7 Е. А. Иванова, Т. В. Глухарева, Ю. Ю. Моржерин Уральский федеральный университет, 620002, ул. Мира, 19, Екатеринбург. E-mail: kate1809@mail.ru Синтез и алкилирование п-тетракисхлоркаликс[4]аренов Работа посвящена разработке технологии хлорирования каликсаренов и отработке методик их получения, для исследования биологической актив- ности полученных соединений. Были разработаны удобные новые, неопи- санные в литературе способы получения хлорзамещенных каликсаренов с использованием хлористого сульфурила и гипохлорита натрия. При исполь- зовании в качестве исходного вещества детретбутилированного каликс[4] арена, замещенного по нижнему ободу остатками хлоруксусной кислоты или эфира, было показано, что образуется неразделимая смесь продуктов. В отличие от замещенных каликсаренов, неалкилированный по нижнему обо- ду каликсарен хлорируется с хорошим выходом (до 95 %) с образованием тетракисхлоркаликсарена. При использовании в качестве хлорирующего ре- агента гипохлорита натрия протекает также омыление сложноэфирных групп под действием гидроксида натрия, выделяющегося в ходе реакции, и ре- акция хлорирования приводит к образованию хлорированной тетракислоты. У Д К 6 61 .7 41 +6 61 .7 23 -1 3 © Иванова Е. А., Глухарева Т. В., Моржерин Ю. Ю., 2014 Введение Пара-галогензамещенные ка- ликсарены – перспективные синтоны [1–3] для функционализации: по верх- нему ободу в реакциях Соногашира, Сузуки, Хека, Негиши. В основном в литературе описаны методы йодиро- вания [3] и бромирования [1] каликса- ренов в пара-положение бензольного кольца. При этом реакции протекают длительное время и требуют доста- точно дорогих реагентов или катали- заторов. Гораздо меньше описаны в литературе пара-хлорпроизводные каликсарена, в основном их получают многостадийным синтезом из хлор- фенола. Имеются только два примера хлорирования [4, 5] непосредственно самого каликсарена хлорсукциними- дом или соляной кислотой, но эти ре- акции проходят с низким выходом. 8 Е. А. Иванова, Т. В. Глухарева, Ю. Ю. МоржеринCTA | № 1 | 2014 Кроме того, хлоркаликсарен, заме- щенный по нижнему ободу остатком уксусной кислоты, является цикличе- ским олигомером феноксиуксусной кислоты, хлорпроизводные которой известны как гербициды и регуляторы роста растений, т. е. хлорпроизводные каликсаренов обладают потенциаль- ной биологической активностью. Целью нашей работы явилась разработка новых методов синте- за и отработка методик получе- ния хлорзамещенных производных каликс[4]аренов для последующего ис- следования реакционной способности и биологической активности. Результаты и обсуждение Для хлорирования каликсаренов нами был применен хлористый суль- фурил. Однако при использовании в качестве исходного вещества детрет- бутилированного каликс[4]арена, заме- щенного по нижнему ободу остатками хлоруксусной кислоты 1 и эфира 2, было показано, что образуется нера- зделимая смесь продуктов. Вероятно, в данном случае может протекать хлорирование в пара- и мета-положения фенольных колец. В отличие от соединений 1, 2, не- алкилированный по нижнему ободу каликсарен 3 хлорируется с хорошим выходом (до 95 %) с образованием хлоркаликсарена 4. Строение полученного соединения было подтверждено данными ЯМР 1H спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектре ЯМР 1H (рис. 1) наблю- дается синглет при 7,23 м.д., который соответствует сигналу ароматиче- ских протонов, и уширенный синглет в области 3,8 м.д., характерный для мостиковых протонов СН2 групп. В масс-спектре соотношение пиков М+2, М+4, М+6 свидетельствует о наличии четырех атомов хлора в молекуле. Рис. 1. Спектр ЯМР 1Н п-хлоркаликсарена 4 в DMSO-D6 Интенсивность молекулярного пика в масс-спектре соединения 4: m/z, в процентах лит. данные, в процентах 560 (М) 100 100 562 (М+2) 133 131 564 (М+4) 67,5 63,9 566 (М+6) 15,5 14,0 Таким образом, нами было показа- но, что метод хлорирования хлористым сульфурилом непригоден для получе- 9 2014 | № 1 | CTAСинтез и алкилирование п-тетракисхлоркаликс[4]аренов ния хлорпроизводных каликсаренов, алкилированных по нижнему ободу остатками уксусной кислоты или ее эфира. Однако реакция с незамещен- ным каликсареном протекает в легких условиях и с хорошим выходом. Поэ- тому нами были исследованы реакции модификации пара-хлоркаликсарена 4 по нижнему ободу. При проведении алкилирования этилхлорацетатом с использованием в качестве темплата и основания кар- боната натрия было неожиданно обна- ружено, что данная реакция приводит к образованию неразделимой смеси конформеров 5 (конформация конус) и 6 (конформация частичный конус), что было установлено на основании спек- тра ЯМР 1H. В спектре ЯМР 1Н наблюдали не- сколько групп сигналов в областях ароматических, мостиковых и прото- нов заместителей по нижнему ободу, что доказывает наличие изомерных структур. Если сигналы протонов ка- ликсарена в конформации конус для всех четырех фенольных колец явля- ются одинаковыми, то для конформа- ции частичный конус наблюдается три набора сигналов. Например, в области ароматических протонов присутствует двухпротонные синглет при 7,53 м.д., синглет при 7,07 м.д. и четырехпро- тонный дублет при 7,13 м.д. Соответ- ственное разделение можно наблюдать и на остальных участках спектра. Та- ким образом, нами показано, что при алкилировании п-хлоркаликсарена в стандартных условиях получается смесь конформеров. По-видимому, это связано с тем, что атом хлора в пара- положении также может участвовать в координации с катионом натрия. В отличие от реакции с этилхло- рацетатом, алкилирование йодистым бутилом в аналогичных условиях при- водит к одному продукту 7. Реакция идет с образованием тетра- замещенного продукта в конформации конус, с хорошим выходом. Строение соединения было подтверждено данны- ми ЯМР 1Н-спектроскопии. Следующим этапом мы использо- вали в качестве хлорирующего агента раствор гипохлорита натрия. Данную методику применили для хлорирования каликсарена 2, заме- щенного по нижнему ободу этилхло- рацетатом. Было установлено, что при 10 Е. А. Иванова, Т. В. Глухарева, Ю. Ю. МоржеринCTA | № 1 | 2014 проведении реакции протекает также омыление сложноэфирных групп под действием гидроксида натрия, выделя- ющегося в ходе реакции. Таким обра- зом, реакция хлорирования приводит к образованию хлорированной тетраки- слоты 8. На спектре ЯМР 1Н мы наблюдали исчезновение сигналов этоксигрупп, регистрировали сигналы ароматиче- ских протонов, которые регистрируют- ся в виде синглета, а также изменение химических сдвигов остальных сигна- лов, что может свидетельствовать о за- мещении одного ароматического про- тона в каждом кольце на атом хлора. Кроме того, мы наблюдали появление сигнала карбоксильного протона, что подтверждает протекание реакции ги- дролиза. Также нами было установлено, что при взаимодействии гипохлорита на- трия с незамещенным каликсареном 3 получается неразделимая смесь про- дуктов. По-видимому, в данном случае протекает частичное замещение хлора на гидроксид анион. Кроме того, следует отметить, что полученная кислота 8 является цикли- ческим олигомером феноксиуксусной кислоты, хлорпроизводные которой известны как гербициды и регуляторы роста растений, то есть обладает потен- циальной биологической активностью. Экспериментальная часть Спектры ЯМР 1H получены на спектрометре Bruker (400 МГц для 1Н) в CDCl3 и DMSO-D6, внутрен- ний стандарт – ТМС. Масс-спектры зарегистрированы на масс-спектро- метре серии MicrOTOF-Q II фирмы Bruker Daltonics. Контроль за ходом реакций и чистой синтезирован- ных соединений осуществляли с по- мощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системах хлороформ, хлори- стый метилен-этанол 15:1; 2:1. Каликс[4]арен (3) К раствору 22,1 г (34,2 ммоль) п-трет-бутилкаликс[4]арена в 100 мл толуола добавляют 24,9 г (187 ммоль) безводного хлорида алюминия и 12,8 г (136 ммоль) фенола. Реакционную массу перемеши- вают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем полученную смесь подкисляют 50 мл 0,2 н со- ляной кислоты. Затем добавляют 50 мл хлороформа и дистиллирован- ную воду (3×100 мл). Органический слой отделяют, упаривают, кристал- лизуют из этанола, отфильтровывают, сушат. Полученный продукт пред- ставляет собой твердое белое веще- ство. Выход 8,88 г (61,5 %). Спектр ЯМР 1Н (DCCl3, δ, м.д., КССВ (J), Гц): 10.20 (4H, с, 4×OH), 7.05 (8Н, д, J = 7.6, 2×4ArH), 6.72 (4Н, т, J = 7.6, 1×м4ArH), 4.26 (4H, с, 1×4ArCH2), 3.54 (4H, с, 1×4ArCH2). 25,26,27,28-тетра(этоксикар-бонилметокси)каликс[4]арен (2) К суспензии 4,15 г (9,8 ммоль) ка- ликс[4]арена 5 в сухом ацетонитриле добавляют 8,1 г (58,5 ммоль) карбо- ната калия. Через 15 минут, когда пу- зырьки газа перестают выделяться, добавляют 6,5 мл (58,5 ммоль) этил- 11 2014 | № 1 | CTAСинтез и алкилирование п-тетракисхлоркаликс[4]аренов хлорацетата и 9,7 г (58,5 ммоль) йо- дида натрия. Смесь перемешивают при температуре кипения 24 часа. Неорганику отфильтровывают. Филь- трат упаривают. Кристаллизуют из эта- нола, охлаждают, отфильтровывают и сушат. Полученный продукт представ- ляет собой твердое вещество светло- желтого цвета. Выход 4,75 г (63 %). Спектр ЯМР 1Н (DCCl3, δ, м.д., КССВ (J), Гц): 6.64 (12Н, м, 3×4ArH), 4.88 (4Н, д, J = 13.7, 1×4ArCH2) 4.73 (8Н, с, 4ArOCH2-), 4.21 (8Н, к, J = 7.1, 4-OCH2CH3), 3.24 (4Н, д, J = 13.7, 1×4ArCH2), 1.29 (12Н, т, J = 7.1, 4-OCH2CH3). 5,11,17,23-тетра(хлор)каликс[4]арен (4) К раствору 1,26 г (2,9 ммоль) ка- ликс[4]арена 5 в сухом хлористом ме- тилене добавляют 1,2 мл (14,8 ммоль) хлористого сульфурила. Смесь пере- мешивают при температуре кипения 24 часа. Раствор упаривают. Кристал- лизуют из этанола, отфильтровывают и сушат. Полученный продукт представ- ляет собой твердое вещество кремово- го цвета. Выход 1,50 г (90 %). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-D6, δ, м.д., КССВ (J), Гц): 7.19 (8Н, с, 2×4ArH), 3,85 (8Н, с, 4ArCH2). М/z: 560 (M, 100 %), 562 (M+2; 133 %), 564 (M+4, 67,5 %), 566 (M+6; 15,5 %). 5,11,17,23-тетра(хлор)(бутокси)каликс[4]арен (7) К суспензии 1,145 г (2,0 ммоль) хлоркаликс[4]арена 27 в сухом ДМФА добавляют 0,29 г (12,2 ммоль) гидрида натрия. Через 15 минут, когда пузырь- ки газа перестают выделяться, добав- ляют 1,9 мл (16,3 ммоль) йодистого бутила. Смесь перемешивают при тем- пературе кипения 24 часа. Затем полу- ченную смесь подкисляют небольшим количеством 0,5 н соляной кислоты. Затем добавляют 25 мл хлороформа и дистиллированную воду (3×50 мл). Органический слой отделяют, упари- вают, кристаллизуют из этанола, от- фильтровывают, сушат. Полученный продукт представляет собой твердое белое вещество. Выход 0,88 г (56 %). Спектр ЯМР 1Н (DCCl3, δ, м.д., КССВ (J), Гц): 6.65 (8Н, с, 2×4ArH), 4.36 (4Н, д, J = 13.5, 1×4ArCH2), 3.84 (8Н, т, J = 2,0, 4ArOCH2-), 3.08 (4Н, д, J = 13.5, 1×4ArCH2), 1.89…1.80 (8Н, м, 2×4CH2 Bu), 1.45…1.39 (8Н, м, 2×4CH2 Bu), 0.98 (12Н, т, J = 7.4, 4CH3 Bu). Общая методика получения каликсаренов 5 и 6 К суспензии 1,01 г (1,8 ммоль) хлоркаликс[4]арена 27 в сухом ацето- нитриле добавляют 1,23 г (8,9 ммоль) карбоната калия. Через 15 минут, когда пузырьки газа перестают выделяться, добавляют 1,2 мл (8,9 ммоль) этилх- лорацетата и 1,48 г (8,9 ммоль) йодида натрия. Смесь перемешивают при тем- пературе кипения 72 часа. Неорганику отфильтровывают. Фильтрат упарива- ют. Соединения 5 и 6 разделяют дроб- ной кристаллизацией из этанола, от- фильтровывают и сушат. Полученные продукты представляет собой твердые вещества светло-желтого цвета. 12 Е. А. Иванова, Т. В. Глухарева, Ю. Ю. МоржеринCTA | № 1 | 2014 5,11,17,23-тетра(хлор)(этоксикарбонил-метокси)каликс[4]арен (конус) (5) Выход 0,47 г (29 %). Спектр ЯМР 1Н (DCCl3, δ, м.д., КССВ (J), Гц): 6.68 (8Н, с, 2×4ArH), 4.84 (4Н, д, J = 13.8, 1×4ArCH2) 4.66 (8Н, с, 4ArOCH2-), 4.20 (8Н, к, J = 6.4, 4-OCH2CH3), 3.16 (4Н, д, J = 13.8, 1×4ArCH2), 1.28 (12Н, т, J = 7.1, 4-OCH2CH3). 5,11,17,23-тетра(хлор)(этоксикарбонил-метокси)каликс[4]арен (частичный конус) (6) Выход 1,03 г (63 %). Спектр ЯМР 1Н (DCCl3, δ, м.д., КССВ (J), Гц): 7.53 (2Н, с, 2×1ArH), 7.13 (2Н, д, J = 2.5, 2×1ArH), 7.07 (2Н, с, 2×1ArH), 6.30 (2Н, д, J = 2.4, 2×1ArH), 4.47 (2Н, д, J = 12.9, 2×1ArCH2), 4.44 (4Н, с, 2×2ArOCH2-), 4.41 (2Н, к, J = 7.1, 2×1OCH2CH3), 4.32 (4Н, к, J = 7.4, 2×2OCH2CH3), 4.27 (2Н, д, J = 15.6, 2×1ArCH2), 4.06 (2Н, к, J = 7.2, 2×1OCH2CH3), 4.02 (2Н, с, 2×1ArOCH2-), 3.87 (2Н, д, J = 12.9, 2×1ArCH2), 3.68 (2Н, с, 2×1ArOCH2-), 3.12 (2Н, д, J = 14.2, 2×1ArCH2), 1.45 (3Н, т, J = 7.1, 3×1-OCH2CH3), 1.36 (6Н, т, J = 7.1, 3×2-OCH2CH3), 1.22 (3Н, т, J = 7.1, 3×1-OCH2CH3). 5,11,17,23-тетра(хлор)(карбокси-метокси)каликс[4]арен (8) К раствору 0,180 г (4,5 ммоль) гидроксида натрия в 10 мл дистил- лированной воды добавляют 12 мл ТГФ и 0,709 г (0,9 ммоль) каликса- рена 20. Смесь перемешивают до растворения каликс[4]арена. За- тем медленно, постоянно соблюдая pH = 8,5, при необходимости подки- сляя соляной кислотой, прикапыва- ют 16,8 мл (7,6 ммоль) гипохлорита натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. По- сле этого полученный раствор под- кисляют небольшим количеством 0,5 н соляной кислоты до pH = 2–3. Затем добавляют 25 мл хлороформа и дистиллированную воду (3×50 мл). Органический слой отделяют, упари- вают, кристаллизуют из этанола, от- фильтровывают, сушат. Полученный продукт представляет собой твердое белое вещество. Выход 0,46 г (63 %). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-D6, δ, м.д., КССВ (J), Гц): 12.23 (4Н, с, 4ОН), 6.89…6.63 (8Н, м, 2×4ArH), 4.90 (4Н, д, J = 13.2, 1×4ArCH2), 4.63 (8Н, с, 4ArOCH2-), 3.22 (4Н, д, J = 13.1, 1×4ArCH2). 1. Kumar S., Chawla H. M., Varadarajan R. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 703. 2. Hapiot F., Lyskawa J., Bricout H., Tilloy S., Monflier E. Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 83. 3. Gunji A., Takahashi K. Synth. Commun., 1998, 28, 3933. 4. Carroll L. T., Hill P. A., Ngo C. Q., Klatt K. P., Fantini J. L. Tetrahedron, 2013, 69, 5002. 5. Peles-Lemli B., Peles-Lemli J., Bitter I., Kollár L., Nagy G., Kunsági-Máté S. J. Incl. Phen. Macrocycl. Chem. 2007, 59, 25. 13 2014 | № 1 | CTAСинтез и алкилирование п-тетракисхлоркаликс[4]аренов E. A. Ivanova, T. V. Glukhareva, Yu. Yu. Morzherin Ural Federal University, 620002, 19 Mira street, Yekaterinburg. E-mail: kate1809@mail.ru The synthesis and alkylation of p-tetrakischloro-calix[4]arene This work is devoted to the development of a chlorination of a calixarenes and a testing of the methods for their preparation to investigate the biological activity of the obtained compounds. New convinient undescribed in the literature methods of the chlorination using sulphuryl chloride or sodium hypochlorite were designed. By the using de-tert-butyl calix[4]arene, containing lower rin the ethoxy(hydroxy)carbonyl metoxy groups, as the starting compounds in the same reactin l aed to mixture of the produts. The reaction of the calix[4]arene and the sulfuryl chloride led to the tetra-kis-chlorocalix[4]arene with good yield (95 %). Страница 1