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Clinical Management Issues

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 y Hb = 13,7 g/dl; 
 y GR = 4.340.000/mm3;
 y GB = 250.000/mm3; 
 y piastrine = 822.000/mm3. 
Giunge quindi presso il nostro centro, 

dove viene confermata la leucocitosi (GB = 

Massimo Breccia 1

CASO CLINICO

Il caso clinico riguarda un paziente di ses-
so maschile, di 44 anni, con un fratello di 43 
anni non immunocompatibile. Il paziente 
svolge un’attività di libero professionista ed 
è uno sportivo.

Dall’anamnesi emerge che è nato a termi-
ne da parto eutocico, è stato allattato natu-
ralmente, e ha avuto uno sviluppo psicofisico 
normale. Ha svolto regolare servizio di leva. 
Fuma circa 10 sigarette al giorno e nega 
allergie a farmaci e alimenti. Diuresi fisio-
logica, alimentazione varia. I genitori sono 
viventi e in buona salute. Riferisce le comuni 
malattie esantematiche dell’infanzia. Ha su-
bìto un intervento di artroscopia a 18 anni in 
seguito a un incidente automobilistico. 

Nel mese di gennaio 2008,  per la com-
parsa di sudorazione notturna e lieve calo 
ponderale,  il medico curante consiglia di 
eseguire un emocromo di controllo, che 
evidenzia: 

Nilotinib dopo recidiva 
citogenetica a 12 mesi in paziente 

in fase cronica con precedente 
risposta sub-ottimale a imatinib 

Abstract
We report a case of patient with chronic myeloid leukemia who started imatinib at standard dose 
and obtained a sub-optimal response at 6 months. Considering the patient as a possible “late 
responder”, we decided not to change the imatinib dose, but, at 12 months, we did not achieve a 
complete cytogenetic response. At that time, we decided to switch to a second-generation tyrosine 
kinase inhibitor ( TKI), nilotinib 800 mg/day, obtaining soon a major molecular response. 
Recently, the retrospective application of European LeukemiaNet guidelines in large cohorts of 
patients suggested that patients whose response to imatinib is sub-optimal at 6 months showed 
significantly worse survival. Therefore we can hypothesise that this kind of patients could be 
eligible for an early switch to second-generation TKI.

Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib, nilotinib, sub-optimal response
Treatment with nilotinib after cytogenetic relapse at 12 months in a patient in chronic phase 
with sub-optimal response to imatinib 
CMI 2010; 4(Suppl. 5): 9-13

1 Azienda Policlinico 
Umberto I,  
Università Sapienza 
Roma

Corresponding author
Dott. Massimo Breccia 
breccia@bce.uniroma1.it

Caso clinico

Perché descriviamo questo caso?
Perché ci può aiutare a capire come l ’ap-
plicazione dei criteri ELN (European 
LeukemiaNet) evidenzi alcune catego-
rie di pazienti, come quelli in risposta 
sub-ottimale a 6 mesi di terapia con 
imatinib, con caratteristiche prognostiche 
estremamente negative e outcome simi-
le ai pazienti considerati in fallimento 
terapeutico. Un cambio di inibitore in 
tempi precoci è ipotizzabile per questo 
sottogruppo di pazienti

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Nilotinib dopo recidiva citogenetica a 12 mesi in paziente in fase cronica con precedente risposta sub-ottimale

274.000/mm3), con presenza di forme im-
mature nell’esame morfologico del sangue 
venoso periferico. L’esame obiettivo eviden-
zia una modesta splenomegalia (13 cm). 

L’esame morfologico del midollo dimostra 
un’iperplasia granuloblastica senza elementi 
indifferenziati, compatibile con una fase cro-
nica di sindrome mieloproliferativa. L’esa-
me citogenetico in tecnica convenzionale 
evidenzia 20 metafasi valutabili tutte con la 
presenza del cromosoma Philadelphia, sen-
za evidenza di alterazioni aggiuntive. L’esa-
me FISH su nuclei in interfase dimostra la 
presenza di una t(9;22) con riarrangiamen-
to BCR-ABL su 300/350 nuclei esaminati, 
senza evidenza di delezione del cromosoma 
9. L’esame molecolare determina il tipo di 
trascritto come b3a2 e l’esame quantitativo, 
una ratio BCR-ABL/ABL di 34%.

Trattamento

Dopo un breve periodo iniziale di citori-
duzione con idrossiurea, il paziente inizia la 
terapia con imatinib al dosaggio standard 
di 400 mg/die e, in seconda settimana di 
trattamento, ottiene la risposta ematologica 
completa. I principali eventi avversi nelle 
prime settimane di trattamento sono stati 
l’insorgenza di crampi muscolari e il peg-
gioramento, dopo la quinta settimana di 
trattamento, di una dermatite atopica già 
presente alla diagnosi, che ha richiesto l’uso 
di creme locali cortisoniche. 

Valutazione della risposta

Al terzo mese di terapia, il paziente per-
siste in risposta ematologica completa e 
l’esame citogenetico in tecnica convenzio-
nale evidenzia la persistenza del cromosoma 
Philadelphia su 20 delle 25 metafasi osser-
vate (risposta ottimale secondo i criteri della 
European LeukemiaNet, ELN). Al sesto mese, 
sempre in tecnica citogenetica convenzio-
nale, si evidenzia una risposta citogenetica 
meno che parziale (metafasi Philadelphia+ 
45%, risposta sub-ottimale secondo ELN). 
L’analisi molecolare in RQ-PCR mostra 
una ratio di 12,4%, in decremento rispetto 
alla valutazione baseline. Considerando il 
paziente un rispondente sub-ottimale secon-
do le linee guida ELN 2009 per l’assenza di 
una risposta citogenetica parziale, si decide 
di sottoporlo a uno screening mutazionale, 
risultato negativo, e all’analisi della concen-
trazione plasmatica di imatinib su due test 
consecutivi che risultano rispettivamente di 
1.040 ng/ml e di 1.200 ng/ml. Considerando 

il paziente come un possibile late-responder, 
in assenza di evidenze di resistenza e man-
cata aderenza, si decide di continuare con 
lo stesso dosaggio di imatinib. Al 12° mese 
di trattamento, persiste la risposta ematolo-
gica completa: l’esame citogenetico in tec-
nica convenzionale dimostra la persistenza 
del cromosoma Philadelphia nel 70% delle 
metafasi osservate e l’analisi molecolare, 
una ratio BCR-ABL/ABL in incremento 
del 21%. Un’analisi mutazionale ripetuta in 
questo momento risulta di nuovo negativa. 
L’esame del BLT è nuovamente superiore a 
1.000 ng/ml. Considerando il paziente in 
failure per il mancato ottenimento di una 
risposta citogenetica parziale a 12 mesi, si 
decide di passare a inibitore di seconda ge-
nerazione.

Dopo l’inizio di nilotinib al dosaggio 
standard di 400 mg due volte al giorno, il 
paziente ha mantenuto la risposta ematolo-
gica completa. Non ha avuto altre tossicità 
ematologiche e non-ematologiche.

Dopo tre mesi di trattamento, un controllo 
dell’esame citogenetico ha evidenziato una 
risposta citogenetica maggiore con esame 
molecolare quantitativo del 2%. Al 6° mese 
di trattamento, in assenza di tossicità, il pa-
ziente ha ottenuto una risposta citogenetica 
completa e una risposta molecolare maggiore 
(ratio BCR-ABL/ABL 0,1%, secondo IS).

Domande da porsi
 y Si sarebbe potuto evitare il tentativo te-
rapeutico con dose escalation?

 y Qual è l ’outcome dei pazienti in risposta 
sub-ottimale?

DISCUSSIONE

Nel caso illustrato, la risposta citogenetica 
a 6 mesi evidenziava un criterio di risposta 
sub-ottimale (Tabella I). L’incidenza di ri-
sposta sub-ottimale, secondo le definizioni 
delle EuropeanLeukemia Net guidelines del 
2006 [1], è valutabile intorno al 20%. Non 
ci sono studi prospettici che focalizzano 
l’attenzione sulla possibile evoluzione di 
tali risposte. 

Marin e colleghi [2] hanno dimostrato 
come, applicando i criteri di ELN, vi sia una 
sovrapposizione in termini prognostici nel-
le definizioni di risposta sub-ottimale a 6 e 
12 mesi con i criteri di fallimento. È ancora 



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M. Breccia

aperta la discussione su come trattare questi 
pazienti: la prima scelta terapeutica sugge-
rita è la dose escalation con l’ottimizzazione 
della dose. A favore dell’ottimizzazione della 
terapia è il dosaggio della concentrazione 
plasmatica di imatinib: nel nostro caso, due 
test consecutivi di blood level testing hanno 
provato una concentrazione di imatinib su-
periore a 1.000 ng/ml, quindi non tale da 
considerare in prima ipotesi una mancata 
aderenza o tentare un aumento di dosag-
gio. L’assenza di dati prospettici impedisce 
attualmente di prendere una decisione in 
merito al possibile tentativo di aumentare il 
dosaggio di imatinib, anche quando il BLT 
sia > 1.000 ng/ml. Recentemente Cortes e 
colleghi [3] hanno suggerito una possibile 
ottimizzazione della dose anche per i pazien-
ti con concentrazione plasmatica superiore ai 
1.000 ng/ml in assenza di tossicità.

Due recenti pubblicazioni hanno analiz-
zato l’outcome dei pazienti con inadeguata 
risposta a imatinib: Quintas-Cardama e 
colleghi [4] hanno osservato come, benché 
alcuni pazienti possano migliorare la rispo-
sta continuando imatinib, i pazienti che 
non raggiungono la risposta citogenetica 
completa (RCC) hanno sì la possibilità di 
migliorare tale risposta, ma anche il rischio 
di progredire. In 258 pazienti, la probabili-
tà di raggiungere la RCC decresce mentre 
aumenta il rischio di progressione a ogni 
singolo time point (3, 6 e 12 mesi). Il mo-
nitoraggio molecolare può essere dirimente 
in queste situazioni: i pazienti con una ra-
tio BCR-ABL/ABL > 1-10% dopo 3 mesi 
hanno il 92% di probabilità di raggiungere la 

RCC continuando la terapia, simile al 98% 
dei pazienti con ratio < 1%, ma il rischio di 
progressione è 11%, simile ai pazienti con 
ratio > 10% (14%). Questi risultati indicano 
come i pazienti che non hanno raggiunto la 
RCC a 12 mesi presentino un rischio elevato 
di progressione e siano i probabili candidati 
a un cambiamento di inibitore. 

Il gruppo del dottor Alvarado ha recen-
temente pubblicato il possibile significato 
dell’applicazione dei criteri di risposta sub-
ottimale in 281 pazienti, trattati con dosag-
gio standard o con le alte dosi (800 mg) [5]: 
l’incidenza di risposta sub-ottimale a 6, 12 e 
18 mesi è rispettivamente del 4%, 8% e del 
40% e non è influenzata dal rischio Sokal. I 
pazienti con risposta sub-ottimale a 6 mesi 
hanno una bassa probabilità di raggiungere 
la RCC se confrontati con quelli in risposta 
ottimale (30% vs 97%) e l’Event Free Survi-
val (EFS) e il Transformation Free Survival 
(TFS) sono simili a quelle dei pazienti con-
siderati in fallimento allo stesso time point. 
La risposta sub-ottimale a 12 mesi identifica 
un gruppo di pazienti con una TFS simile ai 
pazienti con risposta ottimale ma con una 
peggiore EFS. Coloro che mostrano una 
risposta sub-ottimale a 18 mesi hanno un 
outcome simile a quelli con risposta ottimale. 
Questi risultati suggeriscono che la categoria 
sub-ottimale è estremamente eterogenea e 
che, verosimilmente, i pazienti con risposta 
sub-ottimale a 6 mesi sono candidati a un 
intervento terapeutico precoce.

Nilotinib è un inibitore di seconda gene-
razione dotato di una maggiore selettività e 
affinità di legame con il dominio chinasico 

Tabella I
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet del 2009, 
confrontate con quelle 
del 2006: valutazione 
complessiva della 
risposta a imatinib in 
prima linea nella fase 
cronica iniziale. In 
grassetto le aggiunte 
ELN 2009. Modificato 
da [1]
ACA = Additional 
Chromosome Abnormalities; 
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica; 
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta 
citogenetica minore; 
MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)
Risposta sub-ottimale Fallimento Warning

Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+  
(era anche del9q+  

e ACA in cellule Ph+)

3 mesi CHR e almeno mCyR 
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)
(era < CHR)

< CHR 
(era no HR)

NA

6 mesi Almeno PCyR
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%) 

No CyR (Ph+ > 95%) 
(era anche < CHR)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1–35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
durante la terapia

MMolR stabile o in via 
di miglioramento 

Perdita di MMolR
Mutazioni

(era anche ACA in cellule Ph+)

Perdita di CHR/CCyR
Mutazioni

CCA in cellule Ph+ 

Un aumento nei livelli  
di trascritto CCA  

in cellule Ph– 



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Nilotinib dopo recidiva citogenetica a 12 mesi in paziente in fase cronica con precedente risposta sub-ottimale

di BCR-ABL: diverse esperienze in vitro 
hanno evidenziato una minore mutagenicità 
di tale composto in cui i legami a idrogeno 
tipici di imatinib sono sostituiti da interazio-
ni lipofiliche [6]. Il recente aggiornamento 
dei risultati di fase II nei pazienti trattati in 
fase cronica ha evidenziato il 94% di risposte 
ematologiche complete, nel tempo mediano 
di un mese, e il 59% di risposte citogene-
tiche maggiori di cui il 44% complete nel 
tempo mediano di 2,8 mesi di trattamento 

[7]. La sopravvivenza complessiva stimata 
a 2 anni è dell’88% e il 78% dei pazienti ha 
mantenuto a 2 anni la risposta citogenetica 
raggiunta [7]. 

In conclusione, nel caso del nostro pa-
ziente con risposta sub-ottimale a 6 mesi e 
in fallimento a 12 mesi, nilotinib si è dimo-
strato efficace e sicuro: è possibile ipotizza-
re un probabile ruolo di tale inibitore come 
“intensificazione” precoce in pazienti con 
questo tipo di caratteristiche.

BIBLIOGRAFIA
1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J et al. Chronic Myeloid 

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in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: 
4437-44

3. Cortes JE, Egorin MJ, Guilhot F, Molimard M, Mahon FX. Pharmacokinetic/pharmacodynamic 
correlation and blood-level testing in imatinib therapy for chronic myeloid leukemia. Leukemia 
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4. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, Shan J, Borthakur G, Thomas D et al. Delayed 
achievement of cytogenetic and molecular response is associated with increased risk of progression 
among patients with chronic myelogenous leukemia in early chronic phase receiving high-dose 
or standard-dose imatinib therapy. Blood 2009; 113: 6315-21

5. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J et al. Significance of 
suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term 
outcome of patients with early chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 2009; 115: 
3709-18 

Le risposte alle domande emerse nel corso del caso clinico
 y Le nuove raccomandazioni dell ’European LeukemiaNet del 2009 [8] indicano che la ri-
sposta sub-ottimale è una zona di transizione per natura. Le strategie terapeutiche con-
sigliate sono la dose escalation o anche un cambiamento di terapia. Alla luce dei risultati 
riportati recentemente in letteratura [2,5], per alcune categorie di sub-ottimali, come ad 
esempio i pazienti con mancata risposta a 6 mesi, è ipotizzabile un cambiamento precoce 
e non la dose escalation

 y Sia dagli articoli citati [2,5], sia dalla recente analisi a 8 anni dello studio IRIS [9], i 
pazienti con ritardata risposta citogenetica hanno una prognosi non favorevole. Lo stu-
dio IRIS ha fornito l ’evidenza di un diverso outcome in base alla risposta citogenetica 
ottenuta nei diversi time point, stabilendo come a 6 mesi la risposta debba essere almeno 
parziale. Ad esempio un paziente che ottiene solo una risposta minore a 6 mesi ha il 35% 
di probabilità di raggiungere una risposta citogenetica completa a 12 mesi contro il 38% 
di rischio di sviluppo di una resistenza e 11% di rischio di evoluzione in crisi blastica. La 
recente pubblicazione del gruppo MDACC ha evidenziato come il paziente con risposta 
sub-ottimale abbia una Transformation Free Survival (TFS) del 60% e una Event Free 
Survival (EFS) del 45%, quest’ultima simile al 30% del paziente considerato in falli-
mento terapeutico [5] 



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M. Breccia

6. Breccia M, Alimena G. Nilotinib therapy in chronic myelogenous leukemia: the strength of 
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Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase (CMLCP) with imatinib resistance or 
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randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low 
risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in 
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