CTA_V3_№2.cdr 213 D O I: 1 0. 15 82 6/ ch im te ch .2 01 6. 3. 3. 01 5 УД К 66 1. 77 :5 47 .8 32 .7 +5 47 .8 36 .1 A. A. Poluikova. A. Yu. Platonova North Kazakhstan State University named M. Kozybaev Pushkina St., 86, Petropavlovsk, 150000, Kazakhstan E-mail: alena-platonova@mail.ru Technology of the pilot production of the tetrahydroquinoline derivative (3aS*,4R*)-4-cyano-1,2,3,3а,4,5-hexahydro-1Н- pyrrolo[1,2-а]quinoline-4-carbothioamide The regulations of the pilot production of (3aS*,4R*)-4-cyano-1,2,3,3а,4,5-hexahydro-1Н- pyrrolo[1,2-а]quinoline-4-carbothioamide designed in Ltd. U-Synthesis is presented in the present work. Main steps of the production are considered, the material balance of the process, specification of main production steps and applied equipment are given. Key words: tert-amino effect, cyclization, ortho-vinyl-N,N-dialkylanilines, Knoevenagel condensation, tetrahydroquinolines, CH-active compound. Received: 17.07.2016; accepted: 24.29.2016; published: 01.12.2016. A. A. Полуйкова, А. Ю. Платонова Северо-Казахстанский государственный университет им. М. Козыбаева 150000, ул. Пушкина, 86, Петропавловск, Казахстан E-mail: alena-platonova@mail.ru Технология опытного производства тетрагидрохинолина: (3aS*,4R*)-4-циано-1,2,3,3а,4,5-гексагидро-1Н- пирроло[1,2-а]хинолин-4-карботиоамида В работе представлен разработанный в ООО «У-Синтез» регламент опытного производства (3aS*,4R*)-4-циано-1,2,3,3а,4,5-гексагидро-1Н-пирроло[1,2-а]хинолин-4-карботиоамида. Рас- смотрены основные стадии производства, приведены материальный баланс процесса, описание основных стадий производства и применяемого оборудования. Ключевые слова: трет-амино эффект; циклизация; орто-винил-N,N-диалкиланилины; кон- денсация Кнёвенагеля; тетрагидрохинолины; СН-активное соединение. Поступило: 17.07.2016; приянято: 24.09.2016; опубликовано: 01.12.2016. © A. A. Poluikova. A. Yu. Platonova, 2016 Poluikova A. A., Platonova A. Yu. Chimica Techno Acta. 2016. Vol. 3, No. 3. P. 213–241. ISSN 2409-5613 Introduction Rationale of the work. Quino- line systems are attractive, primarily, due to their biological activities [1]. So, ac- cording to the literature data, tetrahydro- quinolines and related compounds have exhibited antibacterial activity against a wide range of pathogens, including gram- positive and gram-negative aerobic bacte- ria and anaerobic organisms [2]. Some of these compounds are natu- rally occurring. For example, 2-methyl- 1,2,3,4-quinoline is present in a human brain. Discohabdin C being a polycyclic system based on tetrahydroquinoline is a marine alkaloid [3]. Dynemycin, which is 214 a natural antitumor antibiotic, has a com- plex structure built on the tetrahydroqui- noline system [4, 5]. The 2,4,6-trisubsti- tuted tetrahydroquinoline 1 isolated from Martinella iquitosensis (Bignoniaceae family) exhibits activity as an antagonist of physiologically and pharmacologically active peptide lowering blood pressure bradykinin [6]. Plenty of relatively simple synthetic 1,2,3,4-tetrahydroquinolines are al- ready used or studied as potential drugs. Among them the most well-known are oxamniquine 2, schistosomicide [7], nica- inoprol 3 as well as a novel antibiotic vi- rantmycin 4 [8, 9]. One of the most efficient synthetic routes for preparing of such systems is a three-step consequence starting from ortho-substituted benzaldehydes and in- cluding cyclization of ortho-vinyldialky- lanilines via tert-amino effect mechanism. The aim of the present work is de- velopment of the method for synthesis of tetrahydroquinoline derivative using cy- clization via tert-amino effect mechanism. Procedure for of the laboratory synthesis Synthesis of 2-pyrrolidine-1-yl- benzaldehydes 5. To a solution of 1.0 mL (9.49 mmol) of 2-fluorobenzalde- hyde in 8.0 mL of DMF, 9.88 mmol of dialkylamine and 1.38 g (9.88 mmol) of potassium carbonate are added. The reac- tion mixture is heated on a glycerin bath at 150 °C for 20 hours. The end of the re- action is determined by TLC. Further, the crude reaction mixture is cooled to room temperature and 75 mL of water are add- ed. The product is extracted by ethyl ace- tate (3×60 mL). Combined organic layers are washed with an ammonium chloride solution (3×75 mL). The organic layer is dried over MgSO4, the solvent is removed under reduced pressure. Yield: 1.53  g (93 %). Brown oil. 1H NMR: (DMSO-d6), δ (J, Hz): 10.01 (1Н, s., СНО), 7.61 (1Н, d. d., J1 = 8.0, J2 = 7.2, ArH), 7.35–7.29 (1Н, m., ArH), 6.89 (1Н, d., J = 8.0, ArH), 6.75 (1Н, t., J1 = J2 = 7.2, ArH), 3.33–3.30 (4Н, m., 2СН2), 1.99–1.96 (4Н, m., 2СН2). Found, %: N, 7.5. C11H13NO. Calculated, %: N, 7.99. Synthesis of (3aS*,4R*)-4-cyano-1,2, 3,3а,4,5-hexahydro-1Н-pyrrolo[1,2-а] quinoline-4-carbothioamide. 2-Di- alkylaminobenzaldehyde 5 (0.5 mmol), n-butanol (0.25 M) and cyanothioaceta- mide (1 equiv.) are placed into a 10-mL reaction flask. The reaction vessel is en- closed with a silicone cap with perfo- rated septum and heated in a microwave 215 reactor. After cooling with compressed air the reaction mixture is transferred to a round-bottom flask. The solvent is re- moved in vacuo. Solid residue is crystal- lized from ethanol. Yield: 0.41 g (79 %). Red-brown crystals. The second diastere- omer is not observed in 1H NMR spec- trum. M.p. 222–223  °C. 1H NMR of the main diastereomer: (DMSO-d6), δ (J, Hz): 1.73–1.85 (1H, m., СHax); 1.88–202 (1H, m., СHax); 2.05–2.18 (2H, m., 2СHeq); 3.18 (1Н, d., J = 16.2, 5-СНax); 3.22 (1Н, d. t., J1 = 9.0, J2 = 6.2, 1-СHax); 3.47-3.58 (2H, m., 3а-СНax, 5-СНeq); 3.86 (1H, d. d., J1 = 9.0, J2 = 5.8, 1-CHeq); 6.57 (1Н, d., J = 8.4, ArH); 6.60 (1Н, d. d., J1 = 7.4, J2 = 7.6, ArH); 7.03-7.16 (2Н, m., 2 ArH); 9.19 (1Н, s., NH); 10.23 (1Н, s., NH). 13C NMR (100 МHz, DMSO-d6), δ (J, Hz): 23.1 (CH2); 29.0 (CH2); 39.5 (CH2); 47.9 (C-5); 53.3 (С-4); 63.6 (C-3a); 111.7 (CH Ar); 116.2 (CH Ar); 117.8 (C Ar); 118.3 (C Ar); 128.4 (CH Ar); 129.1 (CH Ar); 142.8 (CSNH2); 200.4 (СN). IR, v, cm -1: 752; 1370; 1418; 1456; 1602; 1632 (C=S); 2237 (СN); 2854; 3148; 3271; 3373. MS (EI, 70 eV), m/z (Irel %): 257 [M] + (43); 224 (10); 197 (22); 196 (27); 195 (100); 168 (8); 140 (8); 130 (12); 128 (10); 60 (8). ). Found, %: С 64.8; Н 6.0; N 16.1. C14H15N3S. Calcu- lated, %: С 65.34; Н 5.87; N 16.33. Characteristics of the final product Product name: 4-cyano-1,2,3,3а,4,5- hexahydro-1Н-pyrrolo[1,2-а]quinoline- 4-carbothioamide. Molecular weight: 257.355 g/mol Structural formula: Characteristics of an initial sample: 1. The standard sample is approved in accordance with the established proce- dure. 2. The standard sample should be re- placed by newly prepared and approved after 6 months. 3. Validity period, its extension and storage of the standard sample is estab- lished according to “The instruction for selection, study, approvement, storage and consumption of standard samples” approved in accordance with the estab- lished procedure. 4. The standard sample is stored in a hermetically closed container in a dry darkened place at 0–20 °С. Characteristics of feedstock and mate- rials are given in table 1–2. Steps and chemistry of the process 1. Preparation of 4-cyano-1,2,3,3а,4,5- hexahydropyrrolo[1,2-а]quinoline-4-car- bothioamide: 2. Filtration and washing. 3. Drying of a product. 4. Recrystallization of the product in ethanol. 5. Drying of the product. The technological diagram is given in fig. 1. Table 1 Characteristics of crude product Name of an index Standard 1. Appearance Brown powder 2. Impurity content No more than 1.0 % 3. Melting point 223 °С 4. Solubility С4Н9ОН CHCl3 216 The scheme of material flows is shown in fig. 2. Critical control points of the produc- tion are given in table 3. Description of steps of the technological process Preparation of equipment and feed- stock Before starting production works planned preventive maintenance of all equipment is carried out, its pressuri- zation and reliability of grounding is checked, adjustment of balances is made. All control and instrumentation devices, control consoles serving the technologi- cal process are undergone a monitoring. Apparatus are carefully washed by water, dried, correct operation of a mixer and a driver is checked. Initial data for the pro- duction are given in tables 4–8. Process is started with preparation of raw materials and equipment for work. Raw materials are checked for necessary quality indicators: authenticity, content of the main substance. Equipment is checked for purity, dryness, pressurization. Ma- terial balances of units 1-4 are shown in Table 9–17. TP 1. Obtainment of carbothioamide Preliminary storages Stor-1, Stor-2 and Stor-11 are filled with pyrrolidinben- Table 2 Characteristic of feedstock and materials Name GOST (State Standard), OST (branch standard), the regulations and technique for the preparation of feedstock Grade or article Indicators obligatory for check Notes 1. Pyrrolidine- benzaldehyde – react. Mass fraction > 85 % from a storage Stor-1 2. 2-cyano- acetothioamide – react. Mass fraction > 60 % from a warehouse 3. n-Butanol GOST 6006-78 solv., pure Mass fraction > 99,5 % Boiling point 117 °С from a storage Stor-2 4. Ethanol GOST 18300-87 solv., pure Mass fraction > 96 % from a storage Stor-11 MW=175 MW=100 MW=257 ortho-pyrrolidinbenzaldehyde cyanoacetothioamide hexahydroquinoline carbothioamide 217 Fig. 1. The principal instrumental diagram of 4-cyano-1,2,3,3а,4,5-hexahydropyrrolo[1,2-а] quinoline-4-carbothioamide production Fig. 2. Graph diagram and material flows of the technological process 218 Table 7 Molar mass of reagents and reaction products PBA ТА But Et CTA 175.23 100.14 74.12 46.07 257.36 Table 4 Abbreviations Pyrrolidinbenzaldehyde PBA Cyanoacetothioamide ТА Butanol But Ethanol Et Carbothioamide CTA Table 5 Initial data for calculation Formulation of technical PBA Pure PBA 0.98 Water in the technical product 0.01 Other impurities 0.01 Formulation of technical ТА Pure ТА 0.99 Other impurity 0.01 Formulation of technical CTA Pure CTA 0.995 Water 0.001 Other impurities 0.004 Table 6 Yields for steps TP(technological process) 1 Chemical reaction η1= 0.89 TP 2 Filtration and washing η2 = 0.87 TP 3 Drying η3 = 0.85 TP 4 Recrystallization η4 = 0.99 TP 5 Filtration and washing η5 = 0.87 TP 6 Drying η6 = 0.91 Total yield Ση = 0.65 Table 3 Main technological parameters Control point Name of a subject of control Controlled parameter and dimension Standard Method and control means RP 1 Thioamide solu- tion in n-butanol Solubility of the thio- amide The complete dissolution of the substance Visually RP 2 Reaction mixture Completeness of the reaction Absence of start- ing thioamide and aldehyde in the reaction mixture TLC RP 3 Paste Moisture content, % No more than 0.3 Electroconducto- metric method of measurement of humidity RP 4 Solution of prod- uct in ethanol Solubility thioamide The complete disolution of substance Visually RP 5 Paste Moisture content, % No more than 0.3 Electroconduc- tometric method of humidity measurement RP 6 Commercial product Content of the main substance, % No less than 99 1Н-NMR- spectroscopy, MS spectrometry, el- emental analysis 219 zaldehyde, n-butanol and ethanol, respec- tively. A screw feeder bin S-3 is charged with cyanoacetothioamide. Benzaldehyde is fed from the Stor-1 into a measurer M-5 by compressed ni- trogen. Into a measurer M-6 n-butanol is fed from the Stor-2 by compressed nitro- gen. In a clean and checked reactor R-4 Table 8 The material balance of units Loading Raw materials, including g γ Pyrrolidinbenzaldehyde 1.0 0.980 Cyanoacetothioamide 1.0 0.985 n-butanol 0.5 0.97 Ethanol 0.6 0.97 Table 9 Material balance of unit 1 LOADED RECEIVED R aw m a- te ri al s an d se m i- pr od uc ts C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0  % , k g Pr od uc ts , w as te , l os se s C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0  % , k g 1. Pyrrolidine benzaldehyde, including: 100.0 1.037 1. Reaction mixture, including: 100.0 3.021   PBA 100 % 97.975   1.016 CTA 56.5   1.708 Water 0.964   0.010 PBA residual 3.7   0.112 Admixtures 1.061   0.011 ТА residual 5.5   0.165 2. Cyanoaceto- thioamide, including: 100.0 0.985   But 100 % 32.1   0.970 ТА 100 % 98.477   0.970 Water 1.3   0.040 Admixtures 1.523   0.015 Admixtures 0.9   0.026 3. N-butanol, including: 100.0 1.000           But 100 % 97.000   0.970         Water 3.000   0.030         TOTAL (summary)  3.022 TOTAL 100.0 3.021 Table 10 Additional initial data The formulation of the precipitate after washing Precipitate, including: γ 100 % CTA 0.988 Water in precipitate 0.01 Admixtures in precipitate 0.002 The formulation of a mother liquor B: Solution, including: γ 100 % But 0.942 Water in solution 0.008 Admixtures in solution 0.05 220 Table 12 Material balance of unit 3 LOADED RECEIVED R aw m at er ia ls an d se m i- pr od uc ts C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0 % , k g Pr od uc ts , w as te , lo ss es C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0 % , k g 1. Precipitate, including: 100.00 1.504   1. Dried CTA, including: 100.00 1.273   CTA 98.80   1.486 CTA 99.74   1.2694 Water 1.00   0.015 Water 0.10   0.0013 Admixtures 0.20   0.003 Admixtures 0.16   0.0021 2. Volatile, including: 100.00 0.015 Water 93.81 0.0138 Admixtures 6.19 0.0009 3. Loss 0.223 TOTAL   1.504   TOTAL   1.505   Table 11 Material balance of unit 2 LOADED RECEIVED R aw m at er ia ls an d se m i- pr od uc ts C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0 % , k g Pr od uc ts , w as te , lo ss es C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0 % , k g 1. Reaction mixture, including: 100.00 3.021   1. Precipitate, including: 100.00 1.504   CTA 56.538   1.708 CTA 98.80   1.486 Water 1.324   0.040 Water 1.00   0.015 But 100 % 32.109   0.970 Admixtures 0.20   0.003 Admixtures 10.030   0.303 2. Mother liquor, including: 100.00 1.030   2. But for washing   0.854   B 100 % 94.20   0.970 Water 0.80   0.008 Admixtures 5.00   0.051 3.Filtrate, including: 100.00 1.117   B 100 % 76.45   0.854 Water 1.52   0.017 Admixtures 22.02   0.246 4. Losses   0.222   TOTAL   3.875   TOTAL   3.873   221 butanol is poured by gravity from a meas- urer M-6, a stirrer is turned on, then ben- zaldehyde is charged by gravity from the measurer M-5. Thioamide is fed into the reactor by the screw feeder S-3 after feed- ing alcohol and benzaldehyde. After load- ing thioamide the screw feeder is turned off, a loading hatch is closed hermetically. After loading of starting materials the reactor is completely pressurized, leaving only an open valve on the line connecting the reactor with the atmosphere. Further live steam is fed into the jacket heating the reaction mixture to 115–120 °C and it is held with a running stirrer for 6 hours. A heat exchanger E-7 provides solvent condensation under heating of the reac- tion mixture during the whole step of the chemical reaction. After 6 hours feeding of steam is stopped, the reaction mixture is cooled with cold water fed into the jack- et. Further suspension is transferred to a centrifuge C-8 for the precipitate separa- tion. Table 13 Material balance of unit 4 LOADED RECEIVED R aw m at er ia ls an d se m i- pr od uc ts C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0  % , k g Pr od uc ts , w as te , lo ss es C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0  % , k g 1. Dried CTA, including: 100.00 1.273 1. Suspension, including: 100.00 1.263 CTA 99.74 1.2694 CTA 100 % 99.73 1.2601 Water 0.10 0.0013 Water 0.10 0.0013 Admixtures 0.16 0.0021 Admixtures 0.17 0.0021 2. Et technical, including: 0.785 2. Et technical, including: 100.00 0.785 Et 100 % 0.761 Et 100 % 96.943 0.7610 Water 0.024  Water 3.057 0.0240 3. Losses 0.0096 TOTAL 2.058 TOTAL 2.058 Table 14 Additional initial data The composition of the precipitate after washing: Precipitate, including. γ 100 % CTA 0.995 Water in precipitate 0.003 Admixtures in precipitate 0.002 The composition of the mother liquor Et: Solution, including. γ 100 % Et 0.994 Water in solution 0.002 Admixtures in solution 0.004 222 Table 16 Material balance of unit 6 LOADED RECEIVED R aw m at er ia ls an d se m i- pr od uc ts C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0  % , k g. Pr od uc ts , w as te , lo ss es C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0  % , k g. 1. Precipitate, including 100.00 1.1021 1. CTA (commercial), including: 100.00 1.000 CTA 99.50 1.0962 CTA 0.995 Water 0.33 0.0036 Residual water 0.001 Admixtures 0.20 0.0022 Admixturses 0.004 2. Volatiles, including 100.00 0.0020 Water 65.00 0.0013 Admixturess 60.00 0.0012 3. Losses 0.100 TOTAL 1.1021 TOTAL 1.102 Table 15 Material balance of unit 5 LOADED RECEIVED R aw m at er ia ls an d se m i- pr od uc ts C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0 % , k g Pr od uc ts , w as te , lo ss es C on te nt , % (m as s. ) Te ch ni ca l w ei gh t, kg W ei gh t 10 0 % , k g 1. Suspension, including: 100.00 1.263 1. Precipitate, including: 100.00 1.102 CTA 100 % 99.73 1.2601 CTA 99.50 1.0962 Water 0.10 0.0013 Water 0.33 0.0036 Admixtures 0.17 0.0021 Admixtures 0.20 0.0022 2. Et technical, including: 100.00 0.785 2. Mother liquor, including: 100.00 0.766 Et 100 % 96.943 0.7610 Et 100 % 99.40 0.7610 Water 3.057 0.0240 Water 0.20 0.0015 3. Et for washing 0.756  Admixtures 0.40 0.0031 3. Filtrate, including: 100.00 0.778 Et 100 % 97.21 0.7560 Water 2.64 0.0205 Admixtures 0.15 0.0012 4. Losses 0.068 TOTAL 2.804   TOTAL 2.803 223 Table 17 Sheet specification of the equipment Name Quantity of units Material of a working zone Technical data Reactors R-4 1 12Х18Н10Т ОSТ 26-01-1246-75. Internal volume of the apparatus is 0.315 m3. Execution of the apparatus 0010-1.0.6, inner diameter D = 660 mm, height h = 920 mm. A vertical apparatus with a mixing device used for conducting various technological processes in liquid single-phase and multiphase environments. Material execution of the cylinder of the device is steel of 12Х18Н10Т brand in accordance with GOSТ 5632-72. Nominal overpressure in the cylinder is 0.6 MPa. Engine power is 0.6 kW. Admissible external pressure is 0.576 МPа. It is equipped with a smooth welded jacket in accordance with ОSТ 26-01-984-74, a frame stirrer МП01-10-5.74-3/167- АО2-41-6 R-12 1 12Х18Н10Т ОSТ 26-01-1246-75. Internal volume of the apparatus is 0.315 m3. Execution of the apparatus 0010-1.0.6, inner diameter D = 660 mm, height h = 920 mm. Vertical apparatus with mixing device used for conducting various technological processes in liquid single-phase and multiphase environments. Material execution of the cylinder of the device is steel of 12Х18Н10Т brand in accordance with GOSТ 5632-72. Nominal overpressure in the cylinder is 0.6 MPa. Engine power is 0.6 kW. Admissible external pressure is 0.576 МPа. It is equipped with a smooth welded jacket in accordance with ОSТ 26-01-984-74, a frame stirrer МП01-10-5.74-3/167- АО2-41-6 Measurers М-5 1 12Х18Н10Т GOST 9931-79. Denomination VEE1-1-1-0.6. Nominal volume is 0.040 m3. A vertical all-welded apparatus with elliptic bottoms. The diameter of the apparatus D = 400 mm, h = 400 mm. The area of the inner surface is 0.59  m2. Designed for receiving, storing and feeding liquid and gaseous media. The pressure in the apparatus is 0.6 МPа. Liquid media feeding is performed by gravity М-6 1 12Х18Н10Т GOST 9931-79. Denomination VEE1-1-1-0.6. Nominal volume is 0.040 m3. A vertical all-welded apparatus with elliptic bottoms. The diameter of the apparatus D = 400 mm, h = 400 mm. The area of the inner surface is 0.59  m2. Designed for receiving, storing and feeding liquid and gaseous media. The pressure in the apparatus is 0.6 МPа. Liquid media feeding is performed by gravity 224 The rest of table 17 Name Quantity of units Material of a working zone Technical data М-15 1 12Х18Н10Т GOST 9931-79. Denomination VEE1-1-1-0.6. Nominal volume is 0.040 m3. A vertical all-welded apparatus with elliptic bottoms. The diameter of the apparatus D = 400 mm, h = 400 mm. The area of the inner surface is 0.59 m2. Designed for receiving, storing and feeding liquid and gaseous media. The pressure in the apparatus is 0.6 МPа. Liquid media feeding is performed by gravity Storages Stor-1 1 12Х18Н10Т GOST 9931-79. Denomination GEE1-1-0.063-0.6. A horizontal apparatus with two ellipsoidal bottoms. Designed for receiving, storing and feeding liquid and gaseous media under conventional pressure in the apparatus of 0.6 МPа. The diameter of the apparatus D = 400 mm, h = 550 mm. The area of the inner surface is 0.78  m2. Liquid media feeding is carried out by displacement by compressed air, technological or inert gas Stor-2 1 12Х18Н10Т GOST 9931-79. Denomination GEE1-1-0.10-0.6. A horizontal apparatus with two ellipsoidal bottoms. Designed for receiving, storing and feeding liquid and gaseous media under conventional pressure in apparatus of 0.6 МPа. The diameter of the apparatus D = 400 mm, h = 850 mm. The area of the inner surface is 1.15  m2. Liquid media feeding is carried out by displacement by compressed air, technological or inert gas Stor- 11 1 12Х18Н10Т GOST 9931-79. Denomination DEE1-1-0.063-0.6. A horizontal apparatus with two ellipsoidal bottoms. Designed for receiving, storing and feeding liquid and gaseous media under conventional pressure in apparatus of 0.6 МPа. The diameter of the apparatus D = 400 mm, h = 550 mm. The area of the inner surface is 0.78  m2. Liquid media feeding is carried out by displacement by compressed air, technological or inert gas Condenser tank CT-9 1 12Х18Н10Т GOST 9931-79. Denomination GKK1-1-1.60-0.07. A horizontal, all-welded device with conic unbeaded bottoms. Nominal volume is 1.60 m3. Designed for receiving, storing and feeding liquid and gaseous media at the operating pressure of not more than 0.07 МPа. The diameter of the device D = 1000 mm, h = 2150 mm. The area of the inner surface 7.34 m2 225 TP 2. Filtration and washing Preliminary n-butanol is fed into the measurer M-6 from the Stor-2 by com- pressed nitrogen. After that a suspension from the reactor R-4 is transferred into the top discharge automated centrifuge C-8. The precipitate is filtered and washed with minimal amount of cold alcohol, fed from the measure M-6. The precipitate is transferred into a dryer D-10 after wash- ing. The filtrate (n-butanol) is collected in a condenser tank CT-9 and transferred to regeneration. TP 3. Drying The precipitate is manually transferred into the tray drier D-10 after filtering. The paste is placed on shelves, vacuum of 250 mm Hg is created in the system, and steam of 0.4 MPa is fed inside the shelves. The drying time is 2 hours at temperature 70 °C. The dried product is sent to the The end of table 17 Name Quantity of units Material of a working zone Technical data CT-16 1 12Х18Н10Т GOST 9931-79. Denomination GKK1-1-1.25-0.07. A horizontal, all-welded device with conic unbeaded bottoms. Nominal volume is 1.60 m3. Designed for receiving, storing and feeding liquid and gaseous media at the operating pressure of not more than 0.07 МPа. The diameter of the device D = 1000mm, h = 1800 mm. The area of the inner surface is 6.25 m2 Filtering equipment C-8 1 12Х18Н10Т TC (technical conditions) 26-01-387-80. Denomination FGN-633К-01. It is intended for the separation of hazardous suspensions with medium and fine-grained insoluble solid phase. The centrifuge is sealed, with explosion-proof electrical equipment; it is worked under positive pressure of an inert gas. Engine power is 18.5 kW. Shaft speed is 1455 rev/min C-14 1 12Х18Н10Т ТC 26-01-387-80. Denomination ФГН-633К-01. It is intended for the separation of hazardous suspensions with medium and fine-grained insoluble solid phase. The centrifuge is sealed, with explosion-proof electrical equipment; it is worked under positive pressure of an inert gas. Engine power is 18.5 kW. Shaft speed is 1455 rev/min Drying equipment D-10 1 ВСт3пс3 ОSТ 26-01-78-78. PV4.5-0.63NU-01. A vacuum tray dryer is a horizontal cylindrical apparatus with one or two pivoting end caps. There are shelves inside the cylinder. Apparatus of periodic action with shelves having charging area of 4.5 and 16 m2. Apparatus volume is 0.63 m3 D-17 1 ВСт3пс3 ОSТ 26-01-78-78. PV4.5-0.63NU-01. A vacuum tray dryer is a horizontal cylindrical apparatus with one or two pivoting end caps. There are shelves inside the cylinder. Apparatus of periodic action with shelves having charging area of 4.5 and 16 m2. Apparatus volume is 0.63 m3 226 recrystallization for further purification from impurities. TP 4. Recrystallization Recrystallization of the product is con- ducted for increasing the yield and ad- ditional purification of the final product. For this ethanol is preliminary fed into the measurer M-15 from the storage Stor-11 by compressed nitrogen. Then the stirrer is turned on, the dried precipitate is trans- ferred from the C-10 into the reactor R-12, the loading hatch is closed hermetically. After loading the precipitate the re- actor is completely pressurized, leaving only an open valve on the line connect- ing the reactor with the atmosphere. Hot brine, which heats the reaction mixture to 78–80 °C, is fed into the jacket. Heat- ing continues for about 15–20 min to complete dissolution of the precipitate in alcohol. Further feeding of hot brine is stopped; solution is cooled by feeding cold water supplied into the jacket of the reactor R-12. The cooled suspension is transferred to filtration. TP 5. Filtration and washing The suspension from the reactor R-12 is fed into the automated centrifuge C-14, a solid phase is filtered and washed with a minimal amount of cold alcohol, sup- plied from the measure M-15. After filter- ing the precipitate is transferred into the dryer D-17. The filtrate (ethanole) is col- lected in the condenser tank CT-16 and transferred to regeneration. TP 6. Drying The precipitate is manually transferred into a tray drier D-17 after filtering. The paste is placed on shelves, vacuum of 250 mm Hg is created in the system, and steam of 0.4 MPa is fed inside the shelves. The drying time is 2 hours at temperature 70 °C. The dried product undergoes a fi- nal control. If results of the analysis were satisfactory, the product is packed and transported. Сonclusion Production of (3aS*,4R*)-4-cyano- 1 , 2 , 3 , 3 а , 4 , 5 - he x a hyd ro - 1 Н - py r rol o - [1,2-а]quinoline-4-carbothioamide has been developed. The graph diagram and principal instrumental diagram of the product production have been designed. Calculation of the material balance on 1 kg of the product, technological calcula- tions have been carried out, then appro- priate equipment has been choosed. In Russian Введение Актуальность работы. Хиноли- новые системы привлекают внимание прежде всего благодаря своей биоло- гической активности [1]. Так, согласно литературным данным, тетрагидрохи- нолины и родственные им соединения проявили антибактериальную актив- ность против широкого ряда патогенов, включая грамположительные и грамо- трицательные аэробные бактерии, а также анаэробные организмы [2]. Некоторые из этих соединений представляют собой продукты при- родного происхождения. Так, 2-метил- 1,2,3,4-хинолин содержится в мозге человека. Дискохабдин C, представ- ляющий собой полициклическую си- стему на основе тетрагидрохинолина, является морским алкалоидом [3]. Ди- 227 немицин, который представляет собой природный противоопухолевый ан- тибиотик, имеет сложную структуру, построенную на основе тетрагидрохи- нолиновой системы [4, 5]. 2,4,6-триза- мещенный тетрагидрохинолин 1, вы- деленный из тропического растения Martinella iquitosensis (семейство биг- нониевые), проявляет активность как антагонист физиологически и фарма- кологически активного пептида, сни- жающего кровяное давление, брадики- нина [6]. Множество относительно простых синтетических 1,2,3,4-тетрагидро- хинолинов уже используется или те- стируется в качестве потенциальных лекарственных средств. Среди них наи- более хорошо известны оксамнихин 2, шистозомицид [7], никаинопрол 3, а также новый антибиотик вирантми- цин 4 [8, 9]. Один из наиболее эффективных синтетических путей получения таких систем представляет собой трехста- дийную последовательность исходя из орто-замещенных бензальдегидов, включающую циклизацию орто-ви- нилдиалкиланилинов по механизму трет-амино эффекта. Целью работы является разработ- ка метода синтеза производного тетра- гидрохинолина с использованием ци- клизации, протекающей по механизму трет-аминоэффекта. Методика проведения лабораторного синтеза Синтез 2-пирролидин-1-ил-бен- зальдегидов 5. К раствору 1,0 мл (9,49  ммоль) 2-фторбензальдегида в 8,0 мл ДМФА добавляют 9,88 ммоль диалкиламина и 1,38 г (9,88 ммоль) поташа. Кипятят на глицериновой бане при температуре 150 °С в течение 20  ч. Окончание реакции определя- ют при помощи ТСХ. Далее реакци- онную массу охлаждают до комнат- ной температуры, добавляют 75 мл воды и продукт экстрагируют эти- лацетатом (360 мл). Объединенный органический экстракт промывают раствором хлористого аммония. Ор- ганический слой сушат над MgSO4, растворитель упаривают под вакуу- мом. Выход 1,54 г (93  %). Коричневое масло. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 10.01 (1Н, с., СНО), 7.61 (1Н, д. д., J1 = 8.0, J2 = 7.2, ArH), 7.35–7.29 (1Н, м., ArH), 6.89 (1Н, д., J = 8.0, ArH), 6.75 (1Н, т., J1 = J2 = 7.2, ArH), 3.33–3.30 (4Н, м., 2СН2), 1.99–1.96 (4Н, м., 2СН2). 228 Найдено, %: N 7.5. C11H13NO. Вычисле- но, %: N 7.99. Синтез (3aS*,4R*)-4-циа- н о - 1 , 2 , 3 , 3 а , 4 , 5 - г е к с а г и д р о - 1 Н - пирроло[1,2-а]хинолин-4-карботио- амида. В реакционный сосуд объемом 10 мл помещают 2-диалкиламинобен- зальдегид 5 (0,5 ммоль), н-бутанол (0,25 M) и циантиоацетамид (1 экв.). Реакционный сосуд закрывают сили- коновой крышкой с перфорированной септой и нагревают в микроволновом реакторе. После охлаждения сжатым воздухом реакционную массу переме- щают в круглодонную колбу. Раство- рить удаляют in vacuo. Твердый оста- ток кристаллизуют из этанола. Выход 0,41 г (79 %). Красно-корич- невые кристаллы. Второй диастерео- мер в спектре ЯМР 1Н не наблюдается. Т. пл. – 222–223 °С. Спектр ЯМР 1Н основного диастереомера (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1.73–1.85 (1H, м., СHax); 1.88–2.02 (1H, м., СHax); 2.05–2.18 (2H, м., 2СHeq); 3.18 (1Н, д., J = 16.2, 5-СНax); 3.22 (1Н, д. т., J1 = 9.0, J2 = 6.2, 1-СHax); 3.47-3.58 (2H, м., 3а-СНax, 5-СНeq); 3.86 (1H, д. д., J1 = 9.0, J2 = 5.8, 1-CHeq); 6.57 (1Н, д., J = 8.4, ArH); 6.60 (1Н, д. д., J1 = 7.4, J2 = 7.6, ArH); 7.03–7.16 (2Н, м., 2 ArH); 9.19 (1Н, с., NH); 10.23 (1Н, с., NH). Спектр ЯМР13C (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 23.1 (CH2); 29.0 (CH2); 39.5 (CH2); 47.9 (C-5); 53.3 (С-4); 63.6 (C-3a); 111.7 (CH Ar); 116.2 (CH Ar); 117.8 (C Ar); 118.3 (C Ar); 128.4 (CH Ar); 129.1 (CH Ar); 142.8 (CSNH2); 200.4 (СN). ИК-спектр, v, см–1: 752; 1370; 1418; 1456; 1602; 1632 (C=S); 2237 (СN); 2854; 3148; 3271; 3373. Масс- спектр (ЭУ, 70  эВ), m/z (Iотн, %): 257 [M]+ (43); 224 (10); 197 (22); 196 (27); 195 (100); 168 (8); 140 (8); 130 (12); 128 (10); 60 (8). Найдено, %: С 64.8; Н 6.0; N 16.1. C14H15N3S. Вычислено, %: С 65.34; Н 5.87; N 16.33. Характеристика готового продукта Наименование продукта: 4-циано- 1,2,3,3а,4,5-гексагидропирроло[1,2-а] хинолин-4-тиокарбоксамид. Молеку- лярная масса: 257,355 г/моль. Структурная формула: Характеристика исходного образ- ца: Стандартный образец утверждает- ся в установленном порядке. Стандартный образец подлежит за- мене вновь приготовленным и утверж- денным через 6 месяцев. Срок действия, его продление и хранение стандартного образца уста- навливается в соответствии с Ин- струкцией по отбору, испытанию, ут- верждению, хранению и расходованию стандартных образцов, утвержденных в установленном порядке. Таблица 1 Характеристика технического продукта Наименование показателя Норма 1. Внешний вид Порошок коричневого цвета 2. Содержание примесей Не более 1,0 % 3. Температура плавления 223 °С 4. Растворимость С4Н9ОН CHCl3 229 Стандартный образец хранится в герметично закрытой таре в сухом за- темненном месте при 0–20 °С. Характеристика сырья и материа- лов джана в табл. 1–2. Стадии и химизм процесса 1. Получение 4-циано-1,2,3,3а,4,5- гексагидропирроло[1,2-а]хинолин- 4-тиокарбоксамида: 2. Фильтрация и промывка. 3. Сушка продукта. 4. Перекристаллизация продукта в этаноле. 5. Фильтрация и промывка. 6. Сушка продукта. Технологическая схема приведена на рис. 1. Схема материальных потоков пока- зана на рис. 2. Основные контрольные точки про- изводства приведены в табл. 3. Описание стадий технологического процесса Подготовка оборудования и сырья Перед началом производственных работ осуществляют планово-преду- предительный ремонт всего оборудо- вания, проверяют его герметичность и надежность заземления, производят регулировку весов. Контролю подвер- гаются все приборы КИПиА, пульты управления, обслуживающие техноло- гический процесс. Аппараты тщатель- Таблица 2 Характеристика сырья и материалов Наименование ГОСТ, ОСТ, регламент и методика на подготовку сырья Сорт или артикул Показатели, обязательные для проверки Примечания 1. Пирролидин- бензальдегид – Реакт. Массовая доля > 85 % Из хранилища Хр-1 2. 2-циано- тиоацетамид – Реакт. Массовая доля > 60 % Со склада 3. н-бутиловый спирт ГОСТ 6006-78 Раств., ч. Массовая доля > 99,5 % Ткип = 117 °С Из хранилища Хр-2 4. этиловый спирт ГОСТ 18300- 87 Раств., ч. Массовая доля > 96 % Из хранилища Хр-11 М.м. 175 орто-пирролидинбензальдегид М.м. 100 циантиоацетамид М.м. 257 гексагидрохинолин- карботиоамид 230 Рис. 1. Принципиальная аппаратурная схема производства 4-циано-1,2,3,3а,4,5- гексагидропирроло[1,2-α]хинолин-4-тиокарбоксамида Таблица 3 Основные технологические параметры Контрольная точка Наименование объекта контроля Контролируемый параметр и размерность Норматив Метод и средство контроля КТ 1 Раствор тиоамида в н-бутаноле Растворимость тиоамида Полное раство- рение вещества Визуально КТ 2 Реакционная масса Полнота прохож- дения реакции Отсутствие в р-ре исходных тиоамида и альдегида и ГГ ТСХ КТ 3 Паста Содержание влаги, % Не более 0,3 Электрокондук- тометрический метод измере- ния влажности КТ 4 Раствор про- дукта в этаноле Растворимость тиокарбоксамида Полное раство- рение вещества Визуально КТ 5 Паста Содержание влаги, % Не более 0,3 Электрокондук- тометрический метод измере- ния влажности КТ 6 Товарный продукт Содержание основного вещества, % Не менее 99 Спектроскопия 1Н ЯМР, масс- спектрометрия, элементный анализ 231 но промывают водой, сушат, прове- ряют исправность работы мешалки и привода. В табл. 4–8 приведены исход- ные данные для производства. Процесс начинают с подготовки сырья и оборудования к работе. Сырье проверяют на необходимые качествен- ные показатели: подлинность, содер- жание основного вещества. Оборудо- вание проверяют на чистоту, сухость, герметичность. Материальные балан- сы узлов 1–4 приведены в табл. 9–17. ТП 1. Получение тиокарбоксамида Предварительно хранилища Хр-1, Хр-2 и Хр-11 заполняют пирро- лидинбензальдегидом, н-бутанолом и этанолом, соответственно. В бункер шнекового питателя Ш-3 загружают цианоацеттиоамид. В мерник М-5 с помощью сжатого азота из хранилища Хр-1 подают бен- зальдегид. Из хранилища Хр-2 с по- мощью сжатого азота в мерник М-6 подают н-бутанол. В чистый и прове- Рис. 2. Схема-граф и материальные потоки технологического процесса Таблица 4 Условные сокращения Пирролидинбензальдегид ПБА Циантиоцетамид ТА Бутанол Б Этанол Э Тиокарбоксамид ТКА Таблица 5 Исходные данные для расчета Состав технического ПБА ПБА чистый 0,98 Воды в техническом продукте 0,01 Прочие примеси 0,01 Состав технического ТА ТА чистый 0,99 Прочие примеси 0,01 Состав технического ТКА ТКА чистый 0,995 Воды 0,001 Прочие примеси 0,004 232 ренный реактор Р-4 из мерника М-6 c сливают бутанол, включают мешалку, затем самотеком загружают бензаль- дегид из М-5. После подачи спирта и бензальдегида шнеком Ш-3 в реактор подают тиоамид. По окончании за- грузки тиоамида отключают шнеко- вый питатель, герметично закрывают люк, откуда подавалось сырье. После загрузки исходных веществ реактор полностью герметизируют, Таблица 6 Выходы по стадиям ТП 1 Химическая реакция η1 = 0,89 ТП 2 Фильтрация и промывка η2 = 0,87 ТП 3 Сушка η3 = 0,85 ТП 4 Перекристаллизация η4 = 0,99 ТП 5 Фильтрация и промывка η5 = 0,87 ТП 6 Сушка η6 = 0,91 Общий выход Ση = 0,65 Таблица 7 Мольные массы реагентов и продуктов реакции ПБА ТА Б Э ТКА 175,23 100,14 74,12 46,07 257,36 Таблица 8 Материальный баланс по узлам Загрузка Сырья, в т. ч. g γ Пирролидинбензальдегида 1,0 0,980 Тиоамида 1,0 0,985 н-бутанола 0,5 0,97 Этанола 0,6 0,97 Таблица 9 Материальный баланс узла 1 ЗАГРУЖЕНО ПОЛУЧЕНО С ы рь е и по лу пр од ук ты С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , к г М ас са 1 00 % , к г П ро ду кт ы , от хо ды , п от ер и С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , к г М ас са 1 00 % , к г 1. Пирроли- динбензальдегид, в том числе: 100,0 1,037 Реакционная масса, в том числе: 100,0 3,021 ПБА 100 % 97,975 1,016 ТКА 56,5 1,708 Вода 0,964 0,010 ПБА ост 3,7 0,112 Примеси 1,061 0,011 ТА ост 5,5 0,165 2. Тиоамид, в том числе: 100,0 0,985 Б 100% 32,1 0,970 ТА 100 % 98,477 0,970 Вода 1,3 0,040 Примеси 1,523 0,015 Примеси 0,9 0,026 3. Бутанол, в том числе: 100,0 1,000 Б 100 % 97,000 0,970 Вода 3,000 0,030 ИТОГО 3,022 ИТОГО 100,0 3,021 233 оставляя лишь открытым кран на ли- нии, связывающей реактор с атмо- сферой (воздушка). Далее в рубашку подают острый пар, нагревая реакци- онную смесь до 115–120 °С и выдер- живают при включенной мешалке в течение 6 ч. Теплообменник Т-7 обес- печивает конденсацию растворителя при нагревании реакционной смеси в течение всей стадии химической реак- ции. По истечении 6 ч прекращают по- дачу пара и охлаждают реакционную смесь холодной водой, подаваемой в Таблица 10 Дополнительные исходные данные Состав осадка после промывки Осадок, в т. ч. γ 100 % ТКА 0,988 воды в осадке 0,01 примеси в осадке 0,002 Состав маточного раствора Б Раствор, в т. ч. γ 100 % Б 0,942 воды в растворе 0,008 примеси в растворе 0,05 Таблица 11 Материальный баланс узла 2 ЗАГРУЖЕНО ПОЛУЧЕНО С ы рь е и по лу пр од ук ты С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , к г М ас са 1 00 % , к г П ро ду кт ы , от хо ды , п от ер и С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , к г М ас са 1 00 % , к г 1. Реакционная масса, в том числе: 100,00 3,021 1. Осадок, в том числе: 100,00 1,504 ТКА 56,538 1,708 ТКА 98,80 1,486 Вода 1,324 0,040 Вода 1,00 0,015 Б 100 % 32,109 0,970 Примеси 0,20 0,003 Примеси 10,030 0,303 2. Маточный раствор, в том числе: 100,00 1,030 2. Б на промывку 0,854 Б 100 % 94,20 0,970 Вода 0,80 0,008 Примеси 5,00 0,051 3. Фильтрат, в том числе: 100,00 1,117 Б 100 % 76,45 0,854 Вода 1,52 0,017 Примеси 22,02 0,246 4. Потери 0,222 ИТОГО 3,875 ИТОГО 3,873 234 рубашку. Далее передают суспензию в центрифугу для отделения осадка. ТП 2. Фильтрация и промывка Предварительно из хранилища Хр-2 с помощью сжатого азота пода- ют в мерник М-6 н-бутанол. После этого в автоматизированную центри- фугу с верхней выгрузкой осадка Ц-8 принимают суспензию из реактора Р-4, твердую фазу отфильтровывают и Таблица 12 Материальный баланс узла 3 ЗАГРУЖЕНО ПОЛУЧЕНО С ы рь е и по лу - пр од ук ты С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , кг М ас са 10 0 % , к г П ро ду кт ы , от хо ды , по те ри С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , кг М ас са 10 0  % , к г 1. Осадок, в том числе: 100,00 1,504 1. ТКА сухой, в том числе: 100,00 1,273 ТКА 98,80 1,486 ТКА 99,74 1,2694 Вода 1,00 0,015 Вода 0,10 0,0013 Примеси 0,20 0,003 Примеси 0,16 0,0021 2. Летучие, в том числе: 100,00 0,015 Вода 93,81 0,0138 Примеси 6,19 0,0009 3. Потери 0,223 ИТОГО 1,504 ИТОГО 1,505 Таблица 13 Материальный баланс узла 4 ЗАГРУЖЕНО ПОЛУЧЕНО С ы рь е и по лу - пр од ук ты С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , кг М ас са 10 0 % , к г П ро ду кт ы , от хо ды , по те ри С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , кг М ас са 10 0 % , к г 1. ТКА сухой, в том числе: 100,00 1,273 1. Суспензии, в том числе: 100,00 1,263 ТКА 99,74 1,2694 ТКА 100% 99,73 1,2601 Вода 0,10 0,0013 Вода 0,10 0,0013 Примеси 0,16 0,0021 Примеси 0,17 0,0021 2. Э технического, в том числе: 0,785 2. Э технический, в том числе: 100,00 0,785 Э 100 % 0,761 Э 100 % 96,943 0,7610 Вода  0,024 Вода 3,057 0,0240 3. Потери 0,0096 ИТОГО 2,058 ИТОГО 2,058 235 промывают минимальным количест- вом холодного спирта, подаваемым из мерника М-6. После промывки осадок передают в сушилку С-10. Фильтрат (н-бутиловый спирт) собирают в сбор- нике Сб-9 и передают на регенерацию. Таблица 15 Материальный баланс узла 5 ЗАГРУЖЕНО ПОЛУЧЕНО С ы рь е и по лу - пр од ук ты С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , кг М ас са 10 0  % , к г П ро ду кт ы , от хо ды , по те ри С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , кг М ас са 10 0  % , к г 1. Суспензии, в том числе: 100,00 1,263 1. Осадок, в том числе: 100,00 1,102 ТКА 100 % 99,73 1,2601 ТКА 99,50 1,0962 Вода 0,10 0,0013 Вода 0,33 0,0036 Примеси 0,17 0,0021 Примеси 0,20 0,0022 2. Э технический, в том числе: 100,00 0,785 2. Маточный раствор, в том числе: 100,00 0,766 Э 100 % 96,943 0,7610 Э 100% 99,40 0,7610 Вода 3,057 0,0240 Вода 0,20 0,0015 3. Э на промывку 0,756 Примеси 0,40 0,0031 3. Фильтрат, в том числе: 100,00 0,778 Э 100% 97,21 0,7560 Вода 2,64 0,0205 Примеси 0,15 0,0012 4. Потери 0,068 ИТОГО 2,804 ИТОГО 2,803 Таблица 14 Дополнительные исходные данные Состав осадка после промывки Осадок, в т. ч. γ 100 % ТКА 0,995 воды в осадке 0,003 примеси в осадке 0,002 Состав маточного раствора Б Раствор, в т. ч. γ 100 % Э 0,994 воды в растворе 0,002 примесей в растворе 0,004 236 ТП 3. Сушка После фильтрования осадок вруч- ную выгружают в полочную сушилку С-10. Пасту размещают на полках, в системе создают вакуум 250 мм рт. ст. и внутрь полок подают пар 0,4 МПа. Продолжительность сушки составляет 2 ч, при температуре 70 °С. Высушен- ный продукт отправляют на перекри- сталлизацию для дальнейшей очистки от примесей. ТП 4. Перекристаллизация С целью увеличения выхода и до- полнительной очистки конечного продукта производится перекристал- лизация его из этанола. Для этого предварительно в мерник М-15 с по- мощью сжатого азота из хранилища Хр-11 подают этиловый спирт. Затем включают мешалку, помещают высу- шенный осадок из С-10 в реактор Р-12, и герметично закрывают люк, через который подавался осадок. После загрузки осадка реактор пол- ностью герметизируют, оставляя от- крытым кран, связывающей реактор с атмосферой (воздушка). В рубашку реактора подается горячий рассол, ко- торый нагревает реакционную смесь до 78–80 °С. Нагрев продолжается око- ло 15–20 мин до полного растворения осадка в спирте. Далее прекращают подачу горячего рассола и охлаждают раствор, подавая в рубашку реактора Р-12 холодную воду. Охлажденную су- спензию передают на фильтрование. ТП 5. Фильтрация и промывка В автоматизированную центрифу- гу с верхней выгрузкой осадка Ц-14 принимают суспензию из реактора Р-12, твердую фазу отфильтровывают и промывают минимальным количе- ством спирта, подаваемым из мерника М-15. После фильтрации осадок пере- дают в сушилку С-17. Фильтрат (эти- Таблица 16 Материальный баланс узла 6 ЗАГРУЖЕНО ПОЛУЧЕНО С ы рь е и  по лу п- ро ду кт ы С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , кг М ас са 10 0 % , к г П ро ду кт ы , от хо ды , по те ри С од ер ж ан ие , % (м ас с. ) М ас са т ех н. , кг М ас са 10 0 % , к г 1. Осадок, в том числе: 100,00 1,1021 1. ТКА (товарный), в том числе: 100,00 1,000 ТКА 99,50 1,0962 ТКА 0,995 Вода 0,33 0,0036 Ост. вода 0,001 Примеси 0,20 0,0022 Примеси 0,004 2. Летучие, в том числе: 100,00 0,0020 Вода 65,00 0,0013 Примеси 60,00 0,0012 3. Потери 0,100 ИТОГО 1,1021 ИТОГО 1,102 237 ловый спирт) собирают в сборнике Сб-16 и передают на регенерацию. ТП 6. Сушка После фильтрования осадок вруч- ную выгружают в сушильный шкаф С-17. Пасту размещают в поддонах на полках шкафа, в системе создают вакуум 250 мм рт. ст. и внутрь полок подают пар 0,4 МПа. Продолжитель- ность сушки составляет 2 ч, при тем- пературе 70 °С. Далее высушенный продукт проходит конечную проверку. При удовлетворительных результатах анализа продукт упаковывают и тран- спортируют. Таблица 17 Ведомость-спецификация оборудования Наиме- нование Кол-во единиц Материал ра- бочей зоны Техническая характеристика Реакторы Р-4 1 12Х18Н10Т ОСТ 26-01-1246-75. Внутренний объем аппара- та – 0,315 м3. Исполнение аппарата 0010-1.0,6, внутренний диаметр D = 660 мм, высота h = 920 мм. Вертикальный аппарат с перемешивающим устройством предназначен для проведения раз- личных технологических процессов в жидких однофазных и многофазных средах. Материаль- ное исполнение корпуса аппарата – сталь марки 12Х18Н10Т в соответствии с ГОСТ 5632-72. Услов- ное избыточное давление в корпусе – 0,6 МПа. Мощность двигателя – 0,6 кВт. Допустимое наруж- ное давление 0,576 МПа. Оснащен гладкой привар- ной рубашкой в соответствии с ОСТ 26-01-984-74, рамной мешалкой МП01-10-5,74-3/167-АО2-41-6 Р-12 1 12Х18Н10Т ОСТ 26-01-1246-75. Внутренний объем аппарата – 0,315 м3. Исполнение аппарата 0010-1.0,6, внутрен- ний диаметр D = 660 мм, высота h = 920 мм. Верти- кальный аппарат с перемешивающим устройством предназначен для проведения различных техно- логических процессов в жидких однофазных и многофазных средах. Материальное исполнение корпуса аппарата – сталь марки 12Х18Н10Т в со- ответствии с ГОСТ 5632-72. Условное избыточное давление в корпусе – 0,6  МПа. Мощность двига- теля – 0,6 кВт. Допустимое наружное давление – 0,576  МПа. Оснащен гладкой приварной рубаш- кой в соответствии с ОСТ 26-01-984-74, рамной мешалкой МП01-10-5,74-3/167-АО2-41-6 238 Продолжение табл. 17 Наиме- нование Кол-во единиц Материал ра- бочей зоны Техническая характеристика Мерники М-5 1 12Х18Н10Т ГОСТ 9931-79. Обозначение ВЭЭ1-1-1-0,6. Номи- нальный объем – 0,040 м3. Вертикальный цельнос- варный аппарат с эллиптическими днищами. Ди- аметр аппарата D = 400 мм, h = 400 мм. Площадь внутренней поверхности – 0,59 м2. Предназначены для приема, хранения и выдачи жидких и газоо- бразных сред. Давление в аппарате – 0,6 МПа. Вы- дача жидких сред осуществляется самотеком М-6 1 12Х18Н10Т ГОСТ 9931-79. Обозначение ВЭЭ1-1-1-0,6. Номи- нальный объем – 0,040 м3. Вертикальный цельнос- варный аппарат с эллиптическими днищами. Ди- аметр аппарата D = 400 мм, h = 400 мм. Площадь внутренней поверхности – 0,59 м2. Предназначены для приема, хранения и выдачи жидких и газо- образных сред. Давление в аппарате – 0,6 МПа. Выдача жидких сред осуществляется самотеком М-15 1 12Х18Н10Т ГОСТ 9931-79. Обозначение ВЭЭ1-1-1-0,6. Номи- нальный объем – 0,040 м3. Вертикальный цельнос- варный аппарат с эллиптическими днищами. Ди- аметр аппарата D = 400 мм, h = 400 мм. Площадь внутренней поверхности – 0,59 м2. Предназначены для приема, хранения и выдачи жидких и газоо- бразных сред. Давление в аппарате – 0,6 МПа. Вы- дача жидких сред осуществляется самотеком Хранилища Хр-1 1 12Х18Н10Т ГОСТ 9931-79, обозначение ГЭЭ1-1-0,063-0,6. Го- ризонтальный аппарат с двумя эллипсоидными днищами. Предназначен для приема, хранения и выдачи жидких и газообразных сред при услов- ном давлении в аппарате 0,6 МПа. Диаметр аппа- рата D = 400 мм, h = 550 мм. Площадь внутренней поверхности – 0,78  м2. Выдача жидких сред осу- ществляется передавливанием сжатым воздухом, технологическим или инертным газом Хр-2 1 12Х18Н10Т ГОСТ 9931-79, обозначение ГЭЭ1-1-0,10-0,6. Го- ризонтальный аппарат с двумя эллипсоидными днищами. Предназначен для приема, хранения и выдачи жидких и газообразных сред при услов- ном давлении в аппарате 0,6 МПа. Диаметр аппа- рата D = 400 мм, h = 850 мм. Площадь внутренней поверхности – 1,15  м2. Выдача жидких сред осу- ществляется передавливанием сжатым воздухом, технологическим или инертным газом 239 Продолжение табл. 17 Наиме- нование Кол-во единиц Материал ра- бочей зоны Техническая характеристика Хр-11 1 12Х18Н10Т ГОСТ 9931-79, обозначение ГЭЭ1-1-0,063-0,6. Го- ризонтальный аппарат с двумя эллипсоидными днищами. Предназначен для приема, хранения и выдачи жидких и газообразных сред при услов- ном давлении в аппарате 0,6 МПа. Диаметр аппа- рата D = 400 мм, h = 550 мм. Площадь внутренней поверхности – 0,78  м2. Выдача жидких сред осу- ществляется передавливанием сжатым воздухом, технологическим или инертным газом Сборники Сб-9 1 12Х18Н10Т ГОСТ 9931-79, обозначение ГКК1-1-1,60-0,07. Го- ризонтальный цельносварный аппарат с кониче- скими неотбортованными днищами. Номиналь- ный объем – 1,60 м3. Предназначен для приема, хранения и выдачи жидких и газообразных сред при рабочем давлении не более 0,07 МПа. Диаметр аппарата D = 1000 мм, h = 2150 мм. Площадь вну- тренней поверхности – 7,34 м2 Сб-16 1 12Х18Н10Т ГОСТ 9931-79, обозначение ГКК1-1-1,25-0,07. Го- ризонтальный цельносварный аппарат с кониче- скими неотбортованными днищами. Номиналь- ный объем – 1,60 м3. Предназначен для приема, хранения и выдачи жидких и газообразных сред при рабочем давлении не более 0,07 МПа. Диаметр аппарата D = 1000 мм, h = 1800 мм. Площадь вну- тренней поверхности – 6,25 м2. Фильтровальное оборудование Ц-8 1 12Х18Н10Т ТУ 26-01-387-80, обозначение ФГН-633К-01. Предназначена для разделения взрывоопасных суспензий со средне- и мелкозернистой раствори- мой твердой фазой. Центрифуга герметизирована, со взрывозащищенным электрооборудованием; работает под избыточным давлением инертного газа. Мощность двигателя – 18,5 кВт. Частота вра- щения вала – 1455 об/мин Ц-14 1 12Х18Н10Т ТУ 26-01-387-80, обозначение ФГН-633К-01. Предназначена для разделения взрывоопасных суспензий со средне- и мелкозернистой раствори- мой твердой фазой. Центрифуга герметизирована, со взрывозащищенным электрооборудованием; работает под избыточным давлением инертного газа. Мощность двигателя – 18,5 кВт. Частота вра- щения вала – 1455 об/мин 240 Заключение Разработано производство 4-циа- но-1,2,3,3а,4,5-гексагидропирроло[1,2- а ] х и н о л и н - 4 - т и о к а р б о к с а м и д а . Составлена схема-граф и принципи- альная аппаратурная схема производ- ства продукта. Выполнен расчет ма- териального баланса на 1 кг продукта, технологические расчеты и сделан вы- бор оборудования. Bibliography 1. Balasubramanian, M., Keay, J. G. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Ka- tritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F. V., Eds.; Pergamon: Oxford, 1996; Vol. 5, 245 р. 2. Patent US 7,208,490 B2. Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents / Bar- bachyn M. R., Dobrowolski P. J., Hurd A. R., McNamara D. J., Palmer J. R., Romer A. G., Ruble J. C., Sherry D. A., Thomasco L. M., Toogood P. L. Pharmacia & Up- john Company LLC. 03.10.2003, 24.04.2007 3. R. Barbachyn, P. J. Dobrowolski, A. R. Hurd, D. J. McNamara, J. R. Palmer, A. G. Rome- ro, J. C. Ruble, D. A. Sherry, T L. M. homasco, P. L. Toogood. Pharmacia&Upjohn Company LLC. 03.10.2003; 24.04.2007. 4. Perry N.B., Blunt J.W., Munro M.H.G. Cytotoxic pigments from new zealand spong- es of the genus latrunculia : discorhabdins a, b and c. Tetrahedron. 1988;44(6):1727- 1734. DOI: 10.1016/S0040-4020(01)86737-5. 5. Miyoshi M., Morisaki N., Tokiwa Y., Kobayashi H., Iwasaki S., Konishi M., Oki T. Facile reductive rearrangement of dynemicin a to dynemicin H: the direct evidence for the p-phenylene diradical intermediate. Tetrahedron Letters. 1991;32(42):6007- 6010. Окончание табл. 17 Наиме- нование Кол-во единиц Материал ра- бочей зоны Техническая характеристика Сушильное оборудование С-10 1 ВСт3пс3 ОСТ 26-01-78-78. ПВ4,5-0,63НУ-01. Полочная ва- куумная сушилка представляет собой горизон- тальный цилиндрический аппарат с одной или двумя поворотными торцевыми крышками. Вну- три корпуса аппарата смонтированы полки. Ап- парат периодического действия с полками площа- дью загрузки 4,5 и 16 м2. Объем аппарата – 0,63 м3 С-17 1 ВСт3пс3 ОСТ 26-01-78-78. ПВ4,5-0,63НУ-01. Полочная ва- куумная сушилка представляет собой горизон- тальный цилиндрический аппарат с одной или двумя поворотными торцевыми крышками. Вну- три корпуса аппарата смонтированы полки. Ап- парат периодического действия с полками площа- дью загрузки 4,5 и 16 м2. Объем аппарата – 0,63 м3 241 6. Wender P. A.; Beckham S.; Mohler D.L. The intramolecular addition of silylated alkynes to aldehydes: Methodology for the construction of cyclic enediynes and its application to dynemicin analogs. Tetrahedron Letters. 1995;36(2):209-212. DOI: 10.1016/0040-4039(94)02249-B. 7. Witherup K. M., Ransom R. W., Graham A. C., Bernard A. M., Salvatore M. J., Lumma W. C., Andersen P. S., Pitzenberger S. M., Varga S. L. Martinelline and mar- tinellic acid, novel G-protein linked receptor antagonists from the tropical plant Martinella iquitosensis (Bignoniaceae). J. Am. Chem. Soc. 1995;117(25):6682-6685. DOI: 10.1021/ja00130a005. 8. El Tahir K. E. H., Al-Kharji A. M. H., Ageel A. M. Effect of praziquantel and oxam- niquine on prostacyclin synthesis by the rat arterial and myometrial tissues. Gen. Pharmac. 1992;23(1):131-139. DOI: 10.1016/0306-3623(92)90060-W. 9. Omura S., Nakagawa A. Structure of virantmycin, a novel antiviral antibiotic. Tetra- hedron Letters. 1981;22(3):2199-2202. DOI: 10.1016/S0040-4039(01)90497-6. 10. Williamson N. M., March D. R., Ward, A. D. An improved synthesis of 2,2-dis- ubstituted-1,2-dihyroquinolines and their conversion to 3-chloro-2,2-disubsti- tuted-tetrahydroquinolines. Tetrahedron Letters. 1995;36(42):7721-7724. DOI: 10.1016/0040-4039(95)01572-Y. Cite this article as (как цитировать эту статью): Poluikova A. A., Platonova A. Yu. Technology of the pilot production of the tet- rahydroquinoline derivative (3aS*,4R*)-4-cyano-1,2,3,3а,4,5-hexahydro-1Н- pyrrolo[1,2-а]quinoline-4-carbothioamide. Chimica Techno Acta. 2016;3(3):213– 241. DOI: 10.15826/chimtech.2016.3.3.015.