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Clinical Management Issues

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Sulodexide. Farmacocinetica, 
farmacodinamica  

e meccanismo d’azione

Luca Masotti 1

PRINCIPIO ATTIVO

Sulodexide è un farmaco biologico naturale 
ad azione antitrombotica estratto dalla mu-
cosa intestinale suina, composto da una mi-
scela definita di glicosaminoglicani (GAGs) 
costituita per l’80% da eparansolfato (HS) e 
per il 20% da dermatan solfato (DS). 

HS è una sostanza simil-eparinica a me-
dio-basso peso molecolare (7.000 Dalton) 
che contiene lo stesso dimero dell’eparina 
non frazionata ma un grado inferiore di 
solfatazione e più corte catene polisacca-
ridiche. DS ha invece una massa media di 
25.000 Dalton; è un polisaccaride costituito 
da molte unità disaccaridiche [Harenberg, 
1998; Lauver, 2005]. 

FARMACOCINETICA E 
FARMACODINAMICA

Sebbene strutturalmente simile all’eparina 
non frazionata, sulodexide se ne differenzia 
per la prolungata emivita (18,7 ± 4,1 ore 
dopo somministrazione di 50 mg per via 

orale), lo scarso effetto sui parametri emo-
coagulativi e l’elevata biodisponibilità per via 
orale [Harenberg, 1998]. 

Sulodexide è commercializzato in capsu-
le molli e in soluzione iniettabile; capsule e 
fiale contengono rispettivamente 250 ULS 
(unità lipasemiche) e 600 ULS ognuna. Un 
milligrammo di farmaco equivale a 10 unità 
lipasemiche.

Prove farmacologiche eseguite nell’uomo 
in seguito a somministrazione intramusco-
lare ed endovenosa di sulodexide hanno 
dimostrato relazioni lineari dose-effetto e 
un’elevata prevedibilità per quanto riguarda 
la dose assorbita dopo somministrazione 
[Harenberg, 1998]. Il farmaco ha dimostrato 
un elevato assorbimento attraverso la barrie-
ra gastrointestinale offrendo la possibilità 
di assunzione per via orale. Nell’uomo, in 
seguito a somministrazione orale, si osserva 
un primo picco ematico dopo circa 2 ore e 
un secondo picco tra la quarta e le sesta ora, 
dopodiché il farmaco non è più riscontrabile 
nel plasma; esso ricompare verso la dodicesi-
ma ora, rimanendo quindi costante fin verso 
la quarantottesima ora: tale valore costante è 

Abstract
Sulodexide is a highly purified preparation containing glycosaminoglycans composed from 
heparin-like and dermatan fractions. It is similar to unfractionated heparin, but it shows 
a prolonged half-life, a higher bioavability and a reduced effect on bleeding parameters. 
This article describes the mechanism of action of sulodexide and its pharmacokinetic 
and pharmacodynamic parameters, listing the most important pharmacologic studies 
published.

Keywords: sulodexide, pharmacokinetics, pharmacodynamic, mechanism of action
Sulodexide. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and mechanism of action 
CMI 2010; 4(Suppl. 4): 17-21

1 Dirigente Medico 
Medicina Interna, 
Ospedale di Cecina, 
Livorno,  
Professore a Contratto,  
Università di Siena

Disclosure
Il presente supplemento è stato
realizzato grazie al contributo di
Alfa Wasserman



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Sulodexide. Farmacocinetica, farmacodinamica e meccanismo d’azione

stato imputato al lento rilascio del farmaco 
da parte degli organi di captazione. Sulo-
dexide tende naturalmente a concentrarsi 
nell’endotelio; inizialmente il farmaco mar-
cato si accumula nelle cellule dell’intestino 
per poi essere liberato nel circolo sistemico: 
la sua concentrazione aumenta nel tempo a 
livello di cervello, rene, cuore, fegato, polmo-
ne, testicolo e plasma [Harenberg, 1998].

Il metabolismo è principalmente epatico 
e l’escrezione urinaria.

MECCANISMO D’AZIONE

Grazie alla simultanea presenza di HS e DS, 
sulodexide svolge la sua azione antitrombotica 
interagendo a livello del processo coagulativo 
con gli anticoagulanti naturali antitrombina 
III (AT) e co-fattore eparinico II (HCII) 
accelerando di un migliaio di volte l’azione 
inibente sulla formazione di fibrina e sul feed-
back positivo che la trombina svolge su se stes-
sa [Harenberg, 1998; Lauver, 2006; Cosmi, 
2003; Tollefsen, 2007]. La Figura 1 mostra 
uno schema della cascata coagulativa.

L’azione antitrombotica di sulodexide è 
sostenuta anche dall’inibizione dell’aggre-
gazione piastrinica e dall’attivazione del 
sistema fibrinolitico: sulodexide stimola 
infatti il rilascio dell’attivatore tissutale del 
plasminogeno e impedisce l’azione del suo 

inibitore (PAI-1) [Harenberg, 1998]. Sulo-
dexide è in grado di migliorare i parametri 
viscosimetrici che di solito risultano alterati 
in pazienti con patologie vascolari a rischio 
trombotico: tale attività si esercita princi-
palmente mediante la riduzione dei livelli 
plasmatici di fibrinogeno. Numerosi studi 
hanno infatti indagato l’effetto del farma-
co sul processo fibrinolitico e sulla viscosità 
ematica; il farmaco somministrato per via 
orale alla dose di 100 unità lipasemiche/die 
induce il rilascio di attivatore tissutale del 
plasminogeno, riduce l’inibitore dell’attiva-
tore del plasminogeno e riduce la concentra-
zione di fibrinogeno di circa il 20% [Messa, 
1995; Mannarino, 1992; Mauro, 1992; Fiore, 
1991; Ceriello, 1993; Crepaldi, 1992; Agrati, 
1992; Romano, 1992].

Gli effetti emorragici di sulodexide e delle 
eparine sono stati confrontati su tre diversi 
modelli sperimentali. In tutti i casi sulode-
xide ha dimostrato di causare sanguinamenti 
in misura minore a eparina non frazionata 
e in maniera sovrapponibile alle eparine a 
basso peso molecolare [Van Ryn-McKenna, 
1989; Dejana, 1982]. 

STUDI FARMACOLOGICI

In uno studio condotto da Buchanan e 
colleghi su modelli sperimentali costituiti 

Figura 1
La cascata coagulativa

XII

Superficie danneggiata

(contatto con superficie non endoteliale)

Via intrinseca

(trauma a livello tissutale)

Via estrinseca

IX IXa

VIIa VII

Trauma

Fattore tissutale Trauma

X

XIIa

XI XIa

X

Xa

VIIIa VIII

TPF1

Antitrombina

Protrombina (II) Trombina (IIa)
Va

V

Fibrinogeno (I) Fibrina (Ia)

XIIIa XIII

Depositi di molecole

di fibrina legate

tra loro

Via comune

Proteina C attiva

Proteina C

+

trombomodulina

Proteina S



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L. Masotti

da vena giugulare di coniglio, il trattamento 
con 5 Unità lipasemiche/kg di sulodexide 
ha dimostrato la stessa efficacia di 10 UI/
kg di eparina non frazionata nell’inibire la 
crescita di trombi già formati e nel facilitare 
la trombolisi [Buchanan, 1994]. Secondo gli 
Autori, il complesso cofattore eparinico II 
(HCII)-dermatan solfato sarebbe in grado 
di inibire l’attività proteolitica anche del-
la trombina che si trova legata alla fibrina 
o incorporata all’interno dei trombi stessi 
e ciò spiegherebbe l’equi-efficacia rilevata 
nonostante le diverse dosi somministrate 
[Buchanan, 1994].

In due studi condotti su modelli speri-
mentali costituiti da carotide di topo in cui 
la formazione di trombi era indotta attra-
verso stimolazione elettrica, sulodexide ha 
mostrato un’azione antitrombotica sovrap-
ponibile a eparina non frazionata e acido 
acetilsalicilico; gli stessi studi hanno altresì 
evidenziato l’azione svolta da sulodexide in 
termini di prevenzione dell’aggregazione 
piastrinica in risposta allo stimolo trombi-
nico (non in risposta allo stimolo arachido-
nico) [Barbanti, 1992; Andriuoli, 1984]. In 
uno di questi due studi sulodexide ha dimo-
strato di ridurre anche la massa dei trombi 
formati [Barbanti, 1992].

In un altro studio condotto su modelli 
animali di trombosi arteriosa, l’attività an-
titrombotica di sulodexide è risultata so-
vrapponibile a quella di eparina non frazio-
nata e di dermatan solfato. Il farmaco non 
ha indotto complicanze di tipo emorragico 
[Iacoviello, 1996].

Recentemente sono stati pubblicati i dati 
di uno studio condotto in vitro su cellule 
umane normali e cellule cronicamente espo-
ste a iperglicemia al fine di valutare l’efficacia 
di sulodexide in termini di azione antinfiam-
matoria. Lo studio ha dimostrato che sulo-
dexide riduce la produzione di radicali liberi 
dell’ossigeno intracellulari, la produzione di 
proteine chemiotattiche per i monociti e di 
interleuchina-6 con un effetto dose-risposta. 
Inoltre in colture cellulari esposte a glucosio, 
sulodexide determina un ripristino della nor-
male omeostasi cellulare alterata dal glucosio 
stesso. Lo studio evidenzia pertanto l’azione 
antinfiammatoria endoteliale di sulodexide 
[Ciszewicz, 2009].

Poiché il meccanismo della riduzione di 
alcuni GAGs come l’eparan solfato potreb-
be essere determinato da un’up-regulation 
di un enzima chiamato eparinasi indotta da 
eccessivi livelli di glucosio, recentemente è 
stato condotto uno studio in vitro su cellule 

endoteliali aortiche porcine per valutare se 
la somministrazione di insulina e/o eparina 
determina una riduzione dell’up-regulation 
dell’eparinasi. Lo studio ha dimostrato che 
l’up-regulation di eparinasi è prevenuta 
dall’aggiunta di insulina ed eparina alle col-
ture cellulari [Han, 2007].

Sulodexide ha dimostrato di inibire par-
zialmente l’attivazione piastrinica indotta 
dalla catepsina G e l’aggregazione indotta 
dalla trombina [Rajtar, 1993]. In questo 
studio tutti i GAGs testati, ossia sulodexide, 
eparina non frazionata, eparine con diversi 
gradi di desolfatazione e dermatan solfato a 
basso peso molecolare, hanno dimostrato di 
inibire l’attività catalitica di catepsina G in 
misura concentrazione-dipendente; sulode-
xide ed eparina non desolfatata hanno dimo-
strato efficacia superiore ai competitors.

In uno studio condotto da Tiozzo e col-
leghi è stato confrontato l’effetto di eparina 
non frazionata, sulodexide ed eparine a basso 
peso molecolare sulla proliferazione cellulare 
e la sintesi proteica di tre tipologie di cellu-
le: cellule muscolari lisce di arteria umana, 
fibroblasti e cellule epiteliali. I tre farmaci si 
sono dimostrati equipotenti nella riduzione 
della proliferazione delle cellule muscolari; 
la loro efficacia è risultata concentrazione-
dipendente. Gli altri due tipi cellulari sono 
risultati più sensibili nei confronti dei com-
posti testati rispetto alle cellule muscolari 
[Tiozzo, 1989]. 

Kristová et al. hanno condotto uno stu-
dio su arterie femorali di coniglio in cui 
hanno valutato la capacità di sulodexide di 
evitare parzialmente la comparsa di dan-
no endoteliale indotto da vasocostrizione. 
Noradrenalina è stata somministrata in 5 
dosi a intervalli di 5 minuti ognuna; con-
temporaneamente sulodexide è stato som-
ministrato a flusso continuo. In parallelo è 
stato condotto lo stesso esperimento senza 
somministrazione di sulodexide. La quantità 
di cellule endoteliali fuoriuscita insieme al 
liquido perfuso, marker dell’estensione del 
danno, è risultata significativamente in-
feriore nell’arteria perfusa con sulodexide 
[Kristová, 2000]. Lo stesso gruppo di ri-
cercatori ha dimostrato più recentemente 
che sulodexide riduce il numero di cellule 
endoteliali circolanti, marker di disfunzione 
endoteliale, e migliora il tono vasale arterio-
lare in ratti diabetici, dimostrando un ruo-
lo protettivo endoteliale di questo farmaco 
[Kristová, 2008].

In uno studio condotto da Lauver e col-
leghi su conigli anestetizzati sottoposti a 



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Sulodexide. Farmacocinetica, farmacodinamica e meccanismo d’azione

occlusione coronarica per 30 minuti, sulo-
dexide, somministrato a intermittenza du-
rante tutta la durata della riperfusione, ha 
dimostrato di ridurre l’estensione della zona 
infartuata [Lauver, 2005]. 

Il meccanismo supposto dagli Autori è 
riconducibile a un’azione inibente svolta 
dal farmaco nei confronti della proteina 
C-reattiva (PCR) che sembra essere un at-
tivatore locale del complemento. È proba-
bile che vi sia una separazione dell’attività 
anticoagulante da quella anti-complemento, 
ottenibile attraverso la variazione del dosag-
gio: infatti utilizzando come parametro di 
analisi il tempo di tromboplastina parziale 
attivato (aPTT) è emerso che alla dose in 
grado di svolgere un ruolo citoprotettivo sul 
cuore riperfuso sulodexide produce scarsis-
sime o inesistenti variazioni nell’emostasi 
[Lauver, 2005].

Dopo somministrazione intravenosa, sot-
tocutanea e orale, sulodexide ha dimostrato 
di indurre un forte rilascio di lipoproteinli-
pasi. In conigli nutriti con alti tassi di co-
lesterolo il farmaco ha significativamente 
ridotto la concentrazione di colesterolo pla-
smatico e il suo accumulo a livello aortico 
[Radhakrishnamurthy, 1978].

Sulodexide ha dimostrato di aumentare la 
carica negativa della parete vascolare, di ini-
bire la proliferazione cellulare e di rallentare 
la progressione verso l’uremia in topi parzial-
mente nefrectomizzati, modello che richia-
ma alcune delle caratteristiche tipiche della 

nefropatia diabetica. Sulla base di queste 
considerazioni, Gambaro e colleghi hanno 
somministrato glicosaminoglicano costituito 
da eparine a basso peso molecolare e da der-
matan solfato a topi diabetici dimostrando 
che la somministrazione di questa sostanza 
evita l’ispessimento della membrana basale, 
la riduzione della carica negativa dell’endo-
telio glomerulare e la comparsa di albumina 
nelle urine, senza influenzare la filtrazione 
glomerulare [Gambaro, 1992].

Gouverneur e colleghi hanno dimostra-
to che l’esposizione di cellule endoteliali in 
coltura a shear stress stimola l’incorporazio-
ne di GAGs contenenti glucosamina nel 
glicocalice, suggerendo il ruolo protettivo 
rivestito da esso contro processi infiamma-
tori o aterosclerotici, per i quali lo shear stress 
rappresenta un importante fattore di rischio 
[Gouverneur, 2006].

L’eparina potrebbe incrementare la bio-
disponibilità di ossido nitrico (NO) en-
doteliale attraverso la mobilizzazione della 
mieloperossidasi derivante dai leucociti, che 
è stata dimostrata essere legata alla parete 
endoteliale mediante GAGs in condizioni 
di disfunzione endoteliale impedendo il ri-
lascio di NO [Baldus, 2006].

L’aggiunta di sulodexide a plasma uma-
no di volontari sani riduce l’aggregazione 
piastrinica indotta da fattore tissutale e 
l’espressione di P-selectina in maniera più 
potente di enoxaparina a dosaggio equiva-
lente [Adiguzel, 2009].

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	Introduzione
	Fisopatologia endoteliale, glicosoamminoglicani e glicocalice

	Sulodexide. Farmacocinetica, farmacodinamica e meccanismo d’azione
	Sulodexide. La risposta in profilassi e terapia alla disfunzione endoteliale
	Conclusioni

