The synthesis of 1,2,4-triazines bearing the residues of higher alcohols in the 5-position via the ipso-substitution of cyano group under the solvent-free conditions A. P. Krinochkin1, D. S. Kopchuk1,2, E. S. Starnovskaya1, Ya. K. Shtaiz1, A. F. Khasanov1, I. S. Kovalev1, O. S. Taniya1, G. V. Zyryanov1,2, V. L. Rusinov1,2, O. N. Chupakhin1,2 1Ural Federal University, 19 Mira St., Ekaterinburg, 620002, Russia Tel./Fax: +7 (343) 375-45-01 2 Postovsky Institute of Organic Synthesis UB RAS, 22 Kovalevskaya St. / 20 Akademicheskaya St., Ekaterinburg, 620990, Russia Tel./Fax: +7 (343) 369-30-58, E-mail: dkopchuk@mail. The synthesis of 1,2,4-triazines bearing the residues of higher alcohols in the 5-position via the ipso-substitution of cyano group under the solvent-free conditions ipso Keywords: ipso reactions А. П. Криночкин1, Д. С. Копчук1,2, Е. С. Старновская1, Я. К. Штайц1, А. Ф. Хасанов1, И. С. Ковалев1, О. С. Тания1, Г. В. Зырянов1,2, В. Л. Русинов1,2, О. Н. Чупахин1,2 1Уральский федеральный университет, ул. Мира, 19, г. Екатеринбург, 620002, Россия Тел./факс: +7 (343) 375-45-01 2 Институт органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН ул. Ковалевской, 22 / ул. Академическая, 20, г. Екатеринбург, 620990, Россия Тел./факс: +7 (343) 369-30-58. E-mail: dkopchuk@mail.ru Results and discussion 5-Alkoxycontaining 1,2,4-tria- zines are of practical interest as receptors of gene expression [1] and inhibitors of enzymes of the MTH1-type in the treat- ment of cancer [2]. In order to obtain these compounds the following synthetic approaches were previously proposed: the alkylation of the hydroxyl group in the corresponding position of the 1,2,4-tria- zine [1, 3–6], and the ipso-substitution of a chlorine atom [7–9], trichloromethyl group [10], methylthio group [11] or fluo- rine atom [12]. The ipso-substitution of a cyanogroup deserves a special attention because 5-cyano-1,2,4-triazines are highly affordable compounds due to previously developed convenient method of obtain- ing them by using the direct nucleophilic substitution of hydrogen in the series of 1,2,4-triazine-4-oxides [13]. The differ- ent variations of the ipso-substitution of a cyanogroup are reported in a literature [14–21]. Typically, mineral or organic bases (potassium hydroxide, sodium al- coholate, sodium hydride, triethylamine) were used in this reaction. Additionally, there are examples of heating of the start- ing 5-cyano-1,2,4-triazines with excess of alcohols without additional activation (in particular, the use of such procedures was reported for the introduction of the residues of methanol, ethylene glycol and glycerin). In this article we proposed the modified method of introducing of the residues of higher alcohols into 1,2,4-tria- zines as a result of ipso-substitution of cyano group in the absence of solvents. It should be noted that fragments of such alcohols have never been introduced into 1,2,4-triazines before. The initial 5-cyano-1,2,4-triazines 1 were obtained as described previously [15]. The substitution of cyano group in 1,2,4-triazines under the action of aro- matic and aliphatic amines in heat was also reported by our group [22]. Based on the experimental data it was demon- strated that the residues of higher alco- hols, such as decanol and tetradecanol, could be also successfully introduced into 1,2,4-triazines under the solvent-free conditions during the heating for 10 h at 150  °C. The reaction proceeds easily and with high yields of products 2. Thus, in this paper we reported a new method for the modification of the C5- position in 1,2,4-triazines by means of ip- so-substitution of C5-cyanogroup by the residues of higher alcohols. And the ob- tained reaction products have never been previously reported in a literature. Experimental NMR1H spectra were recorded on the spectrometer «Bruker-Avance-400» (400 MHz), internal standard is SiMe4. The melting points were measured on the «Boetius» device. Mass spectra (type of ionization is electrospray) were recorded on the device of series «MicrOTOF-Q II» of «Bruker Daltonics» (Bremen, Germa- ny). Elemental analyses were performed on CHN analyzer PE2400, series II by Perkin Elmer. The starting compounds: 3,6-diphe- nyl-1,2,4-triazine-5-carbonitrile 1a [15] and 6-(4-tolyl)-3-(4-fluprophenyl)-1,2,4- triazine-5-carbonitrile 1b [23] were synthesized according to previously de- scribed methods, other compounds are commercially available. 3,6-Di(4-tolyl)-1,2,4-triazine-5-car- bonitrile (1c) was obtained accord- ing to the method described earlier for similar compounds [15]. Yield 80 %. mp 225–227 °C. 1H-NMR spectrum (DMSO- d6), δ, ppm: 2.48 (s, 3H, Me), 2.50 (s, 3H, Me), 7.40 (m, 2H, Tol), 7.45 (m, 2H, Tol), 7.97 (m, 2H, Tol), 8.41 (m, 2H, Tol). MS, m/z ((Icomp., %): 287.13 [M+H]+ (100). Found,  %: C, 75.67; H, 4.79; N, 19.65. C18H14N4. Calculated, %: C, 75.50; H, 4.93; N, 19.57. General procedure for the synthesis of 5-alkoxysubstituted 1,2,4-triazines 2. A mixture of the corresponding 1,2,4-triazine-5-carbonitrile (0.4 mmol) and an appropriate alcohol (0.5 mmol) was stirred at 150  °C for 10 h under the argon. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature, treated with hexane, and the precipitate formed was filtered off, washed with hexane and dried. Analytical samples were obtained by recrystallization from butanol. 5-Tetradecyloxy-3,6-diphenyl-1,2,4- triazine (2a). Yield 142 mg (0.32 mmol, 80 %). mp 197–199  °C. 1H-NMR spec- trum (CDCl3), δ, ppm: 0.88 (t, 3H, J  6.8 Hz, СН2СН3), 1.20–1.44 (m, 22Н, (CH2)11СН3), 1.92 (m, 2H, ОСН2СН2), 4.65 (t, 2H, J 6.8 Hz, ОСН2), 7.48–7.57 (m, 6H, Ph), 8.19 (m, 2H, Ph), 8.55 (m, 2H, Ph). MS, m/z (Icomp., %): 446.32 [M+H]+ (100). Found, %: C, 78.26; H, 8.74; N, 9.22. C29H39N3O. Calculated, %: C, 78.16; H, 8.82; N, 9.43. 5-Dec yloxy-3,6-di(4-tolyl)-1,2,4- triazine (2b). Yield 125 mg (0.3 mmol, 75 %). mp 205–207  °C. 1H-NMR spec- trum (CDCl3), δ, ppm: 0.88 (t, 3H, J 6.8 Hz, СН2СН3), 1.20–1.45 (m, 14N, (CH2)7СН3), 1.91 (m, 2H, ОСН2СН2), 2.44 and 2.45 (both s, 3H, Tol-Me), 4.63 (t, 2H, J = 6.8 Hz, ОСН2), 7.32 (m, 4H, Tol), 8.10 (m, 2H, Tol), 8.43 (m, 2H, Tol). MS, m/z (Icomp. %): 418.29 [M+H]+ (100). Found, %: C, 77.87; H, 8.57; N, 9.90. C27H35N3O. Calculated, %: C, 77.66; H, 8.45; N, 10.06. 5 - Te t r a d e c y l o x y - 3 - ( 4 - t o l y l ) - 6 - (4-fluorophenyl)-1,2,4-triazine (2c). The yield is 134 mg (0.28 mmol, 70 %). MP 208–210  °C. The 1H-NMR spec- trum (CDCl3), δ, m. d.: 0.88 (t, 3Н, J 6.8 Hz, СН2СН3), 1.20–1.45 (m, 22Н, (СН2)7СН3), 1.91 (m, 2Н, ОСН2СН2), 2.45 (с, 2Н, Tol-Me), 4.62 (t, 2Н, J 6.8 Hz, ОСН2), 7.26 (m, 2Н, 4-FPh), 7.34 (m, 2Н, Tol), 7.73 (m, 2Н, Tol), 8.59 (m, 2Н, 4-FPh). Mass spectrum, m/z (Icomp.,  %): 478.67 [M+H]+ (100). Found, %: С, 75.22; H, 8.29; N, 9.02. C30H40FN3O. Cal- culated, %: С, 75.44; H, 8.44; N, 8.80. Acknowledgements The authors thank D. Sc. D. N. Koz- hevnikov (ZAO NPH VMP) for sug- gestions on the synthesis of substituted 1,2,4-triazines. This work is supported by Russian Science Foundation (grant No. 16–43–02020). In Russian 5-алкоксисодержащие 1,2,4-триази- ны представляют практический инте- рес в  качестве рецепторов экспрессии генов [1], а  также ингибиторов энзи- мов типа MTH1 при терапии раковых заболеваний [2]. Для получения этих соединений ранее были предложены следующие синтетические подходы: алкилирование гидроксигруппы в  со- ответствующем положении триазина [1, 3–6], ипcо-замещение атома хло- ра [7–9], трихлорметильной группы [10], метилтиогруппы [11] или атома фтора [12]. Отдельного внимания за- служивает ипсо-замещение циано- группы, поскольку 5-циано-1,2,4-три- азины являются весьма доступными соединениями ввиду разработанного ранее удобного метода их получения с  использованием методологии нук- леофильного замещения водорода в  ряду 1,2,4-триазин-4-оксидов [13]. В  публикациях [14–21] представле- ны различные варианты такого ипсо- замещения. Обычно в  ходе реакции используются основания (гидроксид калия, алкоголят натрия, гидрид на- трия, триэтиламин), помимо этого имеются примеры нагревания исход- ного 5-циано-1,2,4-триазина в избытке спирта без дополнительной активации (в частности, использование подобной процедуры предложено в случае введе- ния остатков метанола, этиленгликоля и  глицерина). В  рамках данной ста- тьи мы предлагаем модифицирован- ный метод введения остатков высших спиртов в  результате ипсо-замещения цианогруппы в  условиях отсутствия растворителя. Следует отметить, что фрагменты подобных спиртов таким образом ранее в  состав 1,2,4-триази- нов не вводились. Исходные 5-циано-1,2,4-триази- ны 1 были получены по описанному ранее методу [15]. Замещение циа- ногруппы в  составе 1,2,4-триазинов в  условиях отсутствия растворителя ранее было нами показано на приме- ре ароматических и  алифатических аминов [22]. Эксперименты показали, что аналогичным образом возможно введение остатков высших спиртов, что продемонстрировано нами на при- мере деканола и  тетрадеканола. Нами были использованы аналогичные ус- ловия реакции (нагрев в  течение 10 ч при 150  °С). Реакция протекает легко и с высокими выходами продуктов 2. Таким образом, в  данной статье нами предложена новая модификация ипсо-замещения цианогруппы в  по- ложении 5 1,2,4-триазинов остатками высших спиртов, что ранее в литерату- ре представлено не было. Спектры ЯМР 1H были записаны на спектрометре «Bruker Avance-400» (400  МГц), внутренний стандарт – SiMe4. Температуры плавления были измерены на приборе Boetius. Масс- спектры (тип ионизации – электро- спрей) записаны на приборе серии MicrOTOF-Q II фирмы Bruker Daltonics (Бремен, Германия). Элементный ана- лиз выполнен на CHN анализаторе модели РЕ 2400, серия II фирмы Perkin Elmer. Исходные соединения: 3,6-дифе- нил-1,2,4-триазин-5-карбонитрил 1a [15] и  6-(4-толил)-3-(4-фторфенил)- 1,2,4-триазин-5-карбонитрил 1b [23] были получены по описанным ранее методам, остальные соединения ком- мерчески доступны. 3 , 6 - Д и ( 4 - т о л и л ) - 1 , 2 , 4 - т р и а - зин-5-карбонитрил (1c) был получен согласно описанному ранее методу для подобных соединений [15]. Выход 80 %. Тпл. 225–227  °C. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м. д.: 2,48 (с, 3Н, Ме), 2,50 (с, 3Н, Ме), 7,40 (м, 2Н, Tol), 7,45 (м, 2Н, Tol), 7,97 (м, 2Н, Tol), 8,41 (м, 2Н, Tol). Масс-спектр, m/z (Iотн.,  %): 287,13 [M+H]+ (100). Найдено, %: С, 75,67; H, 4,79; N, 19,65. C18H14N4. Вычислено, %: С, 75,50; H, 4,93; N, 19,57. Общая методика получения 5-ал- коксизамещенных 1,2,4-тризинов 2 Смесь соответствующего 1,2,4-три- азин-5-карбонитрила (0,4  ммоль) и  со- ответствующего спирта (0,5 ммоль) пе- ремешивают в отсутствие растворителя при 150 ºС в атмосфере аргона в течение 10 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, обрабатыва- ют гексаном, осадок отфильтровывают, промывают гексаном и  сушат. Анали- тические образцы получают перекри- сталлизацией из бутанола. 5 - Те т р а д е ц и л о к с и - 3 , 6 - д и ф е - нил-1,2,4-триазин (2а). Выход 142  мг (0,32  ммоль, 80 %) Тпл. 197–199 ºС. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д.: 0,88 (т, 3Н, J 6,8 Гц, СН2СН3), 1,20–1,44 (м, 22Н, (СН2)11СН3), 1,92 (м, 2Н, ОСН2СН2), 4,65 (т, 2Н, J 6,8 Гц, ОСН2), 7,48–7,57 (м, 6Н, Ph), 8,19 (м, 2Н, Ph), 8,55 (м, 2Н, Ph). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 446,32 [M+H]+ (100). Найдено, %: С, 78,26; H, 8,74; N, 9,22. C29H39N3O. Вычислено, %: С, 78,16; H, 8,82; N, 9,43. 5 - Д е ц и л о к с и - 3 , 6 - д и ( 4 - т о л и л ) - 1,2,4-триазин (2b). Выход 125  мг (0,3  ммоль, 75 %). Тпл. 205–207 °С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д.: 0,88 (т, 3Н, J 6,8 Гц, СН2СН3), 1,20–1,45 (м, 14Н, (СН2)7СН3), 1,91 (м, 2Н, ОСН2СН2), 2,44 и  2,45 (оба с, 3Н, Tol-Me), 4,63 (т, 2Н, J 6,8 Гц, ОСН2), 7,32 (м, 4Н, Tol), 8,10 (м, 2Н, Tol), 8,43 (м, 2Н, Tol). Масс- спектр, m/z (Iотн.,  %): 418,29 [M+H] + (100). Найдено,  %: С, 77,87; H, 8,57; N, 9,90. C27H35N3O. Вычислено, %: С, 77,66; H, 8,45; N, 10,06. 5-Те т р а децилокси-3-(4-толил)- 6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (2с). Выход 134  мг (0,28  ммоль, 70 %). Тпл. 208–210 °С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д.: 0,88 (т, 3Н, J 6,8 Гц, СН2СН3), 1,20–1,45 (м, 22Н, (СН2)7СН3), 1,91 (м, 2Н, ОСН2СН2), 2,45 (с, 2Н, Tol-Me), 4,62 (т, 2Н, J 6,8 Гц, ОСН2), 7,26 (м, 2Н, 4-FPh), 7,34 (м, 2Н, Tol), 7,73 (м, 2Н, Tol), 8,59 (м, 2Н, 4-FPh). Масс-спектр, m/z (Iотн.,  %): 478,67 [M+H] + (100). Найдено,%: С, 75,22; H, 8,29; N, 9,02. C30H40FN3O. Вычислено, %: С, 75,44; H, 8,44; N, 8,80. Авторы благодарят д. х. н. Д. Н. Ко- жевникова (ЗАО НПХ ВМП) за кон- сультации по вопросам синтеза заме- щенных 1,2,4-триазинов. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 16–43–02020). References 1. Ueno Y, Morishita K, Muraoka M, Ohashi N, inventors; Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited, assignee. LDL receptor gene expression promoters. United States patent US6,159,974 A. 2000 Dec 12. 2. Lewis RT, Jones P, Petrocchi A, Reyna N, Hamilton MM, Leo E, inventors; Board of Regents, University of Texas System, assignee. Mth1 inhibitors for treating disease. World patent WO 2016145383 A1. 2016 Sep 15. 3. Ple N, Turck A, Queguiner G, Glassl B, Neunhoeffer H. Chemistry of 1,2,4-triazines, XV. First metalation of 1,2,4-triazine derivatives. Liebigs Ann Chem. 1993;6:583–5. DOI:10.1002/jlac.199319930195. 4. Neunhoeffer H, Reichel D. [1,2,4]Triazino[6,5-e]-1,2,4-triazine; II. Synthesis. 1988;11:877–9. DOI:10.1055/s-1988–27734. 5. Katagiri N, Watanabe H, Kaneko C. Cycloadditions in Syntheses. XXXVI: Syntheses of 6-Trifluoromethyl-1, 2, 4-triazines and –1, 2, 4-triazin-5-ones and Their Peri- cyclic Reactions with Olefins. Chem Pharm Bull. 1988;36:3354–72. DOI:10.1248/ cpb.36.3354. 6. Jacobsen NW, Rose SE. 1,2,4-Triazines. II. New Zwitterionic Methylation Products of Some 1,2,4-Triazin-5(2H)-Ones and Their Identification by Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. Aust J Chem. 1987;40(5):967–75. DOI:10.1071/ CH9870967. 7. Hoornaert G JC, Kilonda A, Heeres J, Lewi PJ, de Jonge MR, Daeyaert FFD, Vink- ers HM, Koymans LMH, Janssen PAJ, inventors; Janssen Pharmaceutica NV, Xavier F, Herwig J, assignee. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives. World Patent WO2006015985 A1. 2006 Feb 16. 8. Neunhoeffer H, Reichel D, Cullmann B, Rehn I. Zur Chemie der 1,2,4-Triazine, XIV. Synthese und Reaktionen von 5-Chlor-1,2,4-triazinen. Liebigs Ann Chem. 1990;7:631–40. German. DOI:10.1002/jlac.1990199001121. 9. Konno S, Ohba S, Agata M, Aizawa Y, Sagi M, Yamanaka H. Studies on as-Tria- zine Derivatives. VIII. Synthesis of 5-Substituted 1,2,4-Triazines. Heterocycles. 1987;26(12):3259–64. DOI:10.3987/R-1987–12–3259. 10. Konno S, Sagi M, Yokoyama M, Yamanaka H. Studies on as-Triazine Deriva- tives. XVII. Chlorination of 5,6-Dimethyl-3-phenyl-as-triazine. Heterocycles. 1990;31(11):1933–5. DOI:10.3987/COM-90–5585. 11. Dudfield P J, Le VD, Lindell SD, Rees CW. Synthesis of C-ribosyl imidazo[2,1-f ] [1,2,4]triazines as inhibitors of adenosine and AMP deaminases. J Chem Soc, Perkin Trans. 1. 1999:2929–36. DOI:10.1039/A904065J. 12. Barlow MG, Haszeldine RN, Simon C, Simpkin DJ, Ziervogel G. Heterocyclic polyfluoro-compounds. Part 39. Preparation and some nucleophilic substitution reactions of trifluoro-1,2,4-triazine. J Chem Soc, Perkin Trans. 1. 1982:1251–4. DOI:10.1039/P19820001251. 13. Chupakhin ON, Rusinov VL, Ulomsky EN, Kojevnikov DN, Neunhoeffer H. Nu- cleophilic substitution of hydrogen in the reaction of 1,2,4-triazine-4-oxides with cyanides. Mendeleev Commun. 1997;7(2):66–7. DOI:10.1070/MC1997v007n02A- BEH000700. 14. Kozhevnikov DN. Sintez funktsionalizirovannykh azageterotsiklov na osnove reak- tsiy nukleofil’nogo zameshcheniya vodoroda v ryadu N-oksidov azinov [disserta- tion]. Ekaterinburg (Russia): Ural’skiy gosudarstvennyy tekhnicheskiy universitet- UPI; 2004. 259 p. (In Russian.) 15. Kozhevnikov DN, Kozhevnikov VN, Kovalev IS, Rusinov VL, Chupakhin ON, Alek- sandrov GG. Transformations of 1,2,4-Triazines in Reactions with Nucleophiles: V. SNH and ipso-Substitution in the Synthesis and Transformations of 5-Cyano-1,2,4- triazines. Russ J Org Chem. 2002;38(5):744–50. DOI:10.1023/A:1019631610505. 16. Huang JJ. Synthesis of fused 1,2,4-triazines: 6- and 7-azapteridine and 6-azapurine ring systems. J Org Chem. 1985;50(13):2293–8. DOI:10.1021/jo00213a019. 17. Huang JJ. Nucleophilic substitution of 1,2,4-triazines. J Heterocycl Chem. 1985;22(5):1329–32. DOI:10.1002/jhet.5570220537. 18. Rykowski A, Branowska D, Makosza M, Van Ly P. Reactions of 1,2,4-triazines with nitromethide ion. A convenient method of preparation of 1,2,4-triazin-5-ylcarbalde- hyde oximes and their synthetic applications. J Heterocycl Chem. 1996;33(6):1567– 71. DOI:10.1002/jhet.5570330603. 19. Nikitina TV, Kozhevnikov DN, Rusinov VL, Chupakhin ON. Vestnik Ural’skogo gosudarstvennogo tekhnicheskogo universiteta – UPI, Seriya Khimiya. 2003;3:79–81. Russian. 20. Prokhorov AM, Shumkov AA, Ustinova MM, Kozhevnikov DN, Rusinov VL, Chu- pakhin ON. Vestnik Ural’skogo gosudarstvennogo tekhnicheskogo universiteta – UPI, Seriya Khimiya. 2003;3:82–4. Russian. 21. Kozshevnikov DN, Kozshevnikov VN. Combinatorial approach to the synthesis of substituted 1,2,4-triazines. Chimica Techo Acta. 2016;4(1):25–8. DOI:10.15826/ chimtech.2017.4.1.021. 22. Kopchuk DS, Chepchugov NV, Kovalev IS, Santra S, Rahman M, Giri K, Zyry- anov GV, Majee A, Charushin VN, Chupakhin ON. Solvent-free synthesis of 5-(aryl/alkyl)amino-1,2,4-triazines and α-arylamino-2,2'-bipyridines with greener prospects. RSC Adv. 2017;7(16):9610–9. DOI:10.1039/c6ra26305d. 23. Kopchuk DS, Chepchugov NV, Taniya OS, Khasanov AF, Giri K, Kovalev IS, San- tra S, Zyryanov GV, Majee A, Rusinov VL, Chupakhin ON. 3-Cyano-2-azaan- thracene-based «push-pull» fluorophores: A one-step preparation from 5-cya- no-1,2,4-triazines and 2,3-dehydronaphthalene, generated in situ. Tetrahedron Lett. 2016;57(50):5639–43. DOI:10.1016/j.tetlet.2016.11.008. Cite this article as (как цитировать эту статью) Krinochkin AP, Kopchuk DS, Starnovskaya ES, Shtaiz YaK, Khasanov AF, Kovalev IS, Taniya OS, Zyryanov GV, Rusinov VL, Chupakhin ON. The synthesis of 1,2,4-tria- zines bearing the residues of higher alcohols in the 5-position via the ipso-substi- tution of cyano group under the solvent-free conditions. Chimica Techno Acta. 2017;4(2):112–119. DOI: 10.15826/chimtech.2017.4.2.026.