CTA_V4_№1.cdr 25 zshevnikov D. N., zshevnikov V. N. Chimica Techno Acta. 2017. Vol. 4, No. 1. P. 25–28. ISSN 2409-5613 D O I: 1 0. 15 82 6/ ch im te ch .2 01 7. 4. 1. 02 1 5 47 .8 7 Memory Yu. Yu. Morzherin D. N. Коzshevnikov1, V. N. Коzshevnikov2 1ZAO NPH VMP, 105, Amundsen Str., Ekaterinburg, Russia E-mail: dnk@fmp.ru 2 Northumbria University, Newcastle, UK, E-mail: valery.kozhevnikov@northumbria.ac.uk Combinatorial approach to the synthesis of substituted 1,2,4-triazines This article describes a convenient and easy method of substitution of the nitrile group in 5-cyano-1,2,4-triazines with the aim of obtaining of libraries of substituted 1,2,4-triazines (about 500 compounds. Key words: nucleophiles; nitrile group; 1,2,4-triazines. Received: 02.03.2017; accepted: 10.03.2017; published: 14.04.2017. Памяти Ю. Ю. Моржерина Д. Н. Кожевников1, В. Н. Кожевников2 1ЗАО НПХ ВМП, Екатеринбург, ул. Амундсена, 105, E-mail: dnk@fmp.ru 2 Университет Нортумбрии, Ньюкасл, Великобритания, E-mail: valery.kozhevnikov@northumbria.ac.uk 1,2,4- 5- -1,2,4- 1,2,4- ( 500 ). : ; ; 1,2,4- . : 02.03.2017; : 10.03.2017; : 14.04.2017. © zshevnikov D.N., zshevnikov V.N., 2017 Th e reaction of substitution of the nitrile group in 5-cyano-1,2,4-triazines on the residues of the various nucleophiles oc- curs very easily both from the point of view of reaction conditions (requires neither an inert atmosphere, no pure solvents, no spe- cial reagents, no long heating) and alloca- tion method (in most cases it is suffi cient to dilute with water and fi lter the precipitate). Amines [1–4], alcohols [3] and CH-active compounds [5] can act as nucleophiles. In principle, anilines also enter into this reac- 26 tion, but do so very reluctantly only aft er prolonged heating [6]. To obtain a librar y of substituted 1,2,4-triazines was proposed a strat- egy involving the synthesis of 1,2,4-tri- azine-4-oxides 1, their direct cyanation and subsequent substitution of cyano group in 5-cyano-1,2,4-triazines 2. Th e simple synthetic procedures and available starting compounds (acetophenones, aldehydes and acetocyanohydrines) allowed to obtain in a 5-stages to 10 to 100 gram quantities of series of cyanotriazines 2 carrying diff er- ent aliphatic, aromatic and heteroaromatic substituents in positions 3 and 6. Despite the originality of the leaving group (cyanide anion) its substitution allows to enter in triazine cycle the residues of ammonia, pri- mary and secondary aliphatic amines (in- cluding, esters of amino acids, tryptamine, etc.), as well as aliphatic alcohols with the formation of 5-amino-1,2,4-triazines 3 and 5-alkoxy-1,2,4-triazines 4. Th e ease of the reaction passing allowed to realize parallel synthesis of triazines 3 and 4. Th e standard procedure involved the addition of excess amine or alcohol (with the addition of base) to samples of 10–30 cyanotriazines 2 in the tubes or bottles. A short heating is necessary to accelerate dissolution of starting materials. Th e sub- sequent (a few hours) addition of water resulted in precipitation of the residues of desired products 3 and 4, which were only fi ltered. If desired, the products can be re- crystallize from ethanol, but even without this the substituted triazines don’t contain impurities (according to NMR spectros- copy). Th e reactions were with high yields close to quantitative. As a result the unique reaction of sub- stitution of cyano group was turned into a powerful tool that has been successfully used in the parallel synthesis to obtain a library of about 500 compounds 1,2,4-tri- azine series. In Russian Реакция замещения нитрильной группы в 5-циано-1,2,4-триазинах на остатки различных нуклеофилов про- текает чрезвычайно легко как с точки зрения реакционных условий (не требу- ет ни инертной атмосферы, ни чистых растворителей, ни особых реагентов, ни длительного нагрева), так и способа вы- деления (в большинстве случаев доста- точно разбавить водой и отфильтровать осадок). Нуклеофилами могут выступать амины [1–4], спирты [3] и СН-активные 27 соединения [5]. В принципе, анилины также вступают в данную реакцию, но делают это весьма неохотно, лишь после длительного нагрева [6]. Для получения библиотеки заме- щенных 1,2,4-триазинов была предло- жена стратегия, включающая синтез 1,2,4-триазин-4-оксидов 1, их прямое цианирование и последующее заме- щение цианогруппы в 5-циано-1,2,4- триазинах 2. Простые синтетические процедуры и доступные исходные со- единения (ацетофеноны, альдегиды и ацетонциангидрин) позволили в 5 стадий получить в 10–100-граммовых количествах серию цианотриазинов 2, несущих различные алифатические, ароматические и гетероароматические заместители в положении 3 и 6. Не- смотря на своеобразность уходящей группы (цианид анион), ее замещение позволяет вводить в триазиновое ядро остатки аммиака, первичных и вторич- ных алифатических аминов (в том чи- сле эфиров аминокислот, триптаминов и т. д.), а также алифатических спиртов с образованием 5-амино-1,2,4-триазинов 3 и 5-алкокси-1,2,4-триазинов 4. Легкость протекания реакции по- зволила реализовать параллельный синтез триазинов 3 и 4. Стандартная процедура включала добавление из- бытка амина или спирта (с добавкой основания) к навескам 10–30 циано- триазинов 2 в пробирках или бутыль- ках. Непродолжительное нагревание необходимо для ускорения растворения исходных веществ. Последующее (через несколько часов) добавление воды при- водило к выпадению осадков желаемых продуктов 3 и 4, которые оставалось только отфильтровать. При желании продукты можно было перекристал- лизовать из этанола, но и без этого замещенные триазины не содержали примесей (по данным ЯМР спектроско- пии). Реакции с высокими выходами, близкими к количественным. В результате уникальная реакция замещения цианогруппы была превра- щена в мощный инструмент, который был с успехом использован в услови- ях параллельного синтеза для получе- ния библиотек – около 500 соединений 1,2,4-триазинового ряда. References 1. Huang J. J. J. Org. Chem. 1985;50:2293–2298. 2. Rykowski A., Branowska D., Makosza M., Van Ly P.  J. Heterocycl. Chem. 1996;33:1567– 1571. 28 3. Kozhevnikov V.  N., Kozhevnikov D. N., Shabunina O. V., Kataeva N. N., Yushchuk S. A., Rusinov V. L., Chupakhin O. N. Russ. Chem. Bull. 2005;54:2187–2196. 4. Kozhevnikov D. N., Kozhevnikov V. N., Kovalev I. S., Rusinov V. L., Chupakhin O. N., Aleksandrov G. G. Russ. J. Org. Chem. 2002;38:744–750. 5. Prokhorov A. M., Kozhevnikov D. N., Rusinov V. L., Matern A. I., Nikitin M. M., Chu- pakhin O. N., Eremenko I. L., Aleksandrov G. G. Russ. J. Org. Chem. 2005;41:1702–1705. 6. Kopchuk D. S., Chepchugov N. V., Kovalev I. S., Santra S., Rahman M., Giri K., Zyry- anov G. V., Majee A., Charushin V. N., Chupakhin O. N. RSC Adv. 2017;7:9610–9619. Cite this article as (как цитировать эту статью): Коzshevnikov D. N., Коzshevnikov V. N. Combinatorial approach to the synthesis of substituted 1,2,4-triazines. Chimica Techno Acta. 2016;4(1): 25–28.