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Clinical Management Issues

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Antonella Gozzini 1

Uno sguardo al paziente  
sub-ottimale nell’era dei TKI

Nel mondo della leucemia mieloide croni-
ca (LMC) imatinib continua pienamente a 
rinnovare l’entusiasmo di 10 anni fa: infatti, 
i risultati dello studio IRIS aggiornati ad 8 
anni [1] riportano una sopravvivenza globale 
(OS) dell’85% e una sopravvivenza libera da 
progressione (PFS) del 92%, confermando 
anche per l’ottavo anno di osservazione una 
percentuale di evoluzione in FA/CB estre-
mamente bassa (0,4%).

Dopo l’iniziale stupore dei dati di efficacia 
di imatinib gli sforzi si sono concentrati per 
individuare i pazienti resistenti e per otti-
mizzare le strategie terapeutiche. Sappiamo 
dallo studio IRIS che una percentuale dal 15 
al 25% dei casi mostrava una resistenza cito-
genetica primaria a 18 mesi di terapia, con 
una percentuale di resistenza secondaria dal 
7 al 15%. Una recente analisi pubblicata da 
Lavallade e coll. [2] stima che la possibilità 
di un individuo in trattamento con imatinib 
da 5 anni dalla diagnosi di mantenere la ri-
sposta citogenetica completa sia del 63%, 
anche se tale valore può essere sottostimato 
da un certo numero di pazienti che hanno 
interrotto la terapia nonostante avessero ot-
tenuto una risposta.

Sappiamo bene che la ragione del succes-
so terapeutico nella LMC risiede nel “target 
molecolare” e nella possibilità di utilizzare 
terapie “selettive”. La disponibilità di nuove 
molecole che riescano a bersagliare anche i 
meccanismi di resistenza sono in continua 
espansione.

Si conoscono dei meccanismi di resisten-
za che sono dipendenti da BCR-ABL stes-
so come l’amplificazione oncogenica delle 
proteine e l’insorgenza di mutazioni del sito 

di legame con imatinib. Nonostante il nu-
mero di mutazioni puntiformi individuate 
continui a crescere, il loro impatto clinico è 
estremamente variabile tra i singoli pazienti 
e raramente vi è una correlazione con la so-
pravvivenza.  Nicolini [3] ha dimostrato una 
diminuzione della PFS e OS per solo quei 
pazienti con mutazioni del p-loop e per quelli 
con alterazioni T315I. Chu e coll. [4] hanno 
invece identificato mutazioni nei progeni-
tori LMC in 7 su 8 pazienti in fase cronica 
con incremento del trascritto, dimostrando 
soltanto in 2 pazienti una progressione di 
malattia confermando che non tutte le mu-
tazioni sono clinicamente significative (dati 
presentati all’ASH 2009, New Orleans).

Tra i meccanismi di resistenza BCR-
ABL indipendenti esistono numerosi studi 
volti all’analisi dei fenomeni che regolano 
l’efflusso di farmaco, l’uptake intracellulare, 
il legame e la concentrazione plasmatica 
del farmaco. Mahon e coll. [5] hanno di-
mostrato un incremento nell’espressione 
delle P-glicoproteine (Pgp) della pompa di 
efflusso in cellule di pazienti in crisi blasti-
ca che avevano incrementato il dosaggio di 
imatinib. Questi fenomeni sono ancora og-
getto di studio e ci sono pareri discordan-
ti sull’attribuire loro una rilevanza clinica. 
Anche studi sul polimorfismo multi-drug 
resistance sono molto attivi per individuare 
caratteristiche biologiche che possano indi-
viduare i pazienti rispondenti da quelli non 
rispondenti a imatinib.

Per capire invece se la concentrazione 
plasmatica di imatinib correli con la rispo-
sta sono necessarie ancora validazioni; al 
momento non esistono dati prospettici sul-

Editoriale

1 Divisione di Ematologia, 
AUO Careggi, Firenze

Corresponding author
Dott.ssa Antonella Gozzini
antonella.gozzini@unifi.it

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Editoriale

la intensificazione di dose di imatinib per i 
pazienti con livello sub-ottimale plasmatico 
di farmaco.

I pazienti che falliscono imatinib dovreb-
bero essere analizzati sia per la compliance sia 
per l’eventuale presenza di mutazioni pun-
tiformi ed essere considerati per un cambio 
di atteggiamento terapeutico. Le opzioni 
a nostra disposizione sono l’incremento di 
dose, il cambio di inibitore o un trapianto 
allogenico.

Se siamo di f ronte ad una resistenza, 
magari dovuta ad una esposizione sub te-
rapeutica di imatinib, potremmo tentare di 
“bypassare” la resistenza con un incremento 
del dosaggio di farmaco. Ci sono almeno 4 
studi clinici [6-9] che valutano l’efficacia di 
alte dosi di imatinib (600-800 mg/die) in pa-
zienti non trattati in fase cronica, ma soltan-
to uno [7] ha dimostrato un miglioramento 
sulla sopravvivenza libera da trasformazione 
rispetto ad un gruppo di controllo.

Jabbour [10] riporta a 3 anni una Event 
Free Survival (EFS) del 47% e una OS del 
76% in 84 pazienti resistenti a imatinib trat-
tati con dosi elevate di imatinib con un 40% 
di CCyR e un 30% di pazienti che mante-
neva una CCyR a 5 anni di follow-up. A 
oggi, avendo a disposizione TKI di seconda 
generazione che mostrano dati più che in-
coraggianti, la strada della dose escalation è 
da ritenersi destinata per specifici setting di 
pazienti, ricordando che la decisione tera-
peutica ottimale deve basarsi su un accurato 
studio del fenomeno di resistenza.

In particolare nilotinib appare colpire se-
lettivamente la conformazione inattiva di 
Abl e con un’attività più alta. L’aggiorna-
mento dei dati a 24 mesi di trattamento con 
nilotinib in pazienti resistenti a imatinib su 
226 pazienti presentato all’ASH 2009 da 
Kantarjan [11] dell’MD Anderson Cancer 
Center di Houston riporta un 41% di rispo-
ste citogenetiche complete. Questo dato sale 
al 58% se vengono considerati i pazienti che 
avevano già una risposta ematologica com-
pleta prima di cominciare il trattamento con 
nilotinib in seconda linea. Un ulteriore dato 
è il raggiungimento della risposta molecolare 
maggiore nel 58% dei pazienti che avevano 
una risposta citogenetica completa e una 
ematologica. L’OS a 24 mesi è del 87%.

Risultati simili sono stati presentati anche 
sulla vasta popolazione dello studio ENACT 
[12], 1.793 pazienti resistenti (tutte le fasi) e 
intolleranti trattati con nilotinib in II linea. 
Interessanti sono stati i dati presentati sugli 
anziani > 65 anni, che non mostrano alcuna 

differenza per quanto riguarda l’outcome o la 
safety rispetto alla popolazione giovane in 
corso di trattamento con nilotinib.

Nel nostro supplemento troviamo la de-
scrizione di quattro casi clinici di pazienti 
affetti da LMC che abbiano poi sviluppato 
resistenza a imatinib.

La dottoressa Luciano, dell’Ematologia 
dell’Università Federico II di Napoli, ripor-
ta un caso di un giovane paziente affetto da 
LMC in Early Chronic Phase con basso ri-
schio Sokal trattato con imatinib dose stan-
dard, in risposta sub-ottimale a 18 mesi per 
non raggiungimento della Major Molecular 
Response (MMolR) secondo le linee guida 
ELN 2006, pur essendo in risposta citogene-
tica completa (CCyR) dal sesto mese di tera-
pia. Dopo un’analisi mutazionale che rivela la 
presenza della mutazione L248V, il paziente 
inizia il trattamento con nilotinib 400 mg/
bid ottenendo a 3 mesi di terapia una risposta 
molecolare maggiore (ratio 0,1%).

Anche il caso descritto dal dottor Breccia 
del Policlinico Umberto I, Università la Sa-
pienza di Roma, riporta il caso di un giovane 
paziente affetto da LMC in fase cronica trat-
tato con imatinib a dose standard in risposta 
sub-ottimale a 6 mesi e diventato successiva-
mente resistente a 12 mesi per non raggiun-
gimento della risposta citogenetica parziale 
(< PCyR secondo le linee guida ELN). Due 
consecutive analisi mutazionali del dominio 
chinasico di BCR-ABL non hanno eviden-
ziato la presenza di mutazioni puntiformi e 
ripetuti dosaggi plasmatici di imatinib non 
hanno documentato una “concentrazione 
inadeguata” di farmaco sebbene non vi sia ad 
oggi alcuna evidenza clinica che una bassa 
concentrazione plasmatica di imatinib possa 
correlare con una inefficacia terapeutica.

Questi due casi clinici ci introducono nella 
“zona grigia” dei pazienti sub-ottimali, per i 
quali la decisione terapeutica non ha specifi-
che linee guida da seguire. Di questi pazienti 
sappiamo che devono essere strettamente 
sorvegliati perché il loro destino potrebbe 
essere quello di essere slow-responders e di 
diventare ottimali oppure quello di diven-
tare resistenti.

Dopo 10 anni di imatinib sappiamo che 
la risposta molecolare ha avuto negli anni 
momenti molto contraddittori ma che rap-
presenta comunque un end-point importan-
tissimo nella storia della malattia impattando 
sull’outcome a lungo termine. È stato am-
piamente descritto come il raggiungimen-
to della MMolR si associ ad una EFS a 12 
mesi del 90% rispetto ad un rate del 60% per 



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A. Gozzini

coloro che non la raggiungono. Tale dato è 
confermato a 18 mesi con EFS del 95% per 
i pazienti in risposta ottimale secondo le li-
nee guida ELN rispetto al 60% dei pazienti 
sub-ottimali [13]. Sappiamo anche dai dati 
generati in questi 10 anni come il raggiun-
gimento di una MMolR si associ ad una più 
lunga durata di una CCyR e a una maggiore 
PFS [14].

In questi due casi descritti l’applicazione 
dei criteri ELN (European LeukemiaNet) 
riesce ad evidenziare categorie di pazienti 
distinte per le quali un cambio della strate-
gia ha prodotto un successo terapeutico. In 
uno dei due casi descritti l’incremento del 
dosaggio di imatinib non ha prodotto alcu-
na modifica della risposta. I dati presenti in 
letteratura su questo specifico atteggiamen-
to terapeutico sono scarsi e in particolare vi 
sono segnalazioni su casistiche esigue di nes-
sun vantaggio in termini di raggiungimento 
della MMolR per pazienti in risposta sub-
ottimale molecolare con la dose escalation di 
imatinib [15-16].

Un lavoro pubblicato da Quintas-Car-
dama su Blood nel 2009 [17], citato nel 
dettaglio nella discussione del caso clinico 
del dottor Breccia, dimostra come su una 
casistica di 258 pazienti non in risposta ci-
togenetica la probabilità di raggiungimento 
della CCyR decresce, mentre aumenta la 
probabilità di progredire ad ogni singolo 
time-point di 3, 6 e 12 mesi. È interessante 
notare come i pazienti che a 12 mesi non 
hanno raggiunto una CCyR abbiano un 
alto rischio di progressione e come tali pos-
sono essere buoni candidati per uno switch 
terapeutico pur essendo di fatto considerati 
sub-ottimali per le linee guida ELN. A que-
sto proposito il gruppo del dottor Alvarado 
del MDACC di Houston ha recentemente 
pubblicato (Cancer, 2009) come i pazienti 
in risposta sub-ottimale a 6 mesi abbiano un 
EFS e un TFS (Transforming Free Survival) 
simili ai failure, mentre a 12 e 18 mesi la TFS 
dei pazienti sub-ottimali è sovrapponibile a 
quella degli ottimali [18]. I dati prodotti dal 
gruppo GIMEMA su una ampia casistica 
di 423 pazienti individua nei pazienti sub-
ottimali una significativa riduzione del rate 
di EFS e FFS (Failure Free Survival) sia a 6 
che a 12 mesi rispetto ai pazienti in risposta 
ottimale [19].

Nel caso descritto dalla dottoressa Russo 
Rossi di Bari viene riportata la storia di una 
giovane donna di 30 anni affetta da LMC-
CP, trattata con imatinib a dose standard 

in risposta sub-ottimale a 16 mesi per non 
raggiungimento di una MMolR e ricorrenza 
di tossicità ematologica con la comparsa di 
una anomalia citogenetica aggiuntiva (+8) 
nel clone Ph- in assenza di mutazioni pun-
tiformi del dominio chinasico BCR-ABL. 
Alla paziente viene consigliato lo switch a 
TKI di seconda generazione, precocemente 
rispetto alle raccomandazioni ELN, con ot-
tenimento dopo 3 mesi di terapia con niloti-
nib 400 mg/bid, della MMolR e della CCyR 
con scomparsa della trisomia 8 precedente-
mente riscontrata. È interessante segnalare 
come il trattamento con nilotinib in questo 
specifico caso clinico non abbia provocato 
una tossicità midollare come quella osservata 
durante il trattamento con imatinib e abbia 
rapidamente realizzato una clearance delle 
alterazioni cromosomiche aggiuntive come 
ad indicare una efficacia profonda a livello 
della cellula staminale.

La relazione della dottoressa Tomaselli di 
Palermo ci illustra invece il particolare caso 
di un giovane paziente diabetico affetto da 
LMC-CP che, a causa di un raro effetto 
collaterale (emorragia vitrea) di grado 3 do-
vuto al trattamento con imatinib, sospende 
la terapia e perde la risposta citogenetica ot-
tenuta a 6 mesi. L’introduzione di nilotinib 
400 mg/bid riporta il paziente in CCyR e 
rapidamente in MMolR. A 18 mesi dall’ini-
zio del trattamento con nilotinib il paziente 
è in risposta ottimale con un buon compenso 
della glicemia e senza particolare variazione 
della terapia antidiabetica in atto.

Nuovi e stimolanti dati dell’utilizzo di 
TKI di seconda generazione in prima linea 
dimostrano una velocità di raggiungimento 
della risposta molecolare sorprendente che 
ci spinge a pensare che nel prossimo futuro 
il raggiungimento della risposta moleco-
lare sarà l ’end-point primario della terapia 
con TKI.

A più di 10 anni dall’introduzione di ima-
tinib nello scenario della LMC abbiamo as-
sistito a una vera e propria rivoluzione tera-
peutica. In particolare gli sforzi sono rivolti 
nella identificazione dei pazienti a rischio di 
progressione alla diagnosi, nella scelta della 
migliore terapia front-line per questi e nella 
identificazione di strategie terapeutiche della 
leucemia mieloide.

Il mondo della mieloide cronica è cam-
biato radicalmente negli ultimi 10 anni e 
continuerà a farlo con la speranza di otte-
nere la terapia adeguata per la totalità dei 
pazienti.



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Editoriale

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