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Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 2)

Clinical Management Issues

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Miriana Rocchi 1

AnAMnesI e presentAzIone  
del CAso

Nel 1999 un uomo di 68 anni viene sot-
toposto a prostatectomia per adenoma e 
l’intervento si complica con trombosi ve-
nosa profonda, embolia polmonare e mas-
sivo ematoma pelvico e retroperitoneale; 
per l’impossibilità di praticare terapia an-
ticoagulante viene posizionato filtro cavale 
definitivo. 

Gli esami ematochimici e strumentali evi-
denziano Hb 10-11 g/100 ml, PLT 600.000/
mm3, GB 12.000/mm3, probabile compo-
nente monoclonale al tracciato elettrofo-
retico (non quantificabile) e splenomegalia 
(diam. long. 13 cm). In anamnesi si evidenzia 
diabete mellito di tipo 2 e ipertensione arte-
riosa. Nella diagnosi di dimissione si riporta 
anche sospetta sindrome mieloproliferativa, 
ma non vengono effettuati o consigliati ul-
teriori accertamenti. Dopo due mesi dall’in-

Un caso di doppia leucemia: 
mieloide cronica intollerante a 

imatinib e linfatica cronica 

Abstract
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) and chronic myeloid leukemia (CML) are the most common 
leukemias of the elderly. However, the sequential occurrence of CML followed by CLL in the 
same patient is extremely rare.
We present a report of a 70-year-old man who developed CLL six years after the diagnosis of 
CML in molecular, cytogenetic and morphologic remission. The diagnosis of CLL is confirmed 
by peripheral lymphocytosis.
The first line therapy in CML in chronic phase is still imatinib, but in the present case the patient 
was intolerant to imatinib, therefore he switched to nilotinib after few months.

Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib resistance, chronic lymphocytic leukemia, 
nilotinib
A case of double leukemia: chronic myeloid leukemia intolerant to imatinib and chronic 
lymphocytic leukemia
CMI 2010; 4(Suppl. 2): 13-16

1 U.O. Medicina Interna 
1, Ospedale “F. Lotti”, 
Pontedera (PI)

Corresponding author
Miriana Rocchi
r.miriana@libero.it

Perché descriviamo questo caso?
Lo sviluppo sequenziale di LMC e LLC 
nello stesso paziente è estremamente 
raro, per cui la linfocitosi iniziale può 
passare inosservata, come è successo in 
questo caso

Caso clinico

tervento il soggetto inizia una terapia con 
anticoagulanti orali.

Nel 2001 viene indirizzato a visita emato-
logica per il persistere, nei controlli effettuati, 
di trombocitosi. Al momento della valuta-
zione ambulatoriale vengono prescritte in-
dagini di laboratorio e strumentali:

ecografia addome: splenomegalia, diam.  y
long. 15 cm, non linfoadenopatie retro-
peritoneali;
emocromo: Hb 14 g/100 ml, GR 440.000/ y
mm3, MCV 92 fl, PLT 605.000/mm3, GB 

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Un caso di doppia leucemia: mieloide cronica intollerante a imatinib e linfatica cronica 

40.000/mm3 con neutrofili 70%, linfociti 
11%, basofili 3%, eosinofili 3%, presenza 
di elementi immaturi della serie mieloide 
(mielociti e metamielociti); LDH 663 U/l; 
VES 7 mm/h; PCR 0,6 mg/dl;
Rx torace sostanzialmente negativo; y
studio midollare: midollo ben cellulato  y
con iperplasia della serie mieloide, senza 
blastosi; iperplasia dello stipite eosinofilo 
e basofilo, serie eritroide ipoplasia; mega-
cariociti presenti;
biologia molecolare: PCR per BCR-ABL  y
positivo p210;

A seguito di tali indagini si pone diagnosi 
di leucemia mieloide cronica (LMC).

ApproCCIo terApeUtICo e 
deCorso ClInICo 

A gennaio 2002 (GB 59.000/mm3, PLT 
800.000/mm3) si inizia terapia con idrossiurea 
1 g/die e allopurinolo 300 mg/die ottenendo 
controllo della leucocitosi e normalizzazione 
del valore PLT. All’entrata in prontuario, vie-
ne proposto il trattamento con imatinib, che 
il paziente però rifiuta. Nel 2006 il soggetto 
necessita di ricovero in ambiente medico per 
ulcere alle gambe da alcuni mesi, attribuite 
inizialmente al diabete, ma non responsive 
ai comuni trattamenti e fortemente limitanti 
la deambulazione. I risultati dell’EcoDoppler 
arteriosi agli arti inferiori sono nei limiti, sen-
za segni di trombosi. Si sospende la terapia 
con idrossiurea con netto miglioramento della 
sintomatologia. In occasione del ricovero si 
ripetono le indagini midollari: 

aspirato midollare: preparati per striscio e  y
apposizione ben cellulati con serie bianca 
mieloide iperplasica con evidenza di pro-
mielociti, senza incremento della quota 
blastica; serie rossa normomaturante; 
megacariociti presenti con elementi di 
piccola taglia;
esami ematochimici: GB 21.000/mm y 3, 
MCV 125 fl, LDH 513 U/l, beta2micro-
globulina 4 mg/dl, PLT 400.000/mm3.
Si inizia terapia con imatinib mesilato 

al dosaggio di 400 mg/die, ottenendo una 
remissione ematologica completa dopo un 
mese circa; compare però una dermatite 
eritemato-desquamativa pruriginosa agli arti 
superiori, poi estesa anche agli arti inferiori, 
inizialmente controllata dalla terapia topica 
e poi sistemica con cortisonici e antistami-
nici, che impone la sospensione di imatinib. 
Dopo due-tre mesi dalla sospensione si ten-
ta la reintroduzione di imatinib 400 mg/die 
con la stessa risposta ematologica, ma, dopo 
due mesi dall’inizio della terapia, si assiste 
alla ricomparsa della dermatite. Si sospende 
definitivamente imatinib e si richiede la for-
nitura di nilotinib per uso compassionevole. 
A luglio 2007 si inizia terapia con nilotinib, 
dopo avere eseguito uno studio midollare 
(Rx torace, ECG e valutazione cardiologica 
che non evidenziano controindicazioni alla 
terapia) con i seguenti esiti:

biopsia osteomidollare: serie mieloide  y
prevalente, ipomaturante con aumento di 
mielociti e meno del 5% di blasti CD34+; 

Figura 1
Striscio di sangue 
periferico in cui si 
evidenziano 2 linfociti e 
1 promielocita

Figura 2
Striscio di sangue 
periferico con linfociti 
maturi, ombra di 
Gumprecht, 1 eosinofilo, 
neutrofili maturi

citogenetica convenzionale: 46 XY con  y
traslocazione standard t(9;22) nelle me-
tafasi analizzate.
La valutazione effettuata con Sokal score 

permette di classificare il paziente nella ca-
tegoria di rischio intermedio.



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M. Rocchi

serie eritroide e megacariocitica ipopla-
siche; emosiderina presente in modesta 
quantità; stroma normale;
analisi cromosomica: cariotipo maschi- y
le con assetto modale a 46 cromosomi 
e presenza di cromosoma Philadelphia 
originatosi da una traslocazione standard 
t(9;22);
biologia molecolare: PCR per BCR-ABL  y
positivo p210, PCR real time per BCR-
ABL (eseguita con kit “Philadelphia P210 
Alert AmpliMIX”- Nanogen) 33,04.
Dal mese di ottobre 2006 l’esame emocro-

mo mostra linfocitosi (linfociti 7.000-8.000/
mm3) associata alla consueta neutrofilia.
Dopo un mese di terapia con nilotinib si 
assiste alla completa risposta ematologica 
(neutrofili 5.000/mm3, PLT 363.000/mm3, 
Hb 13 g/100 ml) e persiste linfocitosi (lin-
fociti 11.000/mm3).

A ottobre 2007 il paziente viene sotto-
posto a ulteriore controllo midollare, che 
fornisce i seguenti risultati:

biopsia osteomidollare: campione adegua- y
to e reperti compatibili con malattia mie-
loproliferativa in fase fibrotica associata a 
infiltrazione midollare di neoplasia linfo-
proliferativa dei linfociti B periferici;
biologia molecolare: PCR per BCR-ABL  y
ancora positiva, ma non quantificabile in 
real time (risposta molecolare maggiore);
analisi cromosomica: cariotipo maschile  y
normale;
PCR per IGH (CDR3) positivo; y
tipizzazione linfocitaria: reperto compati- y
bile con leucemia linfatica cronica (LLC); 
espressione di marker di cellule B mature 
(CD19-CD22), coespressione di CD5 e 
CD23, IgM sulla superficie cellulare.
Dal mese di novembre 2007 si associa alla 

terapia in atto clorambucil 4 mg/die.
A marzo 2008 viene condotta una nuova 

valutazione midollare:
biopsia osteomidollare: localizzazione  y
midollare di neoplasia linfoproliferativa 
a piccoli linfociti B periferici e fibrosi 
midollare;
analisi cromosomica: le colture allestite  y
non hanno fornito metafasi sufficienti per 
un’indagine citogenetica esaustiva;
biologia molecolare: PCR per BCR-ABL  y
negativo, PCR per BCR-ABL (real time) 
0,48 (risposta sub-ottimale);
PCR per IGH (CDR3) positivo; y

tipizzazione linfocitaria: compatibile con  y
LLC.
A distanza di 15 mesi dall’inizio della te-

rapia con nilotinib il paziente presenta una 
risposta ematologica completa, una risposta 
molecolare maggiore e una risposta citoge-
netica non valutabile, ma già completa a 3 
mesi di trattamento (Tabella I). Tuttavia la 
mancanza di metafasi valutabili in citogene-
tica non ha consentito di stabilire se siano 
presenti aggiuntive mutazioni cromosomiche 
in accordo con LLC. La terapia con cloram-
bucil consente di tenere sotto controllo, per il 
momento, la patologia linfoproliferativa.

ConsIderAzIonI ClInIChe

La terapia di prima scelta nella LMC in 
fase cronica rimane ancora oggi imatinib 
alle dosi di 400 mg/die; nel caso descritto 

terapia  
con nilotinib

Chr Cyr
MoIr 

 (ratio BCr-ABl/ABl x 100)
3 mesi Sì Sì MMR
6 mesi Sì nv 0,48
15 mesi Sì nv MMR

tabella I
Decorso clinico
CHR = risposta ematologica 
completa;  
CyR = risposta citogenetica; 
MMR = risposta molecolare 
maggiore;  
MoIR = tasso di risposta 
molecolare; 
nv = non valutabile per 
metafasi insufficienti per 
indagine citogenetica

Figura 3
Preparato di sangue 
midollare in cui si 
evidenzia iperplasia 
della serie mieloide 
con megacariocita 
mononucleato

il paziente è risultato intollerante ed è stato 
esposto a tale farmaco solo per pochi mesi. 
È stato poi passato a nilotinib, un inibitore 
della tirosin chinasi BCR-ABL di nuova 
generazione caratterizzato da maggiore af-
finità e selettività per questo target. La lin-
focitosi periferica era già peraltro presente 
da alcuni mesi prima dell’inizio della tera-
pia con nilotinib e ciò consente di escludere 
un rapporto di causalità con tali molecole. 



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Un caso di doppia leucemia: mieloide cronica intollerante a imatinib e linfatica cronica 

La LLC e la LMC sono le leucemie più 
comuni nell’anziano; la LLC rappresenta 
circa il 25-30% di tutte le leucemie e l’inci-
denza aumenta nei soggetti sopra i 60 anni. 
I soggetti affetti da LLC sono predisposti a 
sviluppare una seconda neoplasia (non ema-
tologica) o per effetto della chemioterapia o 
per immunodepressione favorita dalla ma-
lattia stessa. La LMC è una malattia cronica 
mieloproliferativa che esita spesso in leuce-
mia acuta prevalentemente mieloide, talora 
linfoblastica con presenza di cromosoma 
Philadelphia; ciò fa sospettare la presenza 
di comuni precursori mieloidi e cellule B. 
Raramente si associa a seconda neoplasia. 
In letteratura si trovano descrizioni di casi 
clinici di simultanea comparsa [1] o coesi-
stenza di malattia mieloproliferativa [2] e 
linfoproliferativa, prevalentemente riguar-
danti patologie mieloproliferative BCR-

ABL negative [3-9]; frequenti sono anche 
le descrizioni di associazione con leucemia 
linfoide acuta e patologia mieloproliferativa 
[10]. Sono descritti invece solo due casi di 
comparsa di LLC in soggetti con diagnosi 
di LMC e in tutti i casi i pazienti erano in 
fase cronica di malattia mieloproliferativa 
[11,12].

Nel caso descritto il paziente sviluppa una 
LLC sei anni dopo la diagnosi di LMC in 
fase di remissione molecolare, citogenetica 
e morfologica, in corso di terapia con nilo-
tinib da alcuni mesi; la diagnosi di LLC è 
confermata dalla linfocitosi periferica, dal-
lo studio midollare, dalla tipizzazione lin-
focitaria. Saranno necessari ulteriori studi 
per chiarire i meccanismi patogenetici alla 
base dell’insorgenza di una doppia patologia 
ematologica a carico di serie cellulari diverse 
nello stesso soggetto.

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