CTA_V4_№1.cdr 29 V. Ya. Sosnovskikh1, G.-V. Roschenthaler2 1Institute of Natural Sciences and Mathematics, Ural Federal University, 51 Lenina Str., Ekaterinburg 620000, Russia; 2Jacobs University, Bremen 28759, Germany E-mail: vy.sosnovskikh@urfu.ru Nucleophilic conjugate tri uoromethylation of chromones and activated alkenes under the action of Ruppert’s reagent This review summarizes data on the reactions of chromones and activated alkenes with trimethyl(tri uoromethyl)silane (Ruppert’s reagent), which occures as a nucleophilic 1,4-tri uoromethylation with high regioselectivity and good yields. The most important chemical properties of the formed products are also considered. Key words: chromones; activated alkenes; nucleophilic 1,4-trifluoromethylation; trimethyl(tri uoromethyl)silane. Received: 28.02 .2017; accepted: 03.03.2017; published: 14.04.2017. В. Я. Сосновских1, Г.-В. Рошенталер2 1Институт естественных наук и математики Уральского федерального университета, Екатеринбург 620000, пр. Ленина, 51, Россия; 2Университет Якобса, Бремен 28759, Германия E-mail: vy.sosnovskikh@urfu.ru ( ) ( ), 1,4- - . . : , , 1,4- - , ( ) . : 28.02.2017; : 03.03.2017; : 14.04.2017. © Sosnovskikh V. Ya., Roschenthaler G.-V., 2017 Sosnovskikh V. Ya., Roschenthaler G.-V. Chimica Techno Acta. 2017. Vol. 4, No. 1. P. 29–44. ISSN 2409-5613 D O I: 1 0. 15 82 6/ ch im te ch .2 01 7. 4. 1. 02 2 5 47 .6 69 30 Th e nucleophilic trifl uoromethylation of organic compounds is complicated by the instability of free trifl uoromethyl anion, which easily breaks down into the fl uoride anion and difl uorocarbene [1]. Th e use of trimethyl(trifl uoromethyl)silane (Ruppert’s reagent) in the presence of fl uoride anion as an initiator allows to avoid this unwanted reaction and to realize the direct introduc- tion of the CF3 group to organic substrates. It is well known that the Ruppert’s reagent interacts easily with both saturated and α, β-unsaturated carbonyl compounds via 1,2-nucleophilic addition with formation of the corresponding trifl uoromethyl carbinols [2–4]. It is important to note that in the case of α, β-unsaturated ketones, the formation of products of nucleophilic 1,4-trifl uoro- methylation (Michael addition) was not observed (Scheme 1). Th e fi rst example of the conjugate tri- fl uoromethylation of α, β-enone system was discovered by us on the example of the reaction RFSiMe3 (R F = CF3, C2F5) with 2-trifl uoromethylchromones 1 [5, 6]. Moni- toring using 19F NMR spectroscopy showed that chromones 1 in the presence of the nucleophilic initiator Me4NF (THF, 0 °C, 4 h) almost quantitatively and with high regioselectively react with CF3SiMe3 towards the way of 1,4-addition, giving trimethyl- silyl ethers 2 (the content in the reaction mixture of 1,2-addition products 3 does not exceed 5–10 %). When processing of the reaction mixture with diluted HCl only the products of 1,4-addition 2 are subjected to hydrolysis to give 2-trifl uoromethyl-2-per- fl uoroalkylchroman-4-ones 4. As expec- ted, when increasing of the length of the RF group to C2F5 the regioselectivity of the reaction is reduced to 80–85 % (Scheme 2). Th e optimal conditions of 1,4-trifl uoro- methylation (Me4NF, THF, 0 °C, 24 h) were used by us for the preparative synthesis of chromanones 4a–f, the yields of which ranged 50–86 % (Scheme 3) [6]. Currently, this reaction represents the shortest and most eff ective way of synthesis of partially fl uorinated analogues of natural chromanones, chromanes and chromenes Scheme 1 Scheme 2 31 with gem-dimethyl group at the atom C(2). Th us, 4-oxo-2,2-bis(trifl uoromethyl)chro- man-6-carbaldehyde 5a, an analogue of natural lactarochromal, metabolite of Lac- tarius deliciosus mushrooms [7], in which both methyl groups are replaced by CF3 groups, was synthesized by oxidation of 6-Me group of chromanone 4b by the mi- xture of CuSO4 and K2S2O8 in acetonitrile with the yield 17 % [8]. In addition to he- xafl uorolactarochromal 5a was obtained and the corresponding acid 5b (yield 35 %), which is also a fl uorinated analogue of the natural acid, isolated from Chrysothamnus viscidifl orus [9] (Scheme 4). Another example of the use of the 1,4-trifl uoromethylation reaction is the synthesis of 2,2-bis(trifl uoromethyl)-6-me- thoxychromene 6 [6], a partially fl uorinated analogue of the natural 2,2-dimethyl-6-me- thoxychromene, antijuvenile hormone precocene I, isolated from plant Ageratum houstonianum [10] (Scheme 5). Th e reaction mechanism of nucleophilic 1,4-trifl uoromethylation is presented in Scheme 6 and involves fl uoride ion initia- tion to form the trifl uoromethylated enolate Scheme 3 Scheme 4 Scheme 5 32 anion A, which then via hypervalent silicon intermediate B catalyzes the subsequent reaction [2, 3]. Further we have shown that the found reaction has a fairly wide scope of applica- tions. It is found that trifl uorokhellin [11], N-substituted 2-polyfl uoroalkylquinolines [12, 13] and 8-aza-5,7-dimethyl-2-polyfl uo- roalkylchromones [14] react with Ruppert’s reagent via the nucleophilic 1,4-addition and give compounds 7–9, respectively [6, 15]. Note that in the latter case the regio- selectivity falls and the ratio of products of 1,4- and 1,2-addition is ~3: 2. As a result, 8-azachromanones were isolated only with the moderate yield (27–35 %). At the same time, 2-trifl uoromethyl-3-chlorochromone gives the expected Michael adduct 10 in 58 % yield (Scheme 7). It is interestingly, that thioanalogue of chromone 1a, 2-trifl uoromethyl-4H- -thiochromen-4-one 11 [16] and its acyclic analogue, 4,4,4-trifl uoro-1-phenyl-2-bute- ne-1-one 12, react with Ruppert’s reagent Scheme 6 Scheme 7 33 under the same conditions exclusively towards 1,2-addition with the formation of trimethylsilyl derivatives 13 and 14 [6, 15] (Scheme 8). Th e presence of the electron withdraw- ing RF group at the β-C-atom of enone sys- tem is desirable, but not indispensable, if to carry out the reaction in the presence of bulky Lewis acids, which under coordina- tion at the carbonyl oxygen atom complicate 1,2-addition and increase the electrophi- licity of the β-C atom. So, in the presence of tris(2,6-diphenylphenoxide) aluminum and Me4NF 1,4-trifl uoromethylation of cy- clohex-2-enone, chromone and coumarin could exercise and obtain the compounds 15–17 in 35–55 % yields [17] (Scheme 9). Recently, Chinese chemists [18] in the course of work on the study of antitumor activity of trifl uoromethylated fl avonoids held trifl uoromethylation of fl avone 18 and isofl avone 19 in our conditions and found that in the fi rst case is a 1,2-addition and in the second is 1,4-addition with the for- mation of products 20 and 21, respectively (Scheme 10). Th us, both electronic and steric factors are greatly infl uenced to the successful cour- se of the discussing reaction, the most favo- rable combination of which is observed in the case of 2-CF3- and 2-CF2H-chromones. Along with the conjugate 1,4-trifl uoro- methylation and 1,6-addition of trifl uoro- methyl anion is possible. Recently, we have shown [19] that methylidene derivatives 22a, b obtained by Knoevenagel conden- sation from chromone 1a, diethyl malonate and ethyl cyanoacetate react with excess of Scheme 8 Scheme 9 34 CF3SiMe3 in the presence of Me4NF with the formation of 4-substituted 2,2-bis(trifl uo- romethyl)-2H-chromenes 23a, b (Scheme 11). Th is reaction is the fi rst and the only example of regioselective nucleophilic 1,6-trifl uoromethylation that extends the synthetic possibilities of this method. In the works of Dilman with coworke- rs [20–22], the method of nucleophilic conjugated trifl uoromethylation using the Ruppert’s reagent in the presence of ba- sic activators was further developed. Sin- ce 2008, in the orbit of this reaction the various electron defi cient alkenes, such as arylidene derivatives of malononitri- le, Meldrum’s acid and nitroacetic ester, were involved. It was shown that arylidene malononitriles 24 react with CF3SiMe3 in Scheme 10 Scheme 11 35 the presence of sodium acetate in DMF at room temperature according to the type 1,4-addition and give products 25 in high yields (75–98 %) regardless of the nature of the substituent in the aromatic ring of the substrate. In addition to trifl uoromethyl group, benzylidene malononitrile 24 was also able to attach pentafl uoroethyl, pen- tafl uorophenyl and dichlorofl uoromethyl groups, to give compounds 26 in 81–99 % yields [20] (Scheme 12). Despite the fact that arylidene malonates not enter into this reaction due to their low- er electrophilicity, arylidene derivatives of Meldrum’s acid 27 smoothly added trifl uo- romethyl anion and aft er acidic hydrolysis give the acids 28, which in their pure form were not isolated but were immediately methylated with methyl iodide in the pres- ence of potassium carbonate to esters 29 or reduced by sodium borohydride and boron trifl uoride etherate to alcohols 30 [21] (Scheme 13). In the work [22] the interaction of 2-ni- trocinnamates 31 with the silicon reagents RFSiMe3 (R F = CF3, C2F5, C6F5) in the pre- sence of sodium acetate in DMF (method A) or tetrabutylammonium acetate in di- chloromethane (method B) was described. Th e reaction proceeds as the conjugated addition of fl uorinated carbanion on the С=С bond and with good yields leads to obtaining of 3-aryl-2-nitroalkanoates with perfl uorinated substituents. Th ese compo- unds are formed in the form of an isome- ric mixture with a ratio of diastereomers from 1:1 to 1.6:1, and the possibility of their transformation to the corresponding ami- no derivative is shown by the example of methyl 4,4,4-trifl uoro-2-nitro-3-phenylbu- tanoate 32 (RF = CF3, Ar = Ph). Reduction was carried out at atmospheric pressure with Pd/C in the presence of acylating agent and gave N–Boc-protected product 33 in 79 % yield (Scheme 14). Thus the high electrophilic alkenes (arylidene derivatives of malononitrile, Meldrum’s acid and nitroacetic ester) as 2-polyfl uoroalkylchromones are able to add the Ruppert’s reagent via nucleophilic Scheme 12 36 1,4-addition, which signifi cantly expands the range of simple CF3-containing mol- ecules of interest for subsequent syntheses on their base. Th e work is executed at fi nancial sup- port of the Government of the Russian Fed- eration, the program 211, agreement No. 02.A03.21.0006. In Russian Нуклеофильное трифторметили- рование органических соединений осложнено нестабильностью свобод- ного трифторметильного аниона, ко- Scheme 14 Scheme 13 37 торый легко распадается на фторид анион и дифторкарбен [1]. Использо- вание триметил(трифторметил)сила- на (реагента Рупперта) в присутствии фторид аниона в качестве инициатора позволяет избежать этой нежелательной реакции и осуществить прямое введение CF3-группы в органические субстраты. Хорошо известно, что реагент Руппер- та легко взаимодействует как с насы- щенными, так и α, β-ненасыщенными карбонильными соединениями по типу 1,2-нуклеофильного присоединения с образованием соответствующих триф- торметилированных карбинолов [2–4]. При этом важно отметить, что в случае α, β-непредельных кетонов образования продуктов нуклеофильного 1,4-триф- торметилирования (присоединения по Михаэлю) не наблюдалось (схема 1). Первый пример сопряженного триф- торметилирования α, β-еноновой систе- мы обнаружен нами на примере реакции RFSiMe3 (R F = CF3, C2F5) с 2-трифторме- тилхромонами 1 [5, 6]. Мониторинг с помощью спектроскопии ЯМР 19F показал, что хромоны 1 в присутствии нуклеофильного инициатора Me4NF (ТГФ, 0 °C, 4 ч) почти количественно и с высокой региоселективностью ре- агируют с CF3SiMe3 по пути 1,4-присо- единения, давая триметилсилиловые эфиры 2 (содержание в реакционной смеси продуктов 1,2-присоединения 3 не превышает 5–10 %). При обработке реакционной смеси, разбавленной HCl, гидролизу подвергаются только продук- ты 1,4-присоединения 2, которые дают при этом 2-трифторметил-2-перфторал- килхроман-4-оны 4. Как и ожидалось, при увеличении длины RF группы до C2F5 региоселективность реакции уменьша- ется до 80–85 % (схема 2). Оптимальные условия 1,4-трифтор- метилирования (Me4NF, ТГФ, 0 °C, 24 ч) использованы нами для препаративного получения хроманонов 4a–f, выходы ко- торых составляли 50–86 % (схема 3) [6]. В  настоящее время эта реакция представляет собой самый короткий и эффективный путь синтеза частично фторированных аналогов природных Схема 1 Схема 2 38 хроманонов, хроманов и хроменов с гем- диметильной группировкой при атоме С(2). Так, 4-оксо-2,2-бис(трифторметил) - хроман-6-карбальдегид (5а), аналог при- родного лактарохромаля, метаболита грибов Lactarius deliciosus [7], в кото- ром обе метильные группы замещены на CF3-группы, был синтезирован путем окисления 6-Ме-группы хроманона 4b смесью K2S2O8 и CuSO4 в ацетонитри- ле c выходом 17 % [8]. Кроме гекса- фторлактарохромаля 5а, была получена и соответствующая кислота 5b (выход 35 %), которая также является фториро- ванным аналогом природной кислоты, выделенной из Chrysothamnus viscidifl orus [9] (схема 4). Еще одним примером использования реакции 1,4-трифторметилирования является синтез 2,2-бис(трифторметил)- 6-метоксихромена (6) [6] – частично фторированного аналога природного 2,2-диметил-6-метоксихромена, ан- тиювенильного гормона прекоцена I, выделенного из растения Ageratum houstonianum [10] (схема 5). Механизм реакции нуклеофильного 1,4-трифторметилирования представлен на схеме 6 и включает инициируемое анионом фтора образование трифторме- тилированного енолят аниона А, кото- рый через гипервалентный кремниевый интермедиат В катализирует последую- щую реакцию [2, 3]. В дальнейшем нами было показано, что найденная реакция имеет доста- точно широкие границы применения. Установлено, что с реагентом Рупперта по типу 1,4-присоединения реагируют трифторкеллин [11], N-замещенные 2-полифторалкилхинолоны [12, 13] и 8-аза-5,7-диметил-2-полифторалкил- хромоны [14], которые дают соединения 7–9, соответственно [6, 15]. Отметим, что в последнем случае региоселектив- ность падает и соотношение продуктов Схема 3 Схема 4 39 1,4- и 1,2-присоединения составляет ~3: 2, в результате чего 8-азахроманоны 9 были выделены лишь с умеренным вы- ходом (27–35 %). В то же время 2-три- фторметил-3-хлорхромон дает ожидае- мый аддукт Михаэля 10 с выходом 58 % (схема 7). Интересно, что тиоаналог хромона 1а, 2-трифторметил-4Н-тиохромен-4-он 11 [16], а также его ациклический ана- лог – 4,4,4-трифтор-1-фенил-2-бу- тен-1-он 12 – реагируют с реагентом Рупперта в аналогичных условиях ис- ключительно по пути 1,2-присоединения с образованием триметилсилильных производных 13 и 14 [6, 15] (схема 8). Присутствие электроноакцепторной RF-группы при β-С атоме еноновой си- стемы желательно, но не обязательно, если проводить реакцию в присутствии объемных кислот Льюиса, которые, ко- ординируясь по карбонильному атому кислорода, затрудняют 1,2-присоеди- нение и повышают электрофильность β-С атома. Так, в присутствии трис(2,6- дифенилфеноксида) алюминия и Me4NF удается осуществить 1,4-трифтормети- лирование циклогекс-2-енона, хромона Схема 5 Схема 6 40 и кумарина и с выходами 35–55 % полу- чить соединения 15–17 (схема 9) [17]. Недавно китайские химики [18] в ходе работы по изучению противо- опухолевой активности трифторме- тилированных флавоноидов провели трифторметилирование флавона 18 и изофлавона 19 в наших условиях и установили, что в первом случае имеет место 1,2-, а во втором – 1,4-присоедине- ние с образованием продуктов 20 и 21, соответственно (схема 10). Таким образом, на успешное проте- кание обсуждаемой реакции большое влияние оказывают как электронные, так и стерические факторы, наиболее благоприятное сочетание которых на- блюдается в случае 2-CF3- и 2-CF2H- хромонов. Схема 7 Схема 8 Схема 9 41 Наряду с сопряженным 1,4-трифтор- метилированием возможно и 1,6-присо- единение трифторметильного аниона. Так, недавно нами было показано [19], что метилиденовые производные 22a, b, полученные по Кневенагелю из хромона 1а, диэтилмалоната и этилцианоаце- тата, реагируют с избытком CF3SiMe3 и Me4NF с образованием 4-замещенных 2,2-бис(трифторметил)-2Н-хроменов 23a, b (схема 11). Эта реакция является первым и пока единственным приме- ром региоселективного нуклеофильного 1,6-трифторметилирования, расширяю- щего синтетические возможности дан- ного метода. В работах Дильмана с сотр. [20–22] метод нуклеофильного сопряженного трифторметилирования с использова- нием реагента Рупперта в присутствии основных активаторов получил дальней- шее развитие. Так, начиная с 2008 года, в орбиту этой реакции удалось вовлечь различные электронодефицитные ал- кены, такие как арилиденовые произ- водные малононитрила, кислоты Мель- друма и нитроуксусного эфира. Было показано, что арилиденмалононитрилы 24 реагируют с CF3SiMe3 в присутствии ацетата натрия в ДМФА при комнатной температуре по типу 1,4-присоединения и дают продукты 25 с высокими выхо- дами (75–98 %) независимо от природы заместителя в ароматическом кольце субстрата. Кроме трифторметильной группы, к бензилиденмалононитрилу 24 удалось также присоединить пен- тафторэтильную, пентафторфенильную и дихлорфторметильную группы, в ре- зультате чего были получены соединения 26 с выходами 81–99 % [20] (схема 12). Несмотря на то, что арилиденмало- наты не вступают в эту реакцию из-за их меньшей электрофильности, арилидено- вые производные кислоты Мельдрума 27 гладко присоединяют трифторметиль- ный анион и после кислотного гидроли- за дают кислоты 28, которые в чистом виде не выделяли, а сразу метилировали йодистым метилом в присутствии по- таша до эфиров 29 или восстанавли- вали боргидридом натрия и эфиратом трехфтористого бора до спиртов 30 [21] (схема 13). Описано взаимодействие 2-нитро- циннаматов 31 с кремниевыми реа- гентами RFSiMe3 (R F = CF3, C2F5, C6F5) в присутствии ацетата натрия в ДМФА Схема 10 42 (метод А) или ацетата тетрабутиламмо- ния в дихлорметане (метод В) [22]. Реак- ция протекает как сопряженное присо- единение фторированного карбаниона по связи С=С и с хорошими выходами приводит к получению 3-арил-2-нитро- алканоатов 32 с перфторированными заместителями. Эти соединения образу- ются в виде изомерной смеси с соотно- шением диастереомеров от 1:1 до 1,6:1, а возможность их трансформации до соответствующего аминопроизводного продемонстрирована на примере метил – 4,4,4-трифтор-2-нитро-3-фенилбутаноа- Схема 11 Схема 12 43 та 32 (RF = CF3, Ar = Ph). Восстановление проводилось при атмосферном давлении на Pd/C в присутствии ацилирующего агента и давало N–Boc защищенный продукт 33 с выходом 79 % (схема 14). Таким образом, высокоэлектрофиль- ные алкены (арилиденовые производные малононитрила, кислоты Мельдрума и нитроуксусного эфира), как и 2-по- лифторалкилхромоны, способны при- соединять реагент Рупперта по типу нуклеофильного 1,4-присоединения, что существенно расширяет ассортимент простых CF3-содержащих молекул, пред- ставляющих интерес для последующих синтезов на их основе. Работа выполнена при финансовой поддержке Правительства РФ, програм- ма 211, соглашение № 02.A03.21.0006. Схема 13 Схема 14 44 References 1. Langlois B. R., Billard T. Synthesis. 2003:185–194. 2. Prakash G. K. S., Yudin A. K. Chem. Rev. 1997;97:757–786. 3. Singh R. P., Shreeve J. M. Tetrahedron. 2000;56:7613–7632. 4. Prakash G. K. S., Mandal M. J. Fluorine Chem. 2001;112:123–131. 5. Sosnovskikh V. Ya., Sevenard D. V., Usachev B. I., Roschenthaler G.-V. Tetrahedron Lett. 2003;44:2097–2099. 6. Sosnovskikh V. Ya., Usachev B. I., Sevenard D. V., Roschenthaler G.-V. J. Org. Chem. 2003;68:7747–7754. 7. Ayer W. A., Trifonov L. S. J. Nat. Prod. 1994;57:839–841. 8. Kamat V. P., Asolkar R. N., Kirtany J. K. J. Chem. Research (S). 2001:41. 9. Le-Van N., Pham T. V. C. Phytochemistry. 1981;20:485–487. 10. Bowers W. S., Ohta T., Cleere J. S., Marsella P. A. Science. 1976;193:542–547. 11. Sosnovskikh V. Ya., Usachev B. I., Vorontsov I. I. Tetrahedron. 2003;59:2549–2554. 12. Сосновских В. Я., Усачев Б. И., Сизов A. Ю. Изв. АН. Сер. хим. 2002:1954–1960. 13. Usachev B. I., Sosnovskikh V. Ya. J. Fluorine Chem. 2004;125:1393–1395. 14. Sosnovskikh V. Ya., Barabanov M. A. J. Fluorine Chem. 2003;120:25–28. 15. Sosnovskikh V. Ya., Usachev B. I., Sevenard D. V., Roschenthaler G.-V. J. Fluorine Chem. 2005;126:779–784. 16. Usachev B. I., Sosnovskikh V. Ya., Shafeev M. A., Roschenthaler G.-V. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2005;180:1315–1319. 17. Sevenard D. V., Sosnovskikh V. Ya., Kolomeitsev A. A., Konigsmann M. H., Ro- schenthaler, G.-V. Tetrahedron Lett. 2003;44:7623–7627. 18. Wang C.-L., Li H.-Q., Meng W.-D., Qing F.-L. Bioorg. Chem. Lett. 2005; 15:4456–4458. 19. Сосновских В. Я., Усачев Б. И., Пермяков М. Н., Севенард Д. В., Рошенталер Г.-В. Изв. АН. Сер. хим. 2006:1628–1630. 20. Dilman A. D., Levin V. V., Belyakov P. A., Struchkova M. I., Tartakovsky V. A. Tetra- hedron Lett. 2008;49:4352–4354. 21. Zemtsov A. A., Levin V. V., Dilman A. D., Struchkova M. I., Belyakov P. A., Tarta- kovsky V. A. Tetrahedron Lett. 2009;50:2998–3000. 22. Zemtsov A. A., Levin V. V., Dilman A. D., Struchkova M. I., Tartakovsky V. A. J. Fluo- rine Chem. 2011;132:378–381. Cite this article as (как цитировать эту статью): Коzshevnikov D. N., Коzshevnikov V. N. Combinatorial approach to the synthesis of substituted 1,2,4-triazines. Chimica Techno Acta. 2016;4(1):29–44.