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Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 2)

Clinical Management Issues

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Massimo Breccia 1

Caso ClInICo

Il nostro caso clinico riguarda un pa-
ziente di sesso maschile, di 37 anni, con 
un fratello di 29 anni. Il soggetto è nato a 
termine da parto eutocico, è stato allattato 
artificialmente e ha presentato uno sviluppo 
psico-fisico normale. Non ha svolto servizio 
di leva. Non fuma, nega allergie a farmaci e 
alimenti, riporta diuresi fisiologica e alimen-
tazione varia.

I genitori sono viventi e in apparente buo-
na salute (il padre è affetto da gammapatia 
monoclonale). Il paziente riferisce le comuni 
malattie esantematiche dell’infanzia. A 16 
anni ci fu riscontro cardiologico di Sindrome 
di Wolf-Parkinson White (WPW ).

Nel mese di febbraio 2008 compaiono 
astenia e affanno e successivamente, ad apri-
le 2008, ematomi spontanei, non traumatici 
sul tronco. Il soggetto esegue un emocromo 
di controllo che evidenzia: Hb 8,6 g/dl, GR 

nilotinib dopo resistenza a 
imatinib in paziente con leucemia 

mieloide cronica e sindrome  
di Wolf-Parkinson White

abstract
We report a case of a young man affected by Wolf-Parkinson White syndrome, who was 
diagnosed as having chronic myeloid leukemia. He started imatinib at standard dose of 400 
mg/day and he reached a partial cytogenetic response at 6 months, a sub-optimal response 
according to European LeukemiaNet criteria of 2006. For this reason he increased imatinib 
dose to 600 mg/day, but after 3 months he suddenly lost his hematologic response. Cytogenetic 
analysis performed at this time showed a cytogenetic relapse and acquisition of an additional 
cytogenetic abnormality (trisomy 8). Considering the patient as a failure at this time, he switched 
to second-generation tyrosine kinase inhibitor, nilotinib at the dose of 800 mg/day. He reached 
complete cytogenetic remission after 3 months and nilotinib was safely administered without 
further QTc prolongation.

Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib, nilotinib
Nilotinib after resistance to imatinib in CML patients with Wolf-Parkinson White syndrome
CMI 2010; 4(Suppl. 2): 7-11 

1 Azienda Policlinico 
Umberto I, Università 
Sapienza, Roma

Corresponding author
Massimo Breccia
breccia@bce.uniroma1.it

Perché descriviamo questo caso?
Perché l ’applicazione retrospettiva dei 
criteri ELN ha evidenziato come i pa-
zienti in risposta sub-ottimale a 6 e 12 
mesi di terapia con imatinib abbiano 
caratteristiche prognostiche negative, si-
mili ai pazienti considerati in fallimento 
terapeutico. In questo subset di pazienti è 
ipotizzabile un rapido cambiamento a un 
inibitore di seconda generazione

Caso clinico

3.200.000/mm3, GB 350.000/mm3 e piastri-
ne 102.000/mm3. 

Il paziente giunge quindi presso il nostro 
centro, dove conferma la leucocitosi (GB 
354.000/mm3), con presenza di forme im-
mature nell’esame morfologico del sangue 
venoso periferico. In Tabella I si riportano i 
risultati degli esami a cui è stato sottoposto 
il soggetto. 

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Nilotinib dopo resistenza a imatinib in paziente con leucemia mieloide cronica e sindrome di Wolf-Parkinson White

una risposta citogenetica completa precoce, 
il paziente eseguiva uno screening muta-
zionale, risultato negativo, e l’analisi della 
concentrazione plasmatica di imatinib su 
due test consecutivi, che risultavano rispet-
tivamente di 940 ng/ml e di 990 ng/ml. Au-
mentava pertanto il dosaggio di imatinib a 
600 mg/die.

Dopo 3 mesi di dose escalation di imati-
nib, durante una visita periodica e un con-
trollo dell’emocromo, si evidenziava una per-
dita della risposta ematologica (GB 18.000/
mm3), in assenza di altri motivi. Il paziente 
ripeteva un’analisi mutazionale, risultata di 
nuovo negativa e ripeteva immediatamente 
un aspirato midollare e un esame citogene-
tico. In presenza di un quadro morfologico 
come da fase cronica, l’esame citogenetico 
metteva in evidenza 10 metafasi con triso-
mia del cromosoma 8 e duplicazione del Ph, 
4 metafasi con persistenza del cromosoma 
Ph e 6 metafasi normali. Per la comparsa 
di una alterazione citogenetica aggiuntiva 
(trisomia 8) e di duplicazione del cromo-
soma Ph, il paziente è stato considerato in 
fallimento terapeutico.

La tipizzazione HLA con il fratello è ri-
sultata non compatibile.

Prima del trattamento con inibitore di 
seconda generazione, è stata eseguita una 
rivalutazione cardiologica, che ha dimostrato 
una situazione stabile con un intervallo QTc 
basale di 462 msec. Il paziente ha quindi 
iniziato la terapia con nilotinib al dosaggio 
standard di 400 mg due volte al giorno, rag-
giungendo la risposta ematologica completa 
dopo 20 giorni di trattamento: ripetuti con-
trolli dell’ECG durante le prime settimane 
di trattamento hanno evidenziato una varia-
bilità dell’intervallo QTc tra 460 e 476 msec. 
Non ha avuto altre tossicità ematologiche e 
non-ematologiche.

Dopo 3 mesi di trattamento ha eseguito 
un controllo di citogenetica, che ha eviden-
ziato un cariotipo normale, con scomparsa 
del cromosoma Philadelphia e dell’ACA 
osservata durante la recidiva. 

Attualmente continua nilotinib allo stes-
so dosaggio.

Domande da porsi
Era ipotizzabile un cambiamento a se- y
condo inibitore già a 6 mesi di imatinib, 
vista la risposta sub-ottimale?
Quali sono i dati di tossicità cardiologica  y
di nilotinib?

Trattamento

Il paziente eseguiva un iniziale periodo di 
citoriduzione con idrossiurea. Durante tale 
periodo eseguiva accertamenti cardiologici: 
all’ECG risultava evidenza di alterazioni 
elettrocardiografiche con deviazione assia-
le sinistra, onda delta positiva in DI, DII, 
aVL, da V2 a V6 e negativa in DIII, aVF, 
aVR, V1. L’ecocardiogramma inoltre evi-
denziava una frazione di eiezione iniziale 
del 50% in assenza di deficit segmentali, 
con atrio sinistro aumentato e sezioni de-
stre nei limiti della norma. Su consiglio del 
cardiologo il paziente eseguiva, prima del 
trattamento con inibitori tirosin chinasi-
ci, un test ergometrico da sforzo, negativo 
per segni e sintomi di ischemia miocardica 
indotta da lavoro, con pre-eccitazione ven-
tricolare tipo WPW. Il paziente non assu-
meva farmaci per la situazione cardiologica 
concomitante.

Per l’esistenza di questi problemi cardio-
logici, il paziente non è stato arruolato in 
nessun protocollo e ha iniziato imatinib al 
dosaggio standard. Ha ottenuto la risposta 
ematologica completa alla terza settimana 
di trattamento. Nelle prime settimane di 
trattamento il paziente ha avuto crampi 
muscolari come unica forma di tossicità. 
Ripetuti ECG durante il trattamento non 
hanno mai evidenziato alterazioni degne 
di nota.

Valutazione della risposta

Al terzo mese di terapia, l’esame citoge-
netico in FISH evidenziava l’84% di per-
sistenza di nuclei Ph+ (risposta ottimale 
secondo le definizioni dell’European Leu-
kemiaNet guidelines del 2006 [1]). Al sesto 
mese si evidenziava ancora una risposta ci-
togenetica parziale (RCP, Ph+ 35%, risposta 
sub-ottimale secondo ELN). Per l’assenza di 

Tabella I
Esami del paziente alla 
prima osservazione

Esame Risultato

Obiettivo Splenomegalia di 15 cm

Morfologico del midollo Iperplasia granuloblastica senza elementi 
indifferenziati

Citogenetica convenzionale Poche metafasi valutabili, ma tutte con la presenza 
del cromosoma Philadelphia

FISH su nuclei in interfase Presenza di una t(9;22) in 240/240 nuclei 
esaminati

Molecolare Trascritto b2a2

Quantitativo Ratio BCR-ABL/ABL di 62%



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M. Breccia

DIsCussIonE

Nel caso illustrato, la risposta citogenetica 
a 6 mesi evidenziava un criterio di risposta 
sub-ottimale. L’incidenza di risposta sub-
ottimale secondo le definizioni dell’European 
LeukemiaNet guidelines del 2006 [1] è valu-
tabile intorno al 20%. Per risposta sub-otti-
male si intende un paziente che può ancora 
trarre beneficio da imatinib, ma l’outcome 
a lungo termine può non essere ottimale. 
Non ci sono studi che hanno focalizzato 
l’attenzione sulla possibile evoluzione di tali 
risposte. Soltanto la pubblicazione di Marin 
e colleghi [2] ha provato come applicando 
i criteri ELN vi sia una sovrapposizione in 
termini prognostici nelle definizioni di ri-
sposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi con i cri-
teri di fallimento.

La strategia terapeutica principale indica-
ta dall’ELN è la dose escalation di imatinib. 
Prima di tale possibilità abbiamo appro-
fondito le cause della possibile resistenza 
in questo paziente con lo studio della con-
centrazione plasmatica di imatinib e con lo 
studio mutazionale. Il primo ha evidenzia-
to 2 dosaggi inferiori alla soglia stabilita di 
1.000 ng/ml. 

Il paziente rientra in una delle quattro 
categorie di pazienti che si possono giovare 
del test per la determinazione della concen-
trazione plasmatica:

risposta non soddisfacente alla terapia; y
non aderenza sospetta alla terapia; y
possibile sviluppo di un’interazione far- y
macologica;
effetti collaterali severi. y
Alla dose standard raccomandata di ima-

tinib, la concentrazione plasmatica minima è 
approssimativamente di 1.000 ng/ml. Recen-
ti pubblicazioni [3,4] hanno indicato come 
la concentrazione plasmatica di 1.002-1.009 
ng/ml correli con la risposta citogenetica 
completa e molecolare maggiore. Nel caso 
specifico del paziente, visti i risultati dei due 
test consecutivi, appare giustificato il tenta-
tivo dell’aumento del dosaggio di imatinib. 
Recentemente, un gruppo di esperti ha pub-
blicato delle riflessioni sull’effettivo peso che 
il dosaggio della concentrazione plasmatica 
può avere nel paziente in risposta sub-otti-
male o in caso di fallimento terapeutico: con-
siderando l’assenza di studi controllati, sug-
gerisce di tentare la dose escalation anche se il 
dosaggio supera i 1.002-1.009 ng/ml previsti 
dalla letteratura, se il paziente ha una buona 
tolleranza al dosaggio standard [5].

Lo screening mutazionale dovrebbe es-
sere riservato, secondo le raccomandazioni 
ELN 2006 e successive pubblicazioni in 
merito, ai pazienti in fallimento terapeu-
tico o risposta sub-ottimale [1]. Le pub-
blicazioni negli ultimi anni hanno anche 
evidenziato come un incremento della ratio 
di 1-2 log, possa essere identificativo di una 
resistenza a imatinib [6-8]. Il gruppo di ri-
cerca dell’Hammersmith Hospitals Trust, 
in una recente pubblicazione, ha anche 
suggerito lo screening mutazionale per i 
pazienti che non raggiungono mai la rispo-
sta molecolare maggiore, pur avendo otte-
nuto la risposta citogenetica completa [9].

L’incidenza di resistenza a imatinib dovuta 
a mutazioni è riportata dalla letteratura pari 
a circa il 40-50% in fase cronica. L’inciden-
za è più elevata in resistenza secondaria che 
primaria e in fase avanzata rispetto alla fase 
cronica. Sono ormai note in letteratura più di 
90-100 mutazioni ed è noto l’IC50 di ogni 
mutazione [10,11]. 

Il primo tentativo terapeutico eseguito, nel 
nostro caso, è stato la dose escalation: due re-
centi pubblicazioni hanno evidenziato i risul-
tati della dose escalation su 109 pazienti dello 
studio IRIS [12] e su 84 pazienti del gruppo 
MD Anderson [13]. Ambedue le pubblica-
zioni hanno dimostrato una sopravvivenza 
globale e una PFS superiore all’80% e, nel 
caso dello studio IRIS, un miglioramento del 
52% delle risposte iniziali. Dalle due pubbli-
cazioni è emerso come la dose escalation sia 
una concreta strategia terapeutica nel caso dei 
pazienti in resistenza/recidiva citogenetica 
rispetto ai pazienti con resistenza/recidiva 
ematologica: questi ultimi sono pazienti che 
si possono giovare di uno switch precoce a un 
inibitore di seconda generazione.

Nilotinib è un inibitore di seconda gene-
razione, ideato per una maggiore selettività 
e affinità di legame con il dominio chinasi-
co di BCR-ABL: i legami a idrogeno tipici 
di imatinib sono sostituiti da interazioni 
lipofiliche, che rendono questo composto 
apparentemente meno mutageno. L’aggior-
namento dei risultati di fase II ha eviden-
ziato una notevole efficacia in 321 pazienti 
resistenti e/o intolleranti a imatinib. È stato 
riportato il 94% di risposte ematologiche 
complete, nel tempo mediano di 1 mese, e 
il 59% di risposte citogenetiche maggiori, di 
cui il 44% complete nel tempo mediano di 
2,8 mesi di trattamento. La sopravvivenza 
globale stimata a 2 anni è dell’88% e il 78% 
dei pazienti ha mantenuto a 2 anni la rispo-
sta citogenetica raggiunta [14]. Il 42% dei 



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Nilotinib dopo resistenza a imatinib in paziente con leucemia mieloide cronica e sindrome di Wolf-Parkinson White

pazienti arruolati nello studio di fase II aveva 
una mutazione: i risultati con un follow-up 
di 19 mesi hanno dimostrato un’incidenza 
sostanzialmente simile di risposte tra mutati 
e non mutati [15]. I risultati dello studio di 
espansione per la sicurezza e la tollerabili-
tà (ENACT, Expanding Nilotinib Access in 
Clinical Trials) [16], su una popolazione di 

1.217 pazienti in fase cronica, hanno anche 
evidenziato un’incidenza < 1% di alterazio-
ni elettrocardiografiche (prolungamento 
dell’intervallo QTc > 500 msec). In conclu-
sione, nel caso del nostro paziente resistente, 
nilotinib si è dimostrato efficace e sicuro an-
che con una condizione cardiologica basale 
di pre-eccitazione ventricolare.

BIBlIogRafIa
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Risposte alle domande emerse nel corso del caso clinico
Alla luce della recente letteratura, i pazienti con risposta sub-ottimale a 6 mesi hanno  y
event-free survival (EFS) e trasformation-free survival (TFS) paragonabili a quelle 
dei pazienti in fallimento terapeutico, secondo i criteri stabiliti da ELN nel 2006. Per 
questa categoria di pazienti è quindi possibile come scelta terapeutica, la dose escalation di 
imatinib, ma anche in assenza di dati comparativi disponibili, uno switch precoce a un 
inibitore di seconda generazione più efficace e selettivo
I dati emersi dalla fase II e dal protocollo ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clini- y
cal Trials) hanno evidenziato come, nel protocollo di fase II, le alterazioni elettrocardio-
grafiche siano state solo transitorie e aspecifiche, con solo 2 pazienti con un prolungamento 
dell ’intervallo QTc > 450 msec. I risultati dello studio ENACT hanno dimostrato come 
solo meno dell ’1% dei pazienti abbia avuto un’alterazione del QTc



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M. Breccia

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