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Clinical Management Issues

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Marco Alì 1, Antonino D’Agostino 2, Alfio Todaro 2, Andrea Girlando 2, Marcello Ferrara 3, Rosanna Aiello 1

CASO CLINICO

Il caso clinico in esame riguarda una don-
na di 71 anni in mediocri condizioni gene-
rali che, in seguito alla comparsa di ittero 
sclero-cutaneo e coliche addominali, viene 
ricoverata nel dicembre 2005 presso il re-
parto di Chirurgia Addominale del nostro 
Ospedale. Durante la degenza la paziente 
viene sottoposta a RM dell’addome e TC 
torace ed encefalo, con evidenza di lesioni 
focali epatiche e dilatazione delle vie biliari 
intraepatiche per stenosi serrata per 7 mm 
in regione intrapancreatica e metastasi pol-
monari. Esegue quindi una colangiografia 
retrograda endoscopica, senza che sia pos-
sibile incannulare la via biliare principale; 
le viene inoltre posizionato un drenaggio 
biliare trans-parieto-epatico. Successiva-
mente si esegue biopsia epatica percutanea 
sulle lesioni nodulari presenti al IV e VIII 
segmento, il cui esito è «metastasi da carci-
noma scarsamente differenziato a immu-
nofenotipo neuroendocrino con neoplasia 

Efficacia della terapia con 
analoghi della somatostatina sulla 

sopravvivenza e qualità di vita in una 
paziente frail con NET scarsamente 

differenziato delle vie biliari

Abstract
We describe the case of a 71-year-old woman with poorly differentiated neuroendocrine tumor 
of third distal biliary duct and osteolytic metastasis. The patient was evaluated as a third stage of 
Balducci’s criteria for the recognition of frailty. The patient received radiotherapy and octreotide 
LAR. This treatment allowed a good tumour progression rate (18 months), a good quality of life 
and a good survival (35 months). The case report describes the role of octreotide in the therapy 
of neuroendocrine tumours, and underlines the importance of a multidisciplinary management 
of cancer in frail patients.

Keywords: neuroendocrine tumours, chromogranin A, octreotide LAR, frailty 
Efficacy of somatostatine analogues in survival and quality of life of a frail patient with 
poorly differentiated biliary neuroendocrine tumour 
CMI 2010; 4(Suppl. 1): 9-14

1 Dipartimento di Oncologia 
Medica. Humanitas Centro 
Catanese di Oncologia, 
Catania

2 Dipartimento di 
Radioterapia. Humanitas 
Centro Catanese di 
Oncologia, Catania

3 Dipartimento di Chirurgia. 
Humanitas Centro 
Catanese di Oncologia, 
Catania

Corresponding author
Dottor Marco Alì
Humanitas Centro Catanese 
di Oncologia, Dipartimento  
di Oncologia Medica
Via V.E. Dabormida 64 
95126 Catania
Tel.: 095/73390126 
Fax: 095/73390637
e-mail: marcoali71@virgilio.it

Perché descriviamo questo caso?
Per evidenziare l’importanza del corretto 
inquadramento diagnostico e terapeutico 
di una patologia neuroendocrina rara in 
un soggetto affetto da frailty che necessita 
di indagini diagnostiche e trattamenti 
adeguati

Caso clinico

ad architettura solido-cordonale, costituita 
da cellule epiteliomorfe, coese con nuclei 
rotondi anisocariocitici e ampi citoplasmi 
eosinofili».

In considerazione del referto istologico, la 
paziente è sottoposta a dosaggio della cro-
mogranina A su siero e a scintigrafia globale 
corporea con 111Indio-pentatreotide (octreo-
scan). La cromogranina A sierica risulta di 
850 ng/ml; l’octreoscan evidenzia iperac-
cumuli di radiotracciante in sede epatica e 
polmonare.

La paziente è pertanto da considerar-
si in stadio IV per metastasi polmonari 

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Efficacia della terapia con analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza e qualità di vita in una paziente frail

ed epatiche, e inquadrabile come ECOG 
PS 3 (Eastern Cooperative Oncology Group 
Performance Status). Presenta inoltre diver-
se comorbilità: una cardiomiopatia post-
ischemica con frazione di eiezione del 35%, 
un’ipertensione arteriosa in trattamento 
medico, un deficit della deambulazione 
per coxo-gonartrosi a marcata incidenza 
funzionale e uno stato depressivo di grado 
severo con ritiro sociale e con rifiuto del-
la paziente a trattamenti medici reputati 
“aggressivi”. 

Prima di procedere al trattamento tera-
peutico si decide pertanto di eseguire una 
Valutazione Geriatrica Multidimensionale 
(VGM).

La VGM si compone di singoli questio-
nari correlati a scale che indagano aspet-
ti diversi dello stato generale del paziente 
anziano:
 y lo stato funzionale, valutato dalla scala 
ADL (Activities of Daily Living) ideata 
da Katz. La scala ADL valuta l’abilità 
del soggetto a compiere le 6 attività quo-
tidiane più semplici che presiedono alla 
cura di sé [1];

 y la comorbilità (insieme delle malattie 
concomitanti al tumore) può essere valu-
tata con la versione geriatrica della Cumu-
lative Illness Rating Scale (CIRS-G), che 
tiene conto di tutte le malattie, suddivise 
per organo/apparato e graduate in severità 
da 1 (malattia ben controllata, non proble-
matica) a 5 (condizione severa) [2];

 y lo stato umorale-affettivo, e in particolare 
la sua componente depressiva, viene valu-
tato dalla scala GDS (Geriatric Depression 
Scale). Si tratta di una scala, composta nella 
versione ridotta da 15 item, che indaga il 
ciclo sonno-veglia, la perdita di interesse 
nelle varie attività e di energia, i problemi 
nella concentrazione, i pensieri di morte, 
ecc. [3]. 
In Tabella I sono riportati gli esiti della 

valutazione della comorbilità della paziente 
calcolata secondo la scala CIRS-G.

La paziente viene pertanto inquadrata 
come frail, ossia nella III classe della classi-
ficazione della fragilità di Balducci (Tabella 
II) [4]. Ciò comporta un rischio potenziale 
di tossicità da chemioterapia o da terapia 
radiometabolica sproporzionato rispetto a 

Organo
Patologia rilevata 

 nella paziente
Punteggio 

CIRS-G
Patologie cardiache (solo cuore) Cardiomiopatia dilatativa 

post-schemica con FE 35% 
5

Ipertensione arteriosa Ipertensione arteriosa  
(PA = 160/88 mmHg)

4

Patologie vascolari: sangue, vasi, midollo, milza, sistema 
linfatico

 1

Patologie respiratorie: polmoni, bronchi, trachea sotto la 
laringe

 1

Occhio, orecchio, naso, gola, laringe  1
Apparato gastrointestinale superiore: esofago, stomaco, 
duodeno, albero biliare, pancreas

Gastropatia erosiva in esito 
a trattamento con FANS

2

Apparato gastrointestinale inferiore: intestino, ernie  1
Patologie epatiche: solo fegato  1
Patologie renali: solo rene  1
Altre patologie genito-urinarie: ureteri, vescica, uretra, 
prostata, genitali

 1

Sistema muscolo-scheletro-cute: muscoli, scheletro, 
tegumenti

Deficit della deambulazione 
per coxo-gonartrosi a 
marcata incidenza funzionale

4

Patologie sistema nervoso centrale e periferico; non include 
la demenza

Vasculopatia cerebrale 
ischemico-ipertensiva

2

Patologie endocrine-metaboliche: include diabete, infezioni, 
sepsi, stati tossici

 1

Patologie psichiatriche-comportamentali: include demenza, 
depressione, ansia, agitazione, psicosi

Stato depressivo di grado 
severo con ritiro sociale 

3

Risultati 
 y Indice di severità della comorbilità = 1,9
 y Indice di comorbilità complessa = 4/14

Tabella I
Valutazione delle 
comorbilità, dello stato 
funzionale e umorale-
affettivo del paziente 
secondo la Cumulative 
Illness Rating Scale 
(CIRS-G)[2]. La 
severità è valutata 
secondo una scala da 1 a 
5, in cui:  
1 = assente 
2 = lieve 
3 = moderato 
4 = grave 
5 = molto grave



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M. Alì, A. D’Agostino, A. Todaro, A. Girlando, M. Ferrara, R. Aiello

quanto ottenibile da queste terapie in ter-
mini di clinical benefit.

Pertanto, nel gennaio 2006, si avvia il trat-
tamento di induzione con octreotide 0,1 mg, 
1 f. sc x 3 volte al giorno per 15 giorni, segui-
to da somministrazione di octreotide LAR 
20 mg im, 1 f. ogni 28 giorni, con prosecu-
zione per ulteriori 15 giorni di tale iniezio-
ne con octreotide 0,1 mg, 1 f. sc x 3 volte al 
giorno. Si imposta inoltre la terapia antalgica 
con fentanyl TTS 25 ng/ora e si provvede ad 
attivare l’assistenza domiciliare per pazienti 
oncologici operante sul territorio. 

Progressivamente la sintomatologia ad-
dominale accusata dalla paziente si riduce, 
con recupero in circa tre mesi del peso cor-
poreo perduto e netto miglioramento della 
qualità di vita. 

In concomitanza con tali controlli (a 
partire da gennaio 2006), vengono tenuti 
sotto controllo i valori di cromogranina A: 
in Tabella III sono riassunti gli esiti di tali 
controlli e delle TC total body effettuate da 
gennaio a luglio 2007.

La paziente ha continuato ad effettuare 
follow-up di malattia con dosaggio di 
cromogranina A bimestrale e con TC total 
body semestrale senza significativi segni 
di progressione di malattia fino a luglio 
2007. In questo periodo la donna viene 
rivalutata per intense algie dorsali. Viene 
effettuata una TC della colonna dorsale 
e lombare, che evidenzia una lesione 
osteolitica a carico della vertebra D1; per 
tale lesione viene eseguito trattamento 
radioterapico con erogazione di 20 Gy 
in 5 f razioni. Ad agosto il valore della 
cromogranina A aumenta a 282 ng/ml. 
Il controllo con indagine PET, eseguito 
nello stesso mese, evidenzia progressione di 
malattia polmonare bilaterale e linfonodale 

sopraclaveare destra. Sulla base degli esiti 
della PET e dell’aumento dei valori di 
cromogranina A si provvede a incrementare 
la dose di octreotide LAR da 20 a 30 mg 
ogni 4 settimane. Detto incremento di 
dose comporta una sensibile riduzione, 
nei successivi controlli, sia dei valori 
plasmatici di cromogranina A (decremento 
del marcatore fino a valori di 87 ng/ml ad 
aprile 2008 e 88 ng/ml a giugno 2008; 
trend mantenuto anche in seguito), sia 
dei secondarismi polmonari e linfonodale 
sopraclaveare destra, con una riduzione 
quantificabile rispettivamente del 30 e del 
50% secondo criteri RECIST (Response 
Evaluation Criteria In Solid Tumors).

Nel novembre 2007, in seguito ad algie a 
carico della gamba destra, si esegue Rx mira-
ta che documenta lesione osteolitica del trat-
to prossimale della tibia destra, per la quale 
si somministrano 20 Gy in 5 frazioni.

Tabella II
Le tre classi di pazienti 
anziani secondo 
Balducci [4]
ADL = Activites of Daily 
Living;  
CIRS-G = Cumulative 
Illness Rating Scale; 
VMG = Valutazione 
Multidimensionale 
Geriatrica

 Parametri VGM
Mortalità a 
2 anni (%)

Indicazioni 
terapeutiche

Classe I:
paziente fit 

 y Non dipendenza in ADL
 y Non comorbilità rilevanti
 y Non sindromi geriatriche

8-12 Stessa terapia dei pazienti 
più giovani

Classe II:
paziente 
intermedio 

 y Non dipendenza in ADL
 y Comorbilità di medio grado
 y Lievi disordini cognitivi e/o depressione
 y Non sindromi geriatriche

16-25 Trattamenti personalizzati 
o adattati, ad es. con 
riduzione di dose

Classe III:
paziente frail 

 y Età ≥ 85 anni oppure
 y Dipendenza in una o più ADLs oppure
 y Presenza di una o più sindromi geriatriche 

oppure
 y Tre o più comorbilità di grado 3 (CIRS-G) 

oppure una grave comorbilità che limita 
pesantemente le attività quotidiane

> 40 Sola terapia di supporto e 
palliazione

Data  
del controllo

Cromogranina A 
(ng/ml)

TC  
total body

Gennaio 2006 850 -
Marzo 2006 (prima rivalutazione 
dall’inizio della somministrazione  
di octreotide LAR)

505 ng/ml Stazionarietà di malattia 

Maggio 2006 380 ng/ml -
Giugno 2006 Stazionarietà di malattia 
Luglio 2006 215 ng/ml

Tabella III
Esiti dei controlli dei 
valori di cromogranina 
A e della TC total body 
effettuati dalla paziente 
da gennaio a luglio 
2006

La paziente è rivalutata fino a due settima-
ne dall’exitus (avvenuto nel novembre 2008), 
presentandosi in accettabili condizioni gene-
rali e riferendo un valido compenso antalgico 
e una accettabile qualità di vita. L’ultima cro-
mogranina A sierica risultava di 82 ng/ml e 



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Efficacia della terapia con analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza e qualità di vita in una paziente frail

la TC total body mostrava stabilità di malattia 
in sede epatica e polmonare.

Domande da porsi:
 y Dinanzi a una progressione di malat-
tia accertata con diagnostica strumenta-
le è opportuno incrementare il dosaggio 
dell ’analogo della somatostatina?

 y L’approccio al paziente frail con tumo-
re neuroendocrino deve tener conto delle 
comorbilità, dello stato funzionale e dello 
stato umorale affettivo per instaurare con 
sicurezza un trattamento terapeutico?

Si risponde affermativamente ad am-
bedue le domande

DISCUSSIONE 

Il caso clinico esposto pone alcuni ar-
gomenti di discussione per le comorbilità 
presenti nella paziente, per le caratteristi-
che istologiche e infine per le metodiche di 
imaging eseguite e per le scelte terapeutiche 
impostate.

Caratteristiche istopatologiche delle 
neoplasie neuroendocrine 

I tumori neuroendocrini derivano dal si-
stema neuroendocrino diffuso e comprendo-
no cellule e organi che secernono un ampio 
numero di sostanze ormonali. Sono pertanto 
incluse sia alcune ghiandole endocrine, quali 
l’ipofisi, le paratiroidi e i surreni, così come 
isole di cellule endocrine presenti in altri 
tessuti ghiandolari (per esempio pancreas), 
sia cellule disseminate in altri organi, come 
il tratto digestivo o respiratorio, la tiroide 
o il timo.

Le cellule che appartengono al sistema 
neuroendocrino diffuso presentano un co-
mune fenotipo, caratterizzato dalla simul-
tanea espressione di marcatori cellulari en-
docrini (ad esempio la cromogranina A o la 
sinaptofisina) e di sostanze ormonali spe-
cifiche per ogni tipo di cellula (ad esempio 
serotonina, insulina, glucagone, ecc.) [5,6].

Le neoplasie che hanno origine dalle cel-
lule di questo sistema sono dette neuroen-
docrine. I dati epidemiologici appartenenti a 
queste neoplasie sono tuttora scarsi, in par-
ticolar modo per quanto concerne i tumori 
non gastroenteropancreatici [7]. L’incidenza 
reale della differenziazione neuroendocrina 

in molti distretti non è completamente co-
nosciuta ed è sicuramente sottostimata [8].

Diagnostica in vivo

Le indagini radiologiche ed endoscopiche 
indispensabili per stadiare e pervenire all’ac-
certamento istologico di tutte le patologie 
neoplastiche trovano una loro importante 
collocazione anche nell’ambito dei tumori 
neuroendocrini [9]. 

Funzione del tutto precipua per questo 
campo è però svolta dall’insieme di meto-
diche per immagini che ricadono sotto la 
branca della Medicina Nucleare [10]. Le 
indagini medico-nucleari utilizzano mole-
cole a tropismo specifico per il tessuto neu-
roendocrino (substrati metabolici, ligandi 
recettoriali) marcati con isotopi radioattivi 
che le rendono localizzabili e identificabili. 
L’imaging medico-nucleare consente lo stu-
dio dei fenomeni metabolici cellulari speci-
fici in vivo con una relativa indipendenza 
dalle dimensioni delle lesioni, permette la 
scansione dell’intero organismo (whole body 
scan) e fornisce pertanto un sostanziale aiuto 
nella stadiazione del tumore.

La scintigrafia recettoriale con 111Indio-
pentatreotide (octreotide) è un’indagine che 
possiede elevata sensibilità nel riconosci-
mento di lesioni primitive e metastatiche le 
cui cellule esprimano recettori per la soma-
tostatina [10,11]. Quest’ultima è un ormone 
proteico di 14 aminoacidi responsabile anche 
del controllo della proliferativo cellulare: 
l’impiego di questa molecola nella prepara-
zione di farmaci e radiofarmaci è sostanzial-
mente impossibile a causa del suo tempo di 
emivita molto breve (circa 3 minuti). 

Per ovviare all’impossibilità di utilizzare la 
somatostatina come tracciante, in medicina 
nucleare viene utilizzata octreotide, moleco-
la peptidica di sintesi formata da 8 amino-
acidi, che è l’analogo della somatostatina e 
presenta una valida resistenza ai processi di 
degradazione enzimatica e una considerevole 
attività biologica specifica.

I recettori per la somatostatina (SSTr) 
sono glicoproteine integrali di membra-
na accoppiate al sistema delle G-proteins: 
la loro attivazione determina l’inibizione 
dell’adenil-ciclasi cellulare. Studi molecolari 
hanno rilevato l’esistenza di cinque sottoti-
pi di recettori per la somatostatina: SSTr1, 
SSTr2, SSTr3, SSTr4 e SSTr5. In partico-
lare gli SSTr2 si distinguono in SSTr2A e 
SSTr2B. I recettori SSTr2A, SSTr2B, SSTr3 
e SSTr5 presentano elevata affinità per oc-
treotide [12]. 



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M. Alì, A. D’Agostino, A. Todaro, A. Girlando, M. Ferrara, R. Aiello

Gli analoghi della somatostatina

La positività recettoriale di membrana 
delle cellule delle neoplasie neuroendocri-
ne viene valutata perché a tale caratteristi-
ca è legata la possibilità di utilizzare degli 
analoghi della somatostatina per ridurre i 
sintomi di queste neoplasie (soprattutto se 
secernenti) e controllare la proliferazione 
cellulare mediante il legame di queste so-
stanze con specifici recettori di superficie e 
l’inibizione di alcuni fattori di crescita (fra 
cui IGF-1 e EGF).

La risposta dei sintomi e spesso la risposta 
obiettiva del tumore alla somministrazio-
ne degli analoghi della somatostatina sono 
dose-dipendenti. 

Octreotide in formulazione LAR, ovve-
ro l’analogo della somatostatina coniugato 
a microsfere carrier, possiede una cinetica 
diversa da quella della somatostatina e ren-
de possibile la somministrazione mensile 
dello stesso migliorando la compliance del 
paziente. Lo steady-state delle formulazioni 
LAR di octreotide viene raggiunto dopo 
tre somministrazioni, circa 50-70 giorni di 
terapia, anche se il rescue al bisogno con la 
formulazione sc per questo periodo è suffi-
ciente al pieno controllo dei sintomi della 
malattia [12]. 

Per quanto concerne l’effetto del trattamen-
to con octreotide sulla qualità di vita (QoL) 
dei pazienti, uno studio prospettico di fase IV 
ha esaminato trattamento di prima linea con 
octreotide LAR dei tumori neuroendocrini 
in fase avanzata octreoscan-positivi eseguito 
su 21 pazienti. I risultati di questo trial han-
no mostrato un tasso di risposta completa 
del dolore addominale del 38% associato a 
una risposta biochimica nel 50% dei pazien-
ti trattati in assenza di alcun evento avverso 
maggiore [13]. Il recente studio di Arnold 
e colleghi ha invece evidenziato l’effetto di 
octreotide LAR nel controllo della progres-
sione tumorale, evidenziandone l’efficacia in 
termini di TTP [14]. In accordo con i risultati 
di questi studi, nella paziente esaminata nel 
caso clinico qui descritto gli esiti sono stati 
positivi per quanto riguarda sia la progressio-
ne del tumore (18 mesi), sia la qualità di vita, 
sia la sopravvivenza (35 mesi). 

ANALISI DEL CASO DESCRITTO E 
CONCLUSIONI 

La paziente in esame apparteneva a un 
insieme di pazienti definiti “fragili” (frail), 

ossia soggetti di età avanzata o molto avan-
zata, cronicamente affetti da patologie mul-
tiple, con stato di salute instabile, in cui gli 
effetti dell’invecchiamento e delle malattie 
sono spesso complicati da problematiche 
di tipo psicologico e socio-economico. La 
paziente presentava inoltre una neoplasia 
piuttosto rara che solamente le indagini più 
complesse, quali l’analisi ultrastrutturale, la 
scintigrafia recettoriale e l’immunoistochi-
mica, hanno consentito di definire compiu-
tamente come neoplasia neuroendocrina non 
funzionante, permettendo così di pianificare 
la terapia più adatta.

Benché la neoplasia neuroendocrina presa 
in esame faccia parte di una quota ridotta dei 
carcinomi neuroendocrini e delle neoplasie 
in genere, occorre riconoscere che essa ri-
entra in quella serie di tumori che vengono 
attualmente riconosciuti e trattati con un 
corretto iter diagnostico e terapeutico da un 
crescente numero di oncologi medici. L’inte-
grazione delle competenze delle varie figure 
professionali, come quelle degli oncologi 
medici, dei medici nucleari e degli anatomo-
patologi, nonché l’applicazione di metodiche 
immunoistochimiche, associate a tecniche di 
medicina nucleare sempre più avanzate, con-
sentono oggi di porre diagnosi più circostan-
ziate che sono il primo passo per scegliere 
la terapia e i follow-up più adatti al singolo 
paziente [10,11]. L’obiettivo principale nei 
pazienti frail deve essere il conseguimento di 
un clinical benefit compatibile, ove possibile, 
con un aumento delle percentuale di risposte 
obiettive e della sopravvivenza globale. 

Nel caso esaminato la Valutazione Ge-
riatrica Multidimensionale ha concorso a 
incrementare l’efficacia clinica dell’approccio 
terapeutico, ottenendo un clinical benefit e 
un tempo a progressione del tumore consi-
derevole (18 mesi), senza una rimarchevole 
riduzione della QoL, e con una sopravvi-
venza di 35 mesi.

La risposta obiettiva mirata al controllo 
dei sintomi è stata confermata dalla ridu-
zione, documentata dagli esiti della TC, 
dei secondarismi polmonari e linfonodale 
sovraclaveare destra dopo l’incremento del 
dosaggio di octreotide da 20 a 30 mg ogni 
4 settimane, e dal decremento dei valori di 
cromogranina A plasmatica.

La buona tolleranza della paziente al 
trattamento con octreotide LAR e il con-
trollo ottimale della sintomatologia hanno 
pertanto consentito di evidenziare l’utilità 
della VGM in età avanzata per la migliore 
pianificazione terapeutica.



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Efficacia della terapia con analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza e qualità di vita in una paziente frail

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a report from the PROMID study group. J Clin Oncol 2009; 27: 4656-63


	Terapia con octreotide in una paziente affetta da microcitoma polmonare (SCLC)
	Daniela Adua1, Bruno Gori1, Luciano Stumbo1, Ester Del Signore1, Flavia Longo1

	Caso clinico
	Efficacia della terapia con analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza e qualità di vita in una paziente “frail” con NET scarsamente differenziato delle vie biliari
	Marco Alì 1, Antonino D’Agostino 2, Alfio Todaro 2, Andrea Girlando 2, Marcello Ferrara 3, Rosanna Aiello 1


	Caso clinico
	Terapia protratta con octretide acetato LAR nel carcinoma neuroendocrino a larghe cellule del polmone
	Alfredo Butera 1


	Caso clinico
	Un caso di neoplasia endocrina non funzionante del pancreas trattato con analogo della somatostatina
	Ivan Lolli1, Antonio Logroscino1, Simona Vallarelli1, Maria A. Monteduro2, Antonella Gentile1, Giuseppe Troccoli1


	Caso clinico
	Trattamento del microcitoma del polmone con differenziazione neuroendocrina nel paziente anziano
	Alessandra Bearz 1, Arben Lleshi 1, Lucia Fratino 1, Silvia Venturini 1, Massimiliano Berretta 1, Umberto Tirelli 1



