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Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 2)

Clinical Management Issues

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Fabrizio Pane 1

La leucemia mieloide cronica  
dopo 10 anni di terapia  

con inibitori di tirosin chinasi

La leucemia mieloide cronica (LMC) ha 
da sempre costituito un modello nello studio 
delle malattie neoplastiche per il profondo 
impatto che le recenti acquisizioni, prima 
di patogenesi molecolare e poi di terapia 
mirata a uno specifico bersaglio molecolare, 
hanno avuto nello sviluppo della moderna 
oncologia. Sono passati circa 160 anni da 
quando il termine leucemia fu coniato da 
John Hughes Bennet (“Case of Hypertro-
phy of the Spleen and Liver in which Death 
Took Place from Suppuration of the Blood”, 
Edinburgh Medical Journal, 1845) per indi-
care questa patologia la cui caratteristica 
fondamentale emergeva come lo spiccato 
aumento dei globuli bianchi del sangue e la 
splenomegalia. La storia moderna di questa 
malattia comincia però più di 100 anni dopo, 
con la scoperta del cromosoma Philadelphia 
(Ph), descritto inizialmente come un piccolo 
cromosoma 22 da Nowel e Hungerford, a 
Philadelphia per l’appunto, nel 1960. A quei 
tempi l’origine genetica dei tumori era per 
lo più misconosciuta, e la scoperta del cro-
mosoma Philadelphia era la prima evidenza 
della presenza in cellule tumorali umane di 
una ben caratterizzata anomalia cromoso-
mica. Ci vollero poi circa 13 anni per capire 
che il piccolo cromosoma anomalo, costan-
temente presente nelle cellule dei pazienti, 
derivava da una traslocazione, cioè lo scam-
bio reciproco di un pezzo di cromosoma tra 
i cromosomi 9 e 22, e un’altra decade perché 
i ricercatori dimostrassero che, per effetto 
della traslocazione, due geni normalmente 
posti su cromosomi differenti, il 9 e il 22 
per l’appunto, si fondessero sul cromosoma 
Philadelphia dando origine a un gene ibrido, 

il gene BCR/ABL. Poco tempo dopo però 
fu evidenziato il ruolo centrale della tirosin 
chinasi ABL, costitutivamente attivata per 
effetto della traslocazione cromosomica, 
come evento patogenetico fondamentale per 
la trasformazione cellulare sia in vitro sia in 
modelli murini. Nel 1990, infatti, Daley e 
collaboratori generarono un modello di topo 
transgenico in cui il gene di fusione BCR/
ABL si dimostrava necessario e sufficiente 
a indurre una malattia neoplastica simile 
alla LMC. Questi studi fornirono quindi il 
razionale per l’uso farmacologico di inibi-
tori della proteina oncogenica BCR/ABL 
nel trattamento della LMC e quindi allo 
sviluppo clinico da parte di Brian Druker 
di imatinib, il primo farmaco a bersaglio 
molecolare intracellulare a essere utilizzato 
nella terapia dei tumori umani. 

Imatinib ha radicalmente modificato lo 
scenario terapeutico della LMC. Fino a 10 
anni fa c’erano infatti solo poche opzioni 
terapeutiche: il trapianto allogenico di cel-
lule staminali da donatore consanguineo o, 
sempre più frequentemente, da donatore 
compatibile non familiare, costituiva l’unica 
scelta terapeutica curativa, che tuttavia era 
applicabile solo ai pazienti più giovani, in 
buone condizioni cliniche e con un donatore 
compatibile, e cioè in non più del 30% dei 
casi, mentre gli altri pazienti venivano preva-
lentemente trattati con interferone-alfa, nel-
la consapevolezza però che solo una mino-
ranza di loro avrebbero avuto delle risposte 
complete durature al trattamento e sarebbero 
diventati dei lungo-sopravviventi. 

Al giorno d’oggi i pazienti con LMC sono 
trattati in tutti i Paesi più sviluppati con ima-

Editoriale

1 Direttore A.F. Ematologia, 
Azienda Ospedaliera 
Universitaria Federico II 
di Napoli, Università di 
Napoli Federico II

 Corresponding author
 Prof. Fabrizio Pane
 fabpane@unina.it

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Editoriale

tinib, farmaco somministrato per via orale 
che si è dimostrato in grado di controllare la 
malattia inducendo la remissione completa 
ematologica praticamente in tutti i casi dopo 
poche settimane di trattamento. Il tratta-
mento è efficace nel tempo: nei casi in cui la 
terapia è iniziata in fase cronica precoce, le 
risposte citogenetiche complete sono più del 
70% dopo un anno di trattamento e la per-
centuale continua ad aumentare nel tempo, 
tanto che dopo 7 anni di trattamento le ri-
sposte citogenetiche complete sono superiori 
all’85%. È inoltre importante notare che le 
risposte al farmaco sono durature: il 97% dei 
pazienti che ottiene la risposta citogenetica 
completa dopo 12 mesi di trattamento rima-
ne libero da progressione della malattia dopo 
altri 6 anni di terapia. Inoltre quasi il 100% 
dei pazienti in cui il trattamento riduce la 
massa leucemica residua di più di tre loga-
ritmi dopo 18 mesi si mantiene in risposta 
completa e priva di progressione a un follow-
up di 7 anni. Il trattamento con imatinib ha 
dimostrato inoltre elevata efficacia anche nei 
pazienti che erano in trattamento con altri 
farmaci, come interferone-alfa o idrossiurea, 
e iniziavano la terapia in fase cronica tardi-
va. Quasi la metà di questi pazienti ottiene 
la risposta citogenetica completa dopo un 
anno di trattamento e la risposta appare, 
anche in questo caso, duratura nel tempo. 
Il trattamento è inoltre molto ben tollerato, 
tuttavia l’assunzione del farmaco è da conti-
nuare in modo indefinito anche nei pazienti 
in remissione citogenetica completa e, sebbe-
ne disponiamo in questo momento solo dei 
dati del monitoraggio a medio termine degli 
effetti della terapia, solo il 10% dei pazienti 
deve abbandonare la assunzione del farmaco 
per effetti collaterali gravi. 

Questi dati indicano che è possibile cu-
rare, anche se probabilmente non guarire, 
con una terapia orale basata su un singolo 
farmaco, imatinib, una elevata percentuale di 
pazienti affetti da LMC, una malattia che 
fino al decennio scorso si concludeva ine-
vitabilmente con la trasformazione in crisi 
blastica. Pertanto, la maggior parte dei me-
dici che curano la LMC è passato dall’idea 
di una malattia la cui gravità giustificava il 
rischio di un trapianto di cellule staminali 
allogeniche a quello di una malattia cronica 
che può essere controllata per lunghi periodi 
con una terapia orale che provoca in genere 
effetti collaterali di scarso rilievo rispetto a 
quelli che ogni ematologo che tratta pato-
logie neoplastiche è abituato a fronteggiare. 
Tuttavia bisogna sottolineare che la gestione 

del paziente con LMC è in realtà complessa 
e solo la attenta valutazione e monitoraggio 
dell’efficacia e degli effetti del trattamento 
garantisce un risultato ottimale della terapia. 
Una frazione non piccola dei pazienti può 
mostrare una resistenza primaria o seconda-
ria al trattamento con imatinib, e anche gli 
effetti collaterali vanno prontamente ricono-
sciuti e affrontati. I dati del monitoraggio a 
lungo termine dello studio IRIS indicano 
infatti che solo il 60% circa dei pazienti con 
LMC che hanno iniziato il trattamento della 
malattia con imatinib è in risposta citoge-
netica completa continuando il trattamento 
con questo farmaco.

Alcuni dei meccanismi legati all’insorgen-
za della resistenza al trattamento sono stati 
identificati e descritti in dettaglio negli ul-
timi anni. Particolare interesse ha destato la 
possibilità di identificare mutazioni a livello 
del sito catalitico dell’oncoproteina BCR/
ABL nelle cellule leucemiche dei pazienti 
resistenti al trattamento. In questi pazienti 
la presenza della mutazione determina una 
modificazione sterica del sito catalitico ti-
rosin chinasi che previene la possibilità di 
legame di imatinib al sito catalitico stesso. 
In tal modo la terapia perde del tutto o quasi 
del tutto la sua efficacia. Sono state descritte 
almeno 60 mutazioni differenti di ABL che 
modificano in modo differente la sensibilità 
della malattia alla terapia con imatinib. In 
tal senso, la recente introduzione in speri-
mentazione clinica e poi in commercio di 
inibitori di tirosin chinasi di seconda gene-
razione, come nilotinib o dasatinib, ha una 
grande rilevanza clinica. Questi inibitori, 
infatti, sono stati disegnati e sviluppati in 
modo da potersi adattare al legame con il 
sito catalitico di ABL mutato e sono inoltre 
dotati di potenza verso il bersaglio biologi-
co molto maggiore di imatinib. Anche nel 
caso dei nuovi inibitori, il disegno razionale 
della molecola basato sui dati della patoge-
nesi molecolare e sulla conoscenza dei nuovi 
meccanismi di resistenza descritti per imati-
nib, si è tradotto in una elevatissima efficacia 
clinica. Nilotinib ha dimostrato, in studi di 
fase II, di essere in grado di indurre una ri-
sposta citogenetica completa in circa la metà 
dei pazienti resistenti al trattamento con 
imatinib, e che la risposta viene mantenuta 
nel tempo dalla maggior parte dei pazienti. 
Ulteriori studi, ancor più recenti, hanno poi 
dimostrato che i nuovi inibitori potranno 
aver un ancor maggiore potenziale terapeu-
tico se utilizzati in prima linea nei pazienti 
in fase cronica precoce.



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F. Pane

Parallelamente all’evoluzione del tratta-
mento sono stati progressivamente intro-
dotti nella pratica clinica nuovi sofisticati 
strumenti di indagine che consentono di 
valutare in modo estremamente preciso gli 
effetti del trattamento, come ad esempio 
tracciare le variazioni quantitative della 
massa leucemica con grande sensibilità o 
identificare la presenza delle mutazioni del 
sito catalitico; pertanto, all’analisi citogene-
tica, che conserva ancor oggi un indubbio 
valore come marcatore surrogato di soprav-
vivenza, si possono associare oggi tecniche 
che offrono possibili vantaggi aggiuntivi 
come la FISH, la RQ-PCR, una tecnica 
molecolare, basata sulla reazione di PCR, 
che consente di misurare la riduzione del-
le cellule leucemiche fino a 4-5 logaritmi, 
l’analisi delle mutazioni del sito catalitico 
di ABL e anche il dosaggio dei livelli pla-
smatici dei farmaci ad azione inibitoria delle 
tirosin chinasi impiegati nel trattamento 
della LMC. L’appropriato utilizzo di que-
ste tecnologie e la corretta interpretazione 

della risposta clinica al trattamento sono 
quindi di importanza cruciale per valutare 
appieno l’effetto della terapia e riconoscere 
i pazienti in cui il trattamento non ha un’ef-
ficacia ottimale e che sono quindi candida-
ti ad alternative terapeutiche attualmente 
possibili per la già ricordata possibilità di 
adottare, in seconda linea terapeutica, far-
maci di grande efficacia come gli inibitori 
della tirosin chinasi di seconda generazio-
ne. Pertanto, questa raccolta di casi clinici 
rappresenta uno strumento di approfondi-
mento professionale dedicato a tutti i me-
dici e gli operatori del settore ematologico 
che si trovano impegnati o si avvicinano al 
trattamento dei pazienti con LMC. Attra-
verso lo strumento del caso clinico, infatti, 
ematologi con consolidata esperienza nel 
trattamento della LMC illustrano e discu-
tono alcune delle problematiche con cui è 
possibile doversi confrontare nel trattamen-
to di questa malattia e le strategie diagno-
stiche e terapeutiche più idonee per gestire 
tali problematiche. 


