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Clinical Management Issues

23

Sulodexide. La risposta in 
profilassi e terapia alla 
disfunzione endoteliale

L’origine biologica, le caratteristiche far-
macocinetiche e dinamiche, il meccanismo 
d’azione di sulodexide ne fanno il prototi-
po del farmaco potenzialmente attivo sulla 
disfunzione endoteliale di cui potrebbe rap-
presentare la risposta. 

EFFICACIA CLINICA IN AMBITO 
VASCOLARE

Efficacia clinica nella patologia venosa 
cronica

In Italia sulodexide, farmaco attualmente 
in classe C, è indicato nel trattamento delle 
ulcere venose croniche correlate a insuffi-
cienza venosa cronica. 

I principali disturbi vascolari che inte-
ressano i vasi venosi superficiali degli arti 
inferiori sono riconducibili all’insufficienza 
venosa cronica e comportano quadri clinici 
e funzionali di diversa gravità a partire dal-
la presenza di teleangiectasie asintomatiche 
fino ad arrivare all’ulcerazione della cute. 

L’incidenza di malattia venosa cronica 
degli arti inferiori varia a seconda dei cri-
teri utilizzati per definirla e a seconda delle 
popolazioni analizzate. Nello studio epide-
miologico di Framingham l’incidenza annua 
di vene varicose era del 2,6% nelle femmine 
e nell’1,9% nei maschi, con un incremento 
età dipendente [Bergan, 2006]. Ulcere ve-
nose sono presenti nell’1% della popolazione 
generale ma arrivano a una prevalenza del 
6% negli ultrasessantacinquenni [Kukhar-
zewskyi, 2003]. Il costo del trattamento 
della malattia venosa cronica e in particolare 
delle ulcere venose è molto elevato, potendo 
arrivare al 3% della spesa sanitaria totale nei 
Paesi economicamente sviluppati [Bergan, 

Luca Masotti 1

 y Fattori genetici
 y Sesso femminile (progesterone)
 y Gravidanza
 y Età avanzata
 y Obesità
 y Prolungata stazione eretta
 y Altezza elevata

Tabella I
Fattori di rischio per 
malattia venosa cronica 
[Bergan, 2006]

Abstract
Endothelial dysfunction plays the key role in the development of cardiovascular system 
disorders. Sulodexide, decreasing oxidative stress and stabilizing endothelial cells, has 
protective properties on endothelial dysfunction. The article describes the role of sulodexide 
both in prophylaxis and therapy of venous and arterial diseases, underlining its clinical 
efficacy as demonstrated in clinical trials. Besides, the article describes its role in the 
management of some other diseases, like diabetic nephropathy, diabetic foot, tinnitus, 
or hemorrhoids.

Keywords: sulodexide, venous diseases, therapy, prophylaxis, clinical efficacy
Sulodexide. Prophylactic and therapy response to endothelial dysfunction
CMI 2010; 4(Suppl. 4): 23-32

1 Dirigente Medico 
Medicina Interna, 
Ospedale di Cecina, 
Livorno,  
Professore a Contratto,  
Università di Siena

Disclosure
Il presente supplemento è stato
realizzato grazie al contributo di
Alfa Wasserman



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Sulodexide. La risposta in profilassi e terapia alla disfunzione endoteliale

2006]. Le Tabelle I e II riportano rispetti-
vamente i fattori di rischio per lo sviluppo 
di malattia venosa cronica e l’eziologia delle 
ulcere degli arti inferiori, principale ma-
nifestazione della malattia venosa cronica. 

con cui si instaura l’ipertensione venosa 
sono legati principalmente all’incompetenza 
valvolare; i fattori eziologici che conducono 
a tale disfunzione sono in parte ancora da 
chiarire, ma numerose evidenze sostengono 
che la disfunzione endoteliale, conseguente a 
squilibri di tipo immunologico, emoreologi-
co e coagulativo, sia alla base del loro svilup-
po [Nicolaides, 2005]. La Figura 1 illustra il 
meccanismo patogenetico che sottende alla 
malattia venosa cronica degli arti inferiori 
[Bergan, 2006].

Il processo patologico all’origine dell’in-
sufficienza venosa cronica (IVC) può com-
portare quadri clinici e funzionali di diver-
sa gravità. Da un punto di vista clinico la 
gravità della flebopatia cronica può essere 
valutata in modo standardizzato secondo la 
classificazione CEAP (Clinica, Eziologica, 
Anatomica, Patofisiologica), messa a punto 
da un gruppo internazionale di specialisti nel 
1994 e successivamente modificata [Porter, 
1995; Eklöf, 2004]. La Tabella III riporta la 
nuova classificazione CEAP.

Negli ultimi anni l’attenzione è stata foca-
lizzata sul fatto che i meccanismi che sono 
alla base dello sviluppo di flebopatie croniche 
a carico dei vasi venosi superficiali sembre-
rebbero in parte gli stessi che danno inizio 
allo sviluppo di patologie a carico dei vasi 
venosi profondi e dei vasi arteriosi.

Alla base della sintomatologia manifesta-
ta, soprattutto dolore e pesantezza degli arti 
inferiori, vi sono due fenomeni: la tensione 
della parete vasale, dovuta come evidenzia-
to in precedenza a insufficienza valvolare, e 
ipossia della tonaca media a causa di alte-
razioni dei vasa vasorum (sistema di piccoli 
vasi che portano ossigeno e sostanze nu-
trienti infiltrati nella tonaca avventizia dei 
vasi di grosso calibro). Anche la sindrome 
delle gambe senza riposo e i crampi che 
compaiono in situazioni di riposo possono 
essere correlati a condizioni di ipossia della 
tonaca media, ma più specificamente posso-
no essere associati a disturbi di ordine emo-
reologico. Infatti fra i pazienti con disturbi 
venosi sono risultati altamente prevalenti 
fenomeni di iperviscosità ematica e di ridot-
ta deformabilità eritrocitaria che sembrano 
peggiorare la circolazione dei vasa vasorum 
[Bergan, 2006]. Il processo infiammatorio 
endoteliale contribuirebbe al rimodellamen-
to valvolare e della parete venosa e in ultima 
analisi conduce all’incompetenza valvolare e 
allo sviluppo delle vene varicose. I leucociti 
che si accumulano nella parete vasale (mo-
nociti e macrofagi tissutali) giocano un ruolo 

Figura 1
Fisiopatologia della 
malattia venosa cronica 
[Bergan, 2006]

 y Vascolari
 y Venose 80-85% 
 y Arteriose
 y Vasculiti
 y Linfatiche

 y Neuropatiche (diabete, neuropatia periferica)
 y Ematologiche (policitemia, Sickle Cell Anemia)
 y Traumatiche (ustioni, freddo, radiazioni, ecc.)
 y Neoplastiche
 y Altre cause (pioderma gangrenoso, sarcoidosi, ulcere trofiche)

Tabella II
Eziologia dell ’ulcera 
venosa [Simon, 2004]

L’80-85% delle ulcere agli arti inferiori è di 
origine venosa [Simon, 2004]. Da non tra-
scurare comunque il polimorfismo genetico 
[Zamboni, 2007].

Di fondamentale importanza per lo svi-
luppo della malattia venosa cronica è la pre-
senza di ipertensione venosa. I meccanismi 

Fattori di rischio  
per malattia venosa

Ipertensione 
venosa

Dilatazione  
venosa

Distorsione 
valvolare

Infiammazione
Alterato  

shear stress

Modificazioni 
valvolari e della 
parete venosa

Reflusso cronico

Ipertensione 
capillare

Leakage capillare Edema

Infiammazione

Ulcera venosa
Modificazioni 

cutanee



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L. Masotti

Tabella III
Classificazione clinica 
CEAP (C 0-6)  
delle flebopatie 
croniche derivanti da 
insufficienza venosa 
[Eklöf, 2004]

Classe Caratteristiche 

0 Assenza di segni clinici visibili o palpabili di malattia venosa
a Asintomatico
s Sintomatico
1 Presenza di teleangiectasie o vene reticolari
2 Presenza di vene venose
3 Presenza di edema
4 Turbe trofiche di origine venosa: pigmentazione, eczema, piodermite
5 Come classe 4 con ulcere cicatrizzate
6 Come classe 4 con ulcere in fase attiva

fondamentale nel rimodellamento vasale. Il 
loro accumulo in tale sede conduce alla pro-
duzione di metallo proteinasi e citochine 
infiammatorie espressione della disfunzione 
endoteliale che si associa a fibrosi del derma 
[Nicolaides, 2005].

Tradizionalmente l’ulcera venosa (UV ) su 
base cronica è trattata con medicazioni lo-
cali e terapia elastocompressiva; il frequente 
fallimento di tale approccio ha indotto molti 
medici e ricercatori ad affiancare terapie si-
stemiche ai trattamenti tradizionali [Simon, 
2004; Porter, 1995]. 

L’efficacia di sulodexide nella cura dell’ul-
cera venosa è stata valutata da un trial con-
dotto da Coccheri e colleghi su 230 pazien-
ti con ulcere croniche agli arti inferiori, di 
diametro non inferiore ai 2 cm [Coccheri, 
2002b]. Il farmaco è stato somministrato 
per via intramuscolare nei primi 20 giorni 
(60 mg/die) e per via orale nei successivi 70 
giorni (100 mg/die) in associazione alla tera-
pia elastocompressiva standard in paragone 
a pazienti trattati con sola terapia standard 
(controllo). La completa guarigione dopo 
tre mesi di trattamento è stata rilevata nel 
52,5% dei pazienti trattati con sulodexide e 
nel 32,7% di quelli di controllo. Il profilo di 
tollerabilità del farmaco è risultato simile a 
quello del placebo.

I dati ottenuti in questo trial concordano 
con quelli risultanti da uno studio prece-
dente, in cui 94 pazienti trattati con terapie 
standard sono stati randomizzati a ricevere 
sulodexide o placebo [Scondotto, 1999]. Al 
termine dei 2 mesi di trattamento previsti 
dallo studio l’ulcera risultava completamente 
guarita nel 36% dei pazienti controllo e nel 
58% dei pazienti trattati (Figura 2).

Risultati analoghi sono stati recentemente 
pubblicati da Apollonio e colleghi [Apollo-
nio, 2008].

L’efficacia del trattamento delle ulcere ve-
nose croniche con sulodexide è stato rico-
nosciuto anche da linee guida internazionali 
[Nelson, 2008].

Efficacia clinica nella trombosi venosa 
profonda e nella re-trombosi

Sulodexide è stato valutato nei pazienti 
con trombosi venosa profonda. Il tratta-
mento con sulodexide iniziato dopo 6 mesi 
di trattamento anticoagulante orale e pro-
tratto per 24 mesi riduce di circa 2 volte 
e mezzo il rischio di recidiva di trombosi 
venosa profonda (TVP) rispetto a placebo 
(7,4% nel gruppo trattato con sulodexide, 

sonografia venosa, di recidive di episodi di 
tromboembolismo venoso (TVP ± embolia 
polmonare) con notevole riduzione nei costi 
nel gruppo trattato con sulodexide [Lasierra 
Cirujeda, 2006].

Efficacia clinica nella patologia 
vascolare arteriosa periferica

L’arteriopatia obliterante cronica perife-
rica degli arti inferiori (AOAI) interessa il 
12-14% della popolazione generale e la pre-
valenza è superiore al 20% nella popolazione 
ultrasettantacinquenne [Shammas, 2007]. 

Figura 2
Efficacia di sulodexide 
nel trattamento delle 
ulcere venose [Scondotto, 
1999]

0

0,2

0,4

0,6

1

1,2

6040200

P
ro

p
o
rz

io
n
e

d
i
u
lc

e
re

v
e
n
o
s
e

n
o
n

g
u
a
ri

te

Tempo (giorni)

Placebo

Sulodexide

0,8

10 30 50

17,9% nel gruppo placebo, p < 0,05) [Errichi, 
2004]. Confrontato con acenocumarolo in 
profilassi secondaria della TVP, sulodexide 
dimostra significativamente minori effetti 
collaterali emorragici, mentre non sembra-
no esserci differenze significative in termini 
di percentuali di ricanalizzazione all’ultra-



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Sulodexide. La risposta in profilassi e terapia alla disfunzione endoteliale

La AOAI costituisce una delle principali 
manifestazioni della patologia ateroscleroti-
ca. I pazienti sintomatici sono circa un quar-
to di questa popolazione, con una prevalenza 
nettamente superiore per il sesso maschile 
(prevalenza e incidenza doppia). Dei pazien-
ti sintomatici a 5-10 anni di distanza il 70% 
presenta un quadro invariato, il 25% circa ha 
una progressione di malattia e/o richiede in-
tervento medico e/o chirurgico, il 5% circa 
presenta una progressione di malattia che 
conduce all’amputazione [Sobel, 2008]. La 
mortalità dei pazienti con AOAI è elevata ed 
è determinata principalmente dalla comor-
bilità cardiovascolare presente, in particolare 
cardiopatia ischemica e malattia cerebrova-
scolare. Il rischio relativo di morte nei pa-
zienti con AOAI è tre volte superiore rispet-
to ai soggetti di pari età e sesso non affetti da 
AOAI se vengono considerate tutte le cause 
di mortalità e di sei volte circa superiore se 
vengono considerate le cause cardiovascolari 
di mortalità. I pazienti con AOAI hanno un 
rischio di eventi coronarici a 10 anni > 20% 
rispetto a soggetti di pari età e sesso senza 
arteriopatia periferica. In Italia dati molto 
importanti sono emersi pochi anni fa dallo 
studio Peripheral Arteriopathy and Cardio-
vascular Events (PACE), condotto su circa 
4.000 pazienti afferenti ad ambulatori di 
medicina generale di età compresa tra 40 e 
80 anni [Brevetti, 2007]. Questo studio ha 
mostrato che l’incidenza di claudicatio in-
termittens è dell’1,6% sul totale dei pazienti 
(2,4% nei maschi e 1,0% nelle femmine). Il 
44% dei pazienti di questo studio ignorava di 
essere affetto da AOAI. Il 34% dei pazienti 
aveva già avuto un evento cardiovascolare. I 
pazienti con claudicatio al follow-up presen-
tarono una mortalità 4 volte maggiore per 
tutte le cause e 8 volte maggiore per cause 
cardiovascolari [Brevetti, 2007].

Il corretto management dell’AOAI ha 
molteplici scopi: ridurre la mortalità car-
diovascolare, migliorare la qualità della vita 
in pazienti con claudicatio severa, ridurre la 
possibilità di amputazioni in soggetti con 
ischemia critica che si manifesta con dolo-
re a riposo e ulcerazioni [Shammas, 2007; 
Sobel, 2008]. Importanti fattori di rischio 

modificabili sono rappresentati da: fumo 
di sigaretta, obesità, ipertensione arteriosa, 
dislipidemia e diabete mellito. Nello studio 
PACE il 65% dei pazienti era fumatore, il 
70% ipercolesterolemico, l’80% iperteso e il 
50% circa diabetico [Brevetti, 2007].

L’AOAI viene clinicamente suddivisa in: 
 y AOAI asintomatica (stadio I Leriche 
Fontaine): sospettata durante l’esame 
obiettivo mediante l’Ankle-Brachial Pres-
sure Index (ABPI), ossia il rapporto tra 
pressione arteriosa sistolica all’arto infe-
riore e pressione arteriosa sistolica all’ar-
to superiore. Un valore < 0,9 è indice di 
AOAI (0,9-0,7 lieve; 0,69-0,5 moderata; 
< 0,5 severa) [Al-Qaisi, 2008];

 y claudicatio intermittens (stadio II Leri-
che Fontaine): rappresenta la dolorabilità 
che subentra agli arti inferiori durante il 
cammino e si risolve dopo pochi minuti 
di riposo e costituisce il sintomo più fre-
quente dell’AOAI;

 y ischemia critica cronica (stadio III-IV Le-
riche Fontaine): rappresenta la condizione 
di dolore a riposo con o senza ulcerazione 
con o senza necrosi tissutale;

 y ischemia critica acuta: è la condizione 
acuta di ischemia all’arto o agli arti in-
feriori dovuta allo sviluppo di trombosi 
e/o embolia su una condizione cronica di 
AOAI. Si caratterizza per il dolore acuto 
e l’assenza di polso arterioso.
La Tabella IV riassume la classificazione 

di Leriche Fontaine. 
Nel già citato studio PACE il 22% dei 

pazienti presentava ABPI < 0,5, il 25% 
ABPI 0,50-0,69, il 57% ABPI > 0,7 [Bre-
vetti, 2007]. 

I principi di terapia dell’AOAI sono rap-
presentati fondamentalmente dall’elimina-
zione-correzione/cura dei fattori di rischio 
(esercizio fisico, cessazione del fumo di si-
garetta, modificazioni dietetiche e adegua-
to stile di vita, antidiabetici, antipertensivi, 
statine), dal trattamento antitrombotico e 
vasodilatatore e dagli interventi di rivasco-
larizzazione chirurgica nei soggetti in classe 
R-B III-VI. Nei soggetti con AOAI severa 
non responsivi alla terapia o con progres-
sione severa di malattia l’amputazione rap-
presenta un’inevitabile soluzione [Shammas, 
2007; Sobel, 2008]. Tra i farmaci utilizzabili 
nella AOAI vengono raccomandati gli anti-
aggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico, 
75-100 mg/die: raccomandazione 1B; clo-
pidogrel o ticlopidina: raccomandazione 
2B) e cilostazolo (raccomandazione 1A nel 

Tabella IV
Classificazione di 
Leriche Fontaine
ACD = distanza assoluta di 
claudicazione

Stadio I Preclinico o asintomatico
Stadio II
IIA
IIB

Claudicazione intermittente 
ACD >150-200 m
ACD <150 m

Stadio III Dolori a riposo
Stadio IV Lesioni trofiche e gangrena



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27

L. Masotti

paziente con claudicatio moderato-severa 
non rispondente all’esercizio fisico). Gli 
anticoagulanti orali vengono raccomandati 
nel paziente con AOAI che sviluppa ische-
mia acuta per trombosi o embolia dopo 
adeguata embolectomia chirurgica [Sobel, 
2008]. Nonostante questi farmaci siano 
attualmente raccomandati da linee gui-
da internazionali, molti altri farmaci sono 
stati valutati nella AOAI quali sulodexide, 
pentossifillina, ginkgo biloba, policosanolo, 
naftidrofuril, buflomedil, levocarnitina, ar-
ginina, prostaglandine, glutatione, fattori di 
crescita per fibroblasti e cellule endoteliali 
[ Jacoby, 2004].

L’efficacia di sulodexide nel trattamento 
dell’AOAI è stata dimostrata da una me-
tanalisi di Gaddi e colleghi effettuata su 
19 trial clinici condotti dal 1981 al 1993 e 
coinvolgenti un totale di circa 430 pazienti 
trattati confrontati con altrettanti pazienti 
affetti da AOAI e sottoposti a placebo (età 
media del totale dei pazienti: 57,68 anni; 
range 22-82). In questi trial, in cui lo schema 
terapeutico era di 300-600 Unità lipasemi-
che per via im o ev per 15-20 giorni seguiti 
da 150 Unità lipasemiche per via orale x 3 
volte/die o 250 x 2 volte/die per 2-6 mesi, 
sulodexide ha dimostrato di migliorare si-
gnificativamente la distanza di cammino e la 
distanza di cammino libera da dolore (incre-
mento del 36%) (Figura 3), oltre a migliorare 
significativamente parametri emoreologici 
evidenziati da riduzione dei livelli di fibrino-
genemia (Figura 4), dei livelli di trigliceridi 
(riduzione del 28%), dei livelli di HDL cole-
sterolo (incremento del 25% circa), e ridurre 
la viscosità ematica [Gaddi, 1996].

Un successivo studio di Coccheri e col-
leghi che ha coinvolto 286 pazienti con 
claudicatio intermittens in stadio II Leriche 
Fontaine, randomizzati a ricevere sulode-
xide (60 mg/die im per i primi 20 giorni e 
100 mg/die per os per i successivi sei mesi) 
o placebo, ha dimostrato che l’aumento 
della distanza percorsa a piedi (walking 
performance) è risultato significativamente 
maggiore in seguito a trattamento con su-
lodexide rispetto a placebo: il 24% circa vs 
il 9% circa dei pazienti ha raddoppiato la 
distanza percorsa senza dolore (endpoint 
primario dello studio) e il 26% circa dei 
pazienti trattati con sulodexide vs il 6% 
circa dei pazienti trattati con placebo dei 
pazienti ha raddoppiato la massima distanza 
percorsa [Coccheri, 2002]. In termini pra-
tici i pazienti trattati con sulodexide han-
no aumentato di circa 83 m la distanza di 

Efficacia clinica nella nefropatia 
diabetica

La nefropatia diabetica rappresenta una 
delle principali complicanze del diabete 
mellito, sia di tipo I sia di tipo II. Dal 20% 

Figura 3
Effetto di sulodexide 
sulla distanza di 
cammino libera da 
dolore nella arteriopatia 
obliterante degli arti 
inferiori [Gaddi, 1996]

Figura 4
Effetto di sulodexide sui 
valori di fibrinogeno 
in pazienti con 
arteriopatia obliterante 
degli arti inferiori 
[Gaddi, 1996]

0

50

100

150

250

350

9080400
D

is
ta

n
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d
i
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a
m

m
in

o
(m

e
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i)

Tempo (giorni)

Placebo

Sulodexide

200

20 60

300

280

280

290

300

330

360

70400

Fi
b
ri

n
o
g
e
n
o

(m
g
/d

)

Tempo (giorni)

Placebo

Sulodexide

310

20 60

350

320

340

cammino libera da dolore contro 36 metri 
dei pazienti in trattamento con placebo (p 
= 0,001) [Coccheri, 2002a].

In conclusione, le evidenze scientifiche in 
nostro possesso dimostrano che sulodexide 
migliora la sintomatologia e la qualità di vita 
dei pazienti AOAI.



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Sulodexide. La risposta in profilassi e terapia alla disfunzione endoteliale

al 40% dei pazienti diabetici sviluppa ne-
fropatia diabetica. Considerando che at-
tualmente ci sono nel mondo circa 170 mi-
lioni di diabetici e che nel 2030 lo scenario 
potrebbe essere di 360 milioni, incremento 
dovuto soprattutto all’aumento dei diabetici 
tipo II, è possibile comprendere come molti 
sforzi siano indirizzati alla prevenzione della 
nefropatia diabetica e della sua progressio-
ne in insufficienza renale conclamata. La 
nefropatia diabetica è attualmente in Italia 
la principale causa che conduce all’insuffi-
cienza renale cronica e terminale e quindi 
alla dialisi. 

La nefropatia diabetica è considerata una 
complicanza microvascolare del diabete 
mellito [Dronavalli, 2008; Schena, 2005]. 
Nonostante sia fondamentale il ruolo della 
predisposizione genetica allo sviluppo della 
nefropatia diabetica, essa non si manifesta 
in assenza di iperglicemia, che pertanto ne 
rappresenta una conditio sine qua non [Sche-
na, 2005]. Il ruolo dell’iperglicemia nella ne-
fropatia diabetica è mediato da un aumento 
della pressione intraglomerulare, dall’atti-
vazione del sistema renina-angiotensina, 
dalla glicosilazione di proteine plasmatiche 
e tissutali con lo sviluppo di prodotti di gli-
cosilazione avanzata, dall’attivazione della 
via dei polioli e della protein chinasi C. Ciò 
conduce a un ispessimento della membra-
na basale glomerulare (MBG) che in ulti-
ma analisi porta a un’alterazione della sua 
perm-selettività, un aumento della matrice 
mesangiale e interstiziale e infine glomerulo-
sclerosi e fibrosi tubulo-interstiziale [Società 
Italiana Nefrologia, 2003; Dronavalli, 2008; 
Schena, 2005]. L’alterazione qualitativa e 
quantitativa dei GAGs a livello glomerulare 
è stata ampiamente dimostrata e potrebbe 
rappresentare uno dei principali meccani-
smi dell’alterazione della permeabilità della 
MBG che in ultima analisi conduce all’albu-
minuria [Lewis, 2008]. In particolare è stata 
evidenziata una riduzione nella quantità di 
eparan solfato nella MBG dei pazienti con 
nefropatia diabetica, ciò determinando una 
riduzione della carica negativa della stessa 
che in condizioni fisiologiche è fondamenta-
le per trattenere le proteine [Lewis, 2008].

Le fasi della nefropatia diabetica sono 
distinguibili e i meccanismi patogenetici 
alla base della nef ropatia diabetica sono 
molteplici. 

La microalbuminuria rappresenta il prin-
cipale marker di nefropatia diabetica e si 
associa a elevato rischio cardiovascolare. 
Essa rappresenta il primo stadio di malattia 

ed è definita da escrezione urinaria di albu-
mina compresa tra 20 e 200 µg/min in un 
campione di urine fresche dopo la notte o 
da escrezione di albumina compresa tra 30 
e 300 mg/24 ore (nefropatia incipiente). 
La fase della macroalbuminuria è definita 
come l’escrezione urinaria di albumina > 
200 µg/min o > 300 mg/24 ore (nefropa-
tia conclamata). Una volta instauratasi la 
macroalbuminuria, il filtrato glomerulare si 
riduce di 10-12 ml (min/anno; il 10-50% 
dei pazienti diabetici macroalbuminurici 
evolverà in insufficienza renale cronica che 
può esitare in insufficienza renale terminale 
richiedente dialisi o trapianto [Società Ita-
liana Nefrologia, 2003; Dronavalli, 2008; 
Schena, 2005]. 

L’approccio terapeutico alla nefropatia è 
molteplice. Uno dei principali aspetti è il 
controllo della pressione arteriosa median-
te farmaci ACE-inibitori o inibitori del 
recettore dell’angiotensina (sartani) [So-
cietà Italiana Nefrologia, 2003; Dronavalli, 
2008; Schena, 2005]. Purtuttavia trial cli-
nici dimostrano che, nonostante lo stretto 
controllo clinico e l’efficacia di tali farmaci, 
una discreta percentuale di pazienti con 
nefropatia diabetica evolve in insufficienza 
renale cronica e molti di questi in insuffi-
cienza renale cronica terminale richiedente 
trattamento dialitico [Burnier, 2006]. Da 
ciò deriva l’esigenza di studiare l’efficacia di 
nuovi farmaci o farmaci con differente mec-
canismo d’azione per impedire l’evoluzione 
in insufficienza renale. 

Negli ultimi anni numerose evidenze 
scientifiche dimostrano il ruolo di sulode-
xide come farmaco potenzialmente efficace 
nella prevenzione della progressione del-
la nefropatia diabetica dalla fase iniziale 
all’insufficienza renale conclamata [Corti-
novis, 2008].

Studi sperimentali condotti su ratti diabe-
tici hanno dimostrato che la somministra-
zione di eparina e GAGs previene le altera-
zioni della MBG e della sua carica elettrica 
con conseguente prevenzione dello svilup-
po di microalbuminuria [Gambaro, 1992]. 
Studi più recenti hanno dimostrato che la 
somministrazione di GAGs di origine eso-
gena può prevenire o riparare parzialmente 
le lesioni endoteliali osservate a livello del 
glicocalice della MBG [Mochizuki, 2003] 
e ridurre la permeabilità proteica anche ne-
gli uomini. 

Alcuni studi hanno dimostrato che la 
somministrazione di sulodexide riduce la 
presenza di albumina nelle urine in pazienti 



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L. Masotti

con diabete di tipo 1 e 2 e che l’effetto persi-
ste per alcune settimane dopo l’interruzione 
del trattamento [Skrha, 1997; Velussi, 1996; 
Solini, 1997]. Dedov e colleghi hanno di-
mostrato che la somministrazione di 600 
Unità lipasemiche per 5 giorni a settimana 
per 3 settimane consecutive di sulodexide in 
diabetici insulino-dipendenti micro e ma-
croalbuminurici, riduceva in maniera stati-
sticamente significativa l’ecrezione renale di 
albumina in particolare nei microalbuminu-
rici; in questi ultimi l’effetto della riduzione 
nell’escrezione di albumina si protraeva an-
che a sei settimane [Dedov, 1997].

L’effetto di sulodexide, somministrato a di-
versi dosaggi, sul tasso di escrezione di albu-
mina è stato indagato in un trial condotto su 
pazienti diabetici con micro e macroalbumi-
nuria (Di.N.A.S. Randomized Trial) [Gam-
baro, 2002]. Il disegno dello studio prevede-
va la suddivisione di circa 220 pazienti in 4 
gruppi ciascuno di circa 55 pazienti riceventi 
rispettivamente placebo, sulodexide 50 mg/
die, 100 mg/die o 200 mg/die per 4 mesi (t0 
 t4) e seguiti per un follow-up di ulteriori 
4 mesi (t4  t8). Lo studio ha dimostrato 
che l’escrezione urinaria dell’albumina si ri-
duce durante il trattamento con sulodexide 
in misura concentrazione-dipendente nelle 
percentuali del 30%, 49% e 74% rispettiva-
mente per dosi di 50, 100 e 200 mg di sulo-
dexide e alla fine del follow-up l’escrezione 
urinaria di albumina risulta nuovamente 
aumentata, rimanendo comunque a livelli 
inferiori rispetto al pre-trattamento e so-
prattutto riducendosi del 62% nei pazienti 
in trattamento con sulodexide 200 mg/die 
(Figura 5) [Gambaro, 2002]. 

Risultati simili sono stati ottenuti da 
Achour e colleghi che hanno confrontato la 
concentrazione di albumina nelle urine di 30 
pazienti trattati con sulodexide orale al do-
saggio di 50 mg per 12 mesi rispetto a quella 
rilevata in 30 pazienti diabetici di controllo: 
nel gruppo di controllo l’escrezione urinaria 
di albumina è risultata aumentare di circa il 
20% (19,1%) e 30% (29,4%) rispettivamente 
dopo 6 e dopo 12 mesi; l’escrezione urinaria 
di albumina è invece risultata ridotta di cir-
ca il 40% (38,1%) e del 60% circa (59,8%) 
rispettivamente dopo 6 mesi e 12 mesi di 
trattamento con sulodexide [Achour, 2005]. 
Un recente studio pilota multicentrico ran-
domizzato in doppio cieco effettuato negli 
USA ha valutato l’efficacia renoprotettiva di 
sulodexide in circa 150 pazienti con diabete 
mellito tipo 2 microalbuminurici già in trat-
tamento con ACE-inibitori o inibitori del 

recettore dell’angiotensina (cosiddetti sar-
tani) a dosaggio pieno raccomandato dalla 
Food And Drug Administration (FDA) e con 
valori di pressione arteriosa stabili e inferiori 
o uguali a 150/90 mmHg. I pazienti sono 
stati suddivisi in tre gruppi randomizzati a 
ricevere placebo, sulodexide 200 mg per os o 
400 mg per os per 6 mesi e successivamen-
te seguiti per un follow-up di 8 settimane. 
L’endpoint primario era rappresentato dalla 
normalizzazione dell’escrezione urinaria di 
albumina (pazienti divenuti normoalbumi-
nurici) in associazione a una riduzione di 
almeno il 25% dell’escrezione urinaria di 
albumina o una riduzione del 50% dell’escre-
zione urinaria di albumina. L’endpoint pri-
mario composito dopo 6 mesi di trattamento 
è stato raggiunto nel 15% circa dei pazienti 
assegnati al gruppo placebo, nel 33% circa 
dei pazienti in trattamento con sulodexide 
200 mg e nel 18% circa dei pazienti in trat-
tamento con sulodexide 400 mg. Dopo 8 
settimane di follow-up in wash out la persi-
stenza dell’endpoint primario si è verificata 
nel 17% circa dei pazienti in trattamento con 
sulodexide (200 mg o 400 mg considerati in-
sieme) contro l’8% circa del gruppo placebo 
[Lambers Heerspink, 2008]. 

Derivato dal Di.N.A.S. e dal sopra de-
scritto studio multicentrico è il disegno di 
alcuni trial multicentrici randomizzati con-
trollati finalizzati alla dimostrazione del ruo-
lo renoprotettivo di sulodexide in pazienti 
con nefropatia diabetica incipiente (SUN-
micro-TRIAL) e conclamata (SUN-overt-
TRIAL) e ipertesi in trattamento completo 
con ACE-inibitori e/o sartani i cui risultati 

0

10

20

30

60

80

2001000
R

id
u
zi

o
n
e

a
lb

u
m

in
u
ri

a
(%

)

Dosaggio sulodexide (mg/die)

Risposta a 8 mesi

Risposta a 4 mesi

40

50 150

50

70

Figura 5
Curve dose risposta 
di sulodexide nel 
trattamento della 
nefropatia diabetica 
[Gambaro, 2002]



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Sulodexide. La risposta in profilassi e terapia alla disfunzione endoteliale

sono in fase di pubblicazione [Lambers He-
erspink, 2007]. 

Efficacia clinica di sulodexide in altre 
patologie vascolari

Piede diabetico
In uno studio sulodexide è stato valuta-

to nel trattamento della sindrome da piede 
diabetico. Sulodexide aggiunto alla terapia 
standard con insulina ha indotto la guari-
gione del 92% delle ulcere dopo una media 
di 46,4 giorni. Nel gruppo di controllo (in-
sulina + placebo) la guarigione si è verificata 
nell’83% dei pazienti dopo una media di 63 
giorni [Koblik, 2001]. 

Cerebrovasculopatie
L’efficacia di sulodexide nei pazienti con 

demenza vascolare si esplica in termini di 
miglioramento clinico e dei parametri emo-
reologici e coagulativi. 86 pazienti anziani 
affetti da demenza vascolare sono stati sud-
divisi in due gruppi e randomizzati a ricevere 
sulodexide 100 Unità lipasemiche/die (46 
pazienti) o pentossifillina 1.200 mg/die (40 
pazienti) per 6 mesi. La concentrazione pla-
smatica di fibrinogeno è risultata diminuita 
in entrambi i gruppi, ma la riduzione è stata 
più rapida nel gruppo trattato con sulodexide 
fra i pazienti con elevati (≥ 350 mg/dl) valori 
basali di fibrinogeno. Fra i soggetti rando-
mizzati a ricevere sulodexide è stata anche 

rilevata una significativa riduzione dell’an-
tigene del fattore VII della coagulazione e 
un miglioramento della scala di valutazione 
per la demenza Gottfries Brane Steen (GBS) 
Rating Scale [Parnetti, 1997].

Emorroidi
Un recente studio su circa 60 pazienti, 

di età compresa tra 30 e 87 anni, affetti da 
emorroidi di grado II sintomatiche ha di-
mostrato che un trattamento di 25 giorni 
con sulodexide 250 Unità lipasemiche/die 
migliora in maniera statisticamente signifi-
cativa il prurito anale, il dolore, il sanguina-
mento, l’edema, la trombosi emorroidaria e la 
qualità di vita dei pazienti rispetto al periodo 
precedente al trattamento [Lizza, 2009].

Vertigini vascolari e tinnito
L’utilizzo di sulodexide in alcune patologie 

vestibolari di origine vascolare sta avendo un 
sempre maggior interesse, come testimo-
niano due recenti lavori. Nel primo, Panu e 
colleghi hanno mostrato come sulodexide 
possa essere efficace nel trattamento di pa-
zienti affetti da vertigine di origine vascolare, 
grazie alla capacità di ridurre sintomi e grado 
di handicap [Panu, 2008]. Nel secondo Neri 
e colleghi hanno recentemente evidenziato 
che sulodexide migliora il tinnito di origine 
centrale e sensoriale quando associato a me-
latonina rispetto alla sola somministrazione 
di melatonina [Neri, 2009].

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	Introduzione
	Fisopatologia endoteliale, glicosoamminoglicani e glicocalice

	Sulodexide. Farmacocinetica, farmacodinamica e meccanismo d’azione
	Sulodexide. La risposta in profilassi e terapia alla disfunzione endoteliale
	Conclusioni

