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Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 2)

Clinical Management Issues

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Mario Annunziata 1

Caso ClInICo

Nell’ottobre 2008 una paziente di 52 anni 
si reca presso il nostro ambulatorio di Ema-
tologia per comparsa agli esami di routine 
di leucocitosi e piastrinosi. In anamnesi pa-
tologica remota è presente stenosi mitralica 
conseguente a malattia reumatica insorta 
all’età di 19 anni; all’età di 20 anni il sog-
getto ha subito un intervento chirurgico di 
sostituzione della valvola mitralica con val-
vola meccanica ed è attualmente riscontra-
bile una residua ipertensione polmonare di 
grado severo. La paziente è in trattamento 
con warfarin, furosemide, digossina e beta 
bloccanti. Inoltre da oltre 10 anni è in tratta-
mento con inibitori di pompa (omeprazolo) 
per reflusso gastroesofageo. 

Terapia con nilotinib in una 
paziente affetta da leucemia 
mieloide cronica intollerante 

a imatinib e ipertensione 
polmonare severa

abstract
Imatinib mesylate is a tyrosine kinase inhibitor that has significant efficacy in the treatment 
of chronic myelogenous leukemia. In general, hematologic and extrahematologic side effects of 
imatinib therapy are mild to moderate, with the large majority of patients tolerating prolonged 
periods of therapy. However, a minority of patients are completely intolerant of therapy, while 
others are able to remain on therapy despite significant side effects. Here, we describe a chronic 
phase CML patient with pulmonary arterial hypertension, mechanical hearth valve, who 
experienced extrahematologic adverse event (persistent grade III cutaneous rash, despite two 
discontinuations of imatinib and using of steroid). Necessitating switch to one of new tyrosine 
kinase inhibitors, nilotinib, has resulted in complete cytogenetic response and major molecular 
response, after 3 and 6 months, respectively. No cross-intolerance with imatinib was observed 
during nilotinib therapy. Besides, this clinical case suggests that warfarin and nilotinib can be 
used concurrently without the risk of increased anticoagulant effect.

Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib, nilotinib, extrahematologic toxicity, pulmonary 
severe hypertension
Nilotinib therapy in an imatinib intolerant chronic myeloid leukemia patient with pulmonary 
severe hypertension
CMI 2010; 4(Suppl. 2): 17-20

1 Divisione di Ematologia 
con Trapianto, Azienda 
Ospedaliera Cardarelli, 
Napoli

Corresponding author
Mario Annunziata
annunziatam@libero.it

Perché descriviamo questo caso?
La tossicità cutanea da imatinib di grado  y
3-4 è un evento raro che si presenta con 
quadri clinici estremamente variabili
In letteratura sono riportati pochi dati  y
concernenti la contemporanea sommini-
strazione di nilotinib e altri farmaci, in 
particolare warfarin

Caso clinico

L’esame obiettivo risulta negativo per 
epatomegalia e linfoadenomegalie, mentre 
la milza è palpabile a 2 cm dall’arco costale. 
Vengono eseguiti esami di laboratorio che 
confermano la leucocitosi e la trombocitosi 
(WBC 58.900/mm3 con il 12% di elementi 
immaturi allo striscio di sangue periferico, 

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Terapia con nilotinib in una paziente affetta da LMC intollerante a imatinib e ipertensione polmonare

PLT 938.000/mm3, Hb 12,6 g/dl); quindi si 
pratica l’aspirato midollare e viene avviata te-
rapia con idrossiurea in attesa delle indagini 
di citogenetica e biologia molecolare.

Sulla base del risultato della citogenetica 
(46 XY; t(9;22) in tutte le 25 metafasi ana-
lizzate) e di biologia molecolare (presenza 
di trascritto ibrido BCR-ABL p210), viene 
posta diagnosi di leucemia mieloide cronica 
in fase cronica (rischio Sokal alto, pari a 0,94; 
EuroSCORE 1,161) e iniziata terapia con 
imatinib 400 mg/die; prosegue la terapia car-
diologica in corso. La paziente tollera bene 
la terapia con imatinib, e ottiene la remis-
sione ematologica completa alla ventesima 
giornata. Lamenta effetti collaterali di grado 
non superiore a II, quali edemi periorbitali, 
crampi muscolari in particolare agli arti infe-
riori, dolori articolari e modesto incremento 
ponderale. Prosegue terapia con imatinib 
400 mg/die fino ai primi di dicembre 2008, 
quando compare rash cutaneo, pruriginoso, 
dapprima al tronco, poi al volto e infine agli 
arti superiori e inferiori. 

Gli esami di laboratorio sono nella norma 
con l’eccezione di una modesta eosinofilia 
relativa (8% di eosinofili); risultano nega-
tivi anche l’esame parassitologico delle feci, 
la coprocoltura e l’ecografia addome; il rash 
viene quindi valutato quale effetto collate-
rale (tossicità cutanea di grado III), per cui 
imatinib viene sospeso temporaneamente e 
si instaura terapia con antistaminici e ste-
roidi a basse dosi. Dopo circa 2 settimane la 
paziente non lamenta più alcuna sintoma-
tologia e il rash è completamente regredito. 
Viene reintrodotto imatinib alla dose di 200 
mg/die per 2 settimane, quindi per assenza 
di fenomeni viene aumentato a 300 mg/die. 
Ma dopo pochi giorni a tale dose compa-
re nuovamente il rash cutaneo con prurito 
esteso al tronco a tronco e volto; si sospende 
nuovamente imatinib, si somministrano an-
tistaminico e steroidi, e, alla scomparsa del 
rash, si reintroduce imatinib alla dose di 200 
mg/die, senza sospendere antistaminico e 
steroide. Ma il rash si ripresenta, con prurito 
in incremento, per cui si decide l’interruzione 
definitiva della terapia con imatinib. 

La sintomatologia regredisce nuovamente 
dopo pochi giorni di terapia steroidea a basso 
dosaggio; viene eseguita nuova valutazione 
cardiologica (ECG + ecocardiogramma), che 
risulta immodificata rispetto ai precedenti 
controlli: ritmo sinusale, ipertensione pol-
monare di grado severo con normale contrat-
tilità del ventricolo sx, FE 55%, protesi mec-
canica mitralica normofunzionante; persiste 
la remissione ematologica completa.

La scelta di una seconda linea di tera-
pia per la leucemia mieloide cronica ricade 
sull’utilizzo di un inibitore di tirosin chinasi 
(TKi) di seconda generazione, essendo scar-
tata ogni procedura trapiantologica in con-
siderazione della mancanza di un donatore 
familiare HLA compatibile, dell’età della 
paziente, delle importanti comorbidità, della 
rapida risposta ematologica a imatinib, sep-
pur gravata da tossicità extraematologica.

L’opzione terapeutica è nilotinib, per cui, nel 
febbraio 2009, la paziente inizia terapia con 
nilotinib 200 mg x 2 al dì per 1 settimana, e in 
3 settimane raggiunge il dosaggio ottimale di 
400 mg x due volte al dì. Prosegue immodifi-
cata la terapia cardiologica in atto. La paziente 
tollera bene la terapia; non è presente alcuna 
tossicità ematologica; a 2 settimane dall’inizio 
di nilotinib compare un modesto prurito dif-
fuso che, senza alcuna lesione cutanea, scom-
pare dopo circa 2 settimane nonostante non 
venga modificato il dosaggio dell’inibitore né 
vengano introdotti altri farmaci.

Nel giugno 2009, a 3 mesi dall’inizio di 
nilotinib, viene eseguito l’aspirato midollare 
di controllo che evidenzia remissione citoge-
netica completa (nessuna metafase Ph posi-
tiva su 20 analizzate), ma assenza di risposta 
molecolare maggiore (rapporto BCR-ABL/
ABL 1,9 secondo International Scale). 

Nel settembre 2009, al controllo a 6 mesi 
dall’inizio della terapia in corso, viene ese-
guito ulteriore aspirato midollare che con-
ferma la remissione citogenetica completa e 
attesta anche la remissione molecolare mag-
giore (BCR-ABL/ABL IS 0,1). 

Ad oggi, a 11 mesi dall’inizio, la paziente 
prosegue la terapia con nilotinib 400 mg due 
volte al dì; non presenta tossicità ematologi-
ca né extraematologica; tutti i parametri di 
laboratorio eseguiti risultano nella norma, 
compreso INR che non ha mai necessitato 
di significativi aggiustamenti posologici di 
warfarin. Anche gli indici di funzionalità 
cardiaca, costantemente monitorati, non 
hanno subito alcuna variazione. 

DIsCussIone

Circa il 30-35% dei pazienti affetti da 
leucemia mieloide cronica in fase cronica 
in trattamento con imatinib è costretto a 
sospendere la terapia; nella maggior parte 
dei casi questo è dovuto a resistenza, molto 
più raramente a tossicità; negli studi cli-
nici la sospensione definitiva del farmaco 
per eventi avversi è stimata pari a 1% tra i 
pazienti in fase cronica [1]. La tossicità cu-



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M. Annunziata

tanea di ogni grado è circa del 40%, per il 
grado III o superiore, come nel caso clinico 
descritto, è stimata essere intorno al 2% [2]. 
La forma più frequente di reazione cutanea 
da imatinib è il rash accompagnato da pru-
rito, generalmente limitato al tronco e agli 
arti, con aspetto di tipo maculo-papulare; più 
raramente è interessato il volto. La maggior 
parte dei casi sono forme autolimitanti che 
non richiedono alcun supporto terapeutico 
ulteriore ma che in rarissime occasioni pos-
sono dare esito a manifestazioni più gravi 
quali la Sindrome di Steven-Johnson, ne-
crolisi tossica, o pemfigo [3].

Nel caso clinico descritto la reazione cu-
tanea è stata di III grado, invalidante per 
la paziente in particolare per la presenza 
di lesioni maculo-papulari al volto e per il 
prurito intenso; si è poi ripresentata di gra-
do elevato per due volte dopo la sospensione 
di imatinib a dispetto della terapia steroidea 
sistemica e ha reso necessaria l’interruzione 
definitiva del farmaco. La scelta della terapia 
di seconda linea è ricaduta su un inibitore 
di TK di seconda generazione [4], essendo 
sconsigliata per questa paziente la proce-
dura trapiantologica, per mancanza di un 
donatore familiare HLA compatibile, ma 
anche per l’età della paziente (52 anni), per 
le importanti comorbidità presenti (paziente 
portatrice di valvola meccanica, ipertensione 
polmonare di grado severo) che rendevano 
inaccettabile il rischio correlato al trapianto 
[5]. La paziente inoltre ha risposto in manie-
ra rapida a imatinib, ottenendo una risposta 
ematologica in soli 20 giorni di terapia. 

Nel gennaio 2009, al momento dello 
switch terapeutico, erano presenti in com-
mercio entrambi gli inibitori di TK di se-
conda generazione, dasatinib e nilotinib, con 
l’indicazione per entrambi in seconda linea 
per pazienti affetti da LMC resistenti o in-
tolleranti a imatinib. Nel caso di resistenza 
primitiva o secondaria il principale criterio 
di scelta di un secondo inibitore è costituito 
dalla presenza di mutazioni puntiformi del 

trascritto ibrido e dalla sensibilità all’inibi-
tore [6]. Tale criterio non è stato ovviamente 
dirimente nel caso clinico in questione. 

Il principale fattore che ha inciso sulla 
scelta di nilotinib quale secondo inibitore è 
stata la presenza di ipertensione di grado se-
vero dell’arteria polmonare; anche se questo 
specifico evento non è descritto nei vari trial 
di pazienti con dasatinib [7], il rischio di ver-
samento pleurico/edema polmonare di grado 
severo, sebbene valutato essere estremamente 
basso, non era accettabile in questa paziente 
con deficit di funzionalità cardiocircolatoria.

La necessità della paziente di utilizzare 
warfarin avrebbe potuto controindicare l’uso 
di alcuni inibitori di TK. Gli inibitori di TK, 
infatti, inibiscono l’isoenzima CYP2C9, 
che a sua volta metabolizza il warfarin, con 
problemi di alterate concentrazioni plasma-
tiche dell’anticoagulante e in ultima analisi 
di INR. Per questo motivo sia durante la 
somministrazione di imatinib sia di nilotinib 
successivamente, è stato monitorato il valore 
di INR in maniera costante, ma non si sono 
mai verificati alterazioni tali da richiedere 
drastici cambiamenti di dose di warfarin. 
Ciò è stato confermato da un recente studio 
con nilotinib sull’interazione tra il farmaco 
e warfarin. Tale studio ha dimostrato che 
l’inibizione del CYP2C9 in vitro non viene 
riscontrata nell’uomo. Pertanto è consenti-
ta la terapia concomitante con nilotinib e 
warfarin [8].

Il rischio di tossicità crociata tra imatinib e 
nilotinib è estremamente basso; in particolare, 
in nessuno tra i pazienti che avevano speri-
mentato tossicità cutanea di grado III/IV in 
corso di imatinib è stata riscontrata tossicità 
cutanea durante terapia con nilotinib [9].

La risposta alla terapia con nilotinib è 
stata buona, avendo raggiunto la risposta 
citogenetica completa dopo soli 3 mesi di 
trattamento e la risposta molecolare maggio-
re al 6° mese dall’inizio di nilotinib, che fa 
prevedere un outcome favorevole per questa 
paziente [4-10].

Tabella I
Percorso terapeutico 
della paziente: eventi e 
relativi aggiustamenti 
della terapia 
farmacologica

Data evento Terapia

Ottobre 2008 Diagnosi di LMC Idrossiurea, poi imatinib 400 mg/die
Dicembre 2008 Tossicità cutanea grado III Sospende imatinib

Antistaminici + steroidi
Dicembre 2008 Risoluzione tossicità Riprende imatinib 300 mg
Gennaio 2009 Tossicità cutanea grado III Sospende imatinib
Febbraio 2009  Inizia nilotinib 400 mg x 2/die
Giugno 2009 (+ 3 mesi) Risposta citogenetica completa Prosegue nilotinib 400 mg x 2/die
Settembre 2009 (+ 6 mesi) Risposta molecolare maggiore Prosegue nilotinib 400 mg x 2/die



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Terapia con nilotinib in una paziente affetta da LMC intollerante a imatinib e ipertensione polmonare

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Punti chiave
In caso di tossicità extraematologica agli inibitori di TK di grado superiore a 2 è consigliabile  y
sospendere la terapia fino a quando la tossicità non sia del tutto risolta o sia almeno di grado I. 
Quindi riprendere la terapia a dose ridotta aumentando progressivamente il dosaggio fino a 
quello ottimale. La terapia sintomatica o di supporto, come gli steroidi e gli antistaminici nel 
caso clinico in questione, può essere somministrata contemporaneamente. In caso di comparsa di 
tossicità per 2 volte consecutive, della stessa intensità o superiore, è consigliabile interrompere 
definitivamente il trattamento e passare a un inibitore di seconda generazione
I fattori da prendere in considerazione per la scelta di un secondo inibitore di TK sono nu- y
merosi: innanzitutto la presenza di mutazioni puntiformi di BCR-ABL, e la loro sensibilità 
agli inibitori di TK, quindi l ’eventuale precedente tossicità a imatinib e la cross reattività 
con i nuovi inibitori, infine le eventuali patologie concomitanti (patologie cardiopolmonari, 
diabete, pancreatiti in particolare) e gli altri farmaci assunti dal paziente
L’interazione tra inibitori di TK di seconda generazione e altri farmaci assunti dal paziente  y
deve essere strettamente monitorata anche perché questi dati sono al momento esigui; ad esem-
pio nel nostro caso è stata effettuata una frequente valutazione dell ’INR perché la paziente 
era anche in trattamento con warfarin. Tuttavia, come riportato nel recente aggiornamento 
del Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di nilotinib, questo inibitore della TK BCR-
ABL ha dimostrato di non comportare alcuna interazione a livello clinico con warfarin


