOI: 10.1021/cr900019. 32. Singh I. P., Bodiwala H. S. Recent advances in anti-HIV natural products. Natural Product Reports. 2010;27(12):1781-1800. DOI: 10.1039/c0np00025f. 33. Cavalli A., Bolognesi M. L., Minarini A., Rosini M., Tumiatti V., Recanatini M., Melchiorre C. Multi-target-directed ligands to combat neurodegenerative diseases. J. Medicinal Chemistry. 2008;51(3):347-370. 34. Bariwal J., Eycken E. V. C-N bond forming cross-coupling reactions: An overview. Chemical Society Reviews. 2013;42(24):9283-9303. DOI: 10.1039/c3cs60228a. 35. Reddy L., Arundhathib R., Rawata D. S. J. Name. 2012;00:1-3. 36. Anderson K. W., Tundel R. E., Ikawa T., Altman R. A., Buchwald S. L. Monoden- tate phosphines provide highly active catalysts for Pd-catalyzed C-N bond-forming reactions of heteroaromatic halides/amines and (H)N-heterocycles. Angew. Chem. Int. Ed. 2006;45(39):6523 –6527. DOI: 10.1002/anie.200601612. 37. Shen Q., Shekhar S., Stambuli J. P., Hartwig J. F. Highly reactive, general, and long-lived catalysts for coupling heteroaryl and aryl chlorides with primary ni- trogen nucleophiles. Angew. Chem. Int. Ed. 2005;44(9):1371–1375. DOI: 10.1002/ anie.200462629. 38. Ikawa T., Barder T. E., Biscoe M. R., Buchwald S. L. Pd-catalyzed amidations of aryl chlorides using monodentate biaryl phosphine ligands: A kinetic, computational, and synthetic investigation. J. Am. Chem. Soc. 2007;129(43):13001-13007. DOI: 10.1021/ja0717414. 39. Wang Y., Chackalamannil S., Hu Z., Clader J. W., Greenlee W., Billard W., Binch H., Crosby G., Ruperto V., Duffy R. A., McQuade R., Lachowicz J. E. Design and syn- thesis of piperidinyl piperidine analogues as potent and selective M2 muscarinic re- ceptor antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000;10(20):2247–2250. DOI: 10.1016/ S0960-894X(00)00457-1. 40. Nielsen S. F., Nielsen E. O., Olsen G. M., Liljefors T., Peters D. Novel potent ligands for the central nicotinic acetylcholine receptor: Synthesis, receptor binding, and 3D-QSAR analysis. J. Med. Chem. 2000;43(11):2217–2226. DOI: 10.1021/jm990973d. 192 41. Alcaraz M.-L., Atkinson S., Cornwall P., Foster A. C., Gill D. M., Humphries L. A., Keegan P. S., Kemp R., Merifield E., Nixon R. A., Noble A. J., O’Beirne D., Patel Z. M., Perkins J., Rowan P., Sadler P., Singleton J. T., Tornos J., Watts A. J., Woodland I. A. Efficient syntheses of AZD4407 via thioether formation by nucleophilic attack of organometallic species on sulphur. Organic. Process Research and. Development. 200;9(5):555–569. DOI: 10.1021/op0500483. 42. Kaldor S. W., Kalish V. J., Davies II J. F., Shetty B. V., Fritz J. E., Appelt K., Burgess J. A., Campanale K. M., Chirgadze N. Y., Clawson D. K., Dressman B. A., Hatch S. D., Khalil D. A., Kosa M. B., Lubbehusen P. P., Muesing M. A., Patick A. K., Reich S. H., Su K. S., Tatlock J. H. Viracept (nelfinavir mesylate, AG1343): A potent, orally bio- available inhibitor of HIV-1 protease. J. Med. Chem. 1997;40(24):3979–3985. DOI: 10.1021/jm9704098. 43. Martino de G., Edler M. C., Regina la G., Coluccia A., Barbera M. C., Barrow D., Nicholson R. I., Chiosis G., Brancale A., Hamel E., Artico M., Silvestri R. New ar- ylthioindoles: Potent inhibitors of tubulin polymerization. 2. Structure-activity rela- tionships and molecular modeling studies. J. Med. Chem. 2006;49(3):947–954. DOI: 10.1021/jm050809s. 44. Martino de G., Regina la G., Coluccia A., Edler M. C., Barbera M. C., Brancale A., Wilcox E., Hamel E., Artico M., Silvestri R. Arylthioindoles, potent inhibitors of tubulin polymerization. J. Med. Chem. 2004;47(25):6120–6123. DOI: 10.1021/ jm049360d. 45. Fernandez-Rodriguez M. A., Shen Q., Hartwig J. F. Highly efficient and function- al-group-tolerant catalysts for the palladium-catalyzed coupling of aryl chlorides with thiols. Chemistry - A European. J. 2006;12(30):7782-7796. DOI: 10.1002/ chem.200600949. 46. Fernandez-Rodriguez M. A., Shen Q., Hartwig J. F. A general and long-lived catalyst for the palladium-catalyzed coupling of aryl halides with thiols. J. Am. Chem. Soc. 2006;128(7):2180–2181. DOI: 10.1021/ja0580340. 47. Miyaura N. Top. Curr. Chem. 2002;219:11. 48. Billingsley K. L., Barder T. E., Buchwald S. L. Palladium-catalyzed borylation of aryl chlorides: Scope, applications, and computational studies. Angew. Chem. Int. Ed. 2007;46(28):5359–5363. DOI: 10.1002/anie.200701551. Cite this article as (как цитировать эту статью): Mitin V. V., Ivanova E. A., Prokhorova P. E., Morzherin Yu.Yu. Chlorophenols in organic synthesis. Chimica Techno Acta. 2016;3(3):164–192. DOI: 10.15826/ chimtech.2016.3.3.013.