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Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 5)

Clinical Management Issues

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All’esame obiettivo era presente marcata 
splenomegalia, mentre l’emocromo mostrava 
leucocitosi marcata (GB 144.000/mm3) con 
presenza di forme immature e intermedie 
mieloidi allo striscio periferico. Il paziente 
ha praticato quindi aspirato midollare che 
evidenzia iperplasia granuloblastica senza 
presenza di blasti all’esame microscopico, 
presenza del cromosoma Philadelphia nel 

Luigia Luciano 1

INTRODUZIONE

Imatinib rappresenta il trattamento di 
prima linea della leucemia mieloide croni-
ca (LMC). Nonostante gli ottimi risultati, 
una quota di pazienti sviluppa resistenza. In 
questi casi l’uso degli inibitori di seconda ge-
nerazione, inibitori più potenti di imatinib, 
rappresenta una valida alternativa [1].

Descriviamo qui il caso di un paziente 
giovane affetto da LMC che ha sviluppa-
to resistenza ad imatinib per mutazione di 
BCR-ABL, in attuale risposta ottimale dopo 
switch a nilotinib.

CASO CLINICO

Un paziente di 26 anni è giunto alla nostra 
osservazione nel giugno 2003 per riscon-
tro di leucocitosi marcata, febbre e astenia. 

Efficacia di nilotinib in paziente 
resistente a imatinib

Abstract
Imatinib, a BCR-ABL inhibitor, is the standard of care for the first-line treatment of patients 
with chronic-phase CML. Despite the optimal results, some patients develop resistance to 
imatinib. For these patients, the second-generation tyrosine kinase inhibitors represent effective 
therapeutic options. Here, we describe a report about a young patient with CML developing 
resistance to imatinib due to BCR-ABL kinase domain mutations. After six months of treatment 
with imatinib 400 mg daily, the patient had complete cytogenic response, while at 12 months 
he had a sub-optimal molecular response, that is a “warning” according to the European 
LeukemiaNet guidelines (both 2006 and 2009). At 29 months, persisting the sub-optimal 
molecular response, we decided to increase the imatinib dose up to 800 mg daily. Even after the 
dose escalation, the patient couldn’t achieve a major molecular response. Therefore we subjected 
him to a mutation screening, that highlighted L248V mutation. After switching to nilotinib the 
patient has resulted in complete cytogenic response and major molecular response.

Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib resistance, BCR-ABL mutations, nilotinib
Nilotinib efficacy in a patient resistant to imatinib
CMI 2010; 4(Suppl. 5): 15-18 1 Ematologia. Università 

Federico II, Napoli

Corresponding author
Dott.ssa Luigia Luciano
lulucian@unina.it

Caso clinico

Perché descriviamo questo caso?
Questo caso sottolinea l ’importanza di 
un attento follow up nei pazienti con 
LMC in modo da poter offrire loro il 
più rapidamente possibile un’alternativa 
terapeutica valida e conferma l ’efficacia 
di nilotinib nei pazienti resistenti con 
mutazioni

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Efficacia di nilotinib in paziente resistente a imatinib

95% delle metafasi analizzate all’esame cito-
genetico, confermata dall’ibridazione in situ 
fluorescente (FISH). L’analisi molecolare ha 
mostrato la presenza del trascritto ibrido 
BCR-ABL di tipo b2/a2.

Il paziente riceve quindi diagnosi di leu-
cemia mieloide cronica a basso rischio So-
kal e, dopo aver praticato citoriduzione con 
idrossiurea, inizia terapia con imatinib alla 
dose di 400 mg/die.

Dopo tre settimane di trattamento il pa-
ziente raggiunge la risposta ematologica 
completa, mentre la FISH documenta la 
risposta citogenetica parziale dopo tre mesi 
di trattamento. A sei mesi dall’inizio di ima-
tinib, il paziente ottiene la risposta citoge-
netica completa (CCyR), mentre a 12 mesi, 
in persistenza di CCyR, il paziente presen-
ta   risposta molecolare sub-ottimale (ratio 
1,2% IS) che rappresenta un warning secon-
do le linee guida ELN sia 2006 sia 2009.

A 18 e 24 mesi, il paziente presenta anco-
ra un trascritto ibrido BCR-ABL con ratio 
2,4% IS che rappresenta sempre risposta 
sub-ottimale per quel time point come sug-
gerito dalle linee guida ELN.

Al mese +29 considerando la persisten-
za della risposta sub-ottimale molecolare, 
il paziente aumenta la dose giornaliera di 
imatinib ad 800 mg. Tale dose risulta ben 
tollerata per cui il paziente continua tale 
dosaggio sino al mese +48 dall’inizio dal-
la terapia con imatinib. Purtroppo però, al 
controllo dell’analisi molecolare persiste la 
risposta sub-ottimale (ratio 2,4%), sempre 
mantenendo la risposta citogenetica com-
pleta.

A questo punto quindi viene effettuata la 
ricerca delle mutazioni del sito catalico del 
gene BCR-ABL che mette in evidenza la 
presenza della mutazione L248V; viene an-
che misurato il livello plasmatico di imatinib 
che risulta nella norma.

Dopo i risultati dello screening mutazio-
nale è apparso evidente che la dose escalation 
non poteva migliorare la risposta molecolare, 
per cui il paziente è stato arruolato nel pro-
tocollo ENACT.

Incidenza della risposta sub-ottimale molecolare a imatinib
 y È di circa il 20%
 y Risposta sub-ottimale: significa che il paziente può ancora avere un beneficio nel continuare la terapia con imatinib, 
ma l ’outcome a lungo termine potrebbe non essere molto favorevole

 y In genere per questa categoria di pazienti è indicata come prima strategia l ’aumento di dose di imatinib
 y Marin e collaboratori hanno applicato i criteri ELN 2006 a 224 pazienti in fase cronica e hanno dimostrato che 
esiste una sovrapposizione dei criteri di failure e dei criteri di sub-optimal a 6 e 12 mesi [2]

Il paziente ha quindi iniziato il tratta-
mento con nilotinib alla dose di 400 mg due 
volte al giorno.

Dopo tre mesi di trattamento il paziente 
ha praticato mielobiopsia. L’analisi citoge-
netica ha mostrato risposta completa, men-
tre l’analisi molecolare ha evidenziato ratio 
BCR-ABL/ABL di 0,1%, come da risposta 
molecolare maggiore. A sei mesi di tratta-
mento il paziente, sempre in risposta cito-
genetica completa, ha mostrato un’ulteriore 
riduzione del trascritto BCR-ABL che è 
risultato 0,01%.

Durante il trattamento, che il paziente 
pratica tuttora, non si è avuta evidenza di al-
cun effetto collaterale sia di tipo ematologico 
sia extra ematologico e nessuna alterazione 
dei parametri biochimici quali bilirubina, 
lipasi, amilasi, transaminasi.

DISCUSSIONE

Il meccanismo più comune di resistenza 
a imatinib è rappresentato dalle mutazioni 
puntiformi di BCR-ABL. L’avvento degli 
inibitori di seconda generazione disegnati 
proprio per superare tale resistenza ha rap-
presentato un ulteriore passo avanti nella 
cura della LMC. Questi infatti, pur avendo 
come target primario sempre BCR-ABL, 
presentano una più alta affinità per il sito 
catalitico in modo da legarsi in maniera più 
stabile al BCR-ABL [1] .

Nilotinib quindi rappresenta un inibitore 
molto più potente rispetto a imatinib, con 
maggiore attività anche nei confronti della 
maggior parte delle mutazioni [3].

Nilotinib si è dimostrato più potente di 
imatinib anche in vitro: è infatti da 10 a 30 
volte più potente nel bloccare la prolifera-
zione di linee cellulari BCR-ABL dipen-
denti e da 10 a 20 volte più attivo nel ridurre 
l’autofosforilazione di BCR-ABL. Per la 
sua particolare conformazione biochimica, 
nilotinib presenta un’ottima interazione 
con il sito attivo del dominio chinasico e 
quindi maggiore potenza nei confronti di 



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L. Luciano

ABL. Inoltre, come imatinib, nilotinib lega 
la tasca idrofobica che è strutturalmente 
lontana dal sito di legame dell’ATP, cosa 
che conferisce ad entrambi selettività [3,4] 
(Tabella I).

Le raccomandazioni dell’European Leuke-
miaNet suggeriscono i criteri per definire la 
risposta a imatinib [6]. Come abbiamo do-
cumentato anche nel nostro caso, la risposta 
sub-ottimale molecolare (meno della rispo-
sta molecolare maggiore a 18 mesi dall’inizio 
del trattamento) deve sempre suggerire un 
attento follow up del paziente, evidentemen-
te più prono a sviluppare resistenza, per poter 
intervenire precocemente [7]. Numerosi la-
vori infatti suggeriscono come un passaggio 
precoce ad inibitori di seconda generazione 
possa dare in breve tempo risposte ottimali 
sia citogenetiche sia molecolari, garantendo 
una migliore sopravvivenza senza progres-
sione di malattia (Progression-Free Survival, 
PFS) di questi pazienti [4,8].

Studi clinici su nilotinib ne hanno dimo-
strato l’efficacia nei confronti di quei pazienti 

che risultano resistenti a imatinib a causa di 
mutazioni, ottenendo un alto grado di rispo-
ste ematologiche, citogenetiche e molecolari, 
con un buon profilo di tollerabilità.

Nilotinib infatti inibisce numerosi mu-
tanti di BCR-ABL resistenti a imatinib 
(Figura 1), in particolare quelli con un IC 
50 < 150 nM, anche se gli studi di fase II 
ne hanno dimostrato l’efficacia anche nei 
pazienti con mutazioni con IC 50 scono-
sciuto [9,10]. Entrambi i gruppi di pazienti 
hanno ottenuto una risposta ematologica, 
citogenetica e molecolare paragonabile ai 
pazienti resistenti senza mutazioni, anche 
se il rate di progressione di malattia si è 
dimostrato un po’ più alto nei pazienti con 
mutazione.

Tabella I
“Targets” di imatinib, 
nilotinib e dasatinib 
(modificato da [5])

Imatinib Nilotinib Dasatinib

ABL
ARG

BCR-ABL
KIT

PDGFR
DDR1
NQO2

ABL
ARG

BCR-ABL
KIT

PDGFR
DDR1
NQO2

ABL
ARG

BCR-ABL
KIT

PDGFR
SRC
YES 
FYN 
LYN
HCK
LCK
FGR
BLK
FRK
CSK
BTK
TEC
BMX
TXK

DDR1
DDR2
ACK

ACTR2B
ACVR2
BRAF

EGFR/ERBB1
EPHA2
EPHA3
EPHA4
EPHA5

FAK
GAK
GCK

HH498/
TNNI3K

ILK
LIMK1
LIMK2

MYT1
NLK

PTK6/Brk
QIK
QSK
RAF1
RET

RIPK2
SLK

STK36/ULK
SYK
TAO3
TESK2
TYK2
ZAK

Mutazioni
In accordo con ELN 2006, 2009 e altri 
report, lo screening mutazionale è rac-
comandato per i pazienti che presentano 
risposte sub-ottimali o failure a imatinib. 
Inoltre negli ultimi anni è stato suggerito 
lo screening mutazionale anche per quei 
pazienti che presentano che un aumento 
della ratio di 1-2 log del trascritto, che 
può rappresentare il primo segno di re-
sistenza acquisita

Figura 1
Mutazioni presenti in 
pazienti con LMC in 
fase cronica resistente a 
imatinib nello studio di 
Hughes e colleghi [10]



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Efficacia di nilotinib in paziente resistente a imatinib

Nel nostro caso, il paziente presentava 
la mutazione L248V con IC 50 di cir-
ca 100  nM, quindi sensibile a nilotinib, 
come dimostrato peraltro dai risultati 
raggiunti.

Questo caso sottolinea l’importanza di un 
attento follow up nei pazienti con LMC in 
modo da poter offrire loro il più rapidamente 
possibile un’alternativa terapeutica valida e 
conferma l’efficacia di nilotinib nei pazienti 
resistenti con mutazioni.

Blood Level Test
Ragioni che suggeriscono oggi di praticare il dosaggio plasmatico di imatinib:
 y sospetto di non-aderenza alla terapia
 y sospetto di interazioni farmacologiche

Incidenza della resistenza a imatinib 
dovuta alla presenza di mutazioni
L’incidenza della resistenza a imatinib 
dovuta a mutazioni riportata in lettera-
tura in fase cronica è del 40-50%. Que-
sta percentuale aumenta nelle resistenze 
acquisite rispetto alle resistenze primarie 
e nella progressione di malattia rispetto 
alla fase cronica

BIBLIOGRAFIA
1. Kantarjian HM, Cortes J, La Rosée P, Hochhaus A. Optimizing therapy for patients with chronic 

myelogenous leukemia in chronic phase. Cancer 2010; Jan 29 [Epub ahead of print]
2. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS, de Lavallade H, Reid AG et al. European 

LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML 
in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: 
4437-44

3. Swords R, Mahalingam D, Padmanabhan S, Carew J, Giles F. Nilotinib: optimal therapy for 
patients with chronic myeloid leukemia and resistance or intolerance to imatinib. Drug Des 
Devel Ther 2009; 3: 89-101

4. Breccia M, Alimena G. Nilotinib: a second-generation tyrosine kinase inhibitor for chronic 
myeloid leukemia. Leuk Res 2010; 34: 129-34

5. Hantschel O, Rix U, Superti-Furga G. Target spectrum of the BCR-ABL inhibitors imatinib, 
nilotinib and dasatinib. Leuk Lymphoma 2008; 49: 615-9

6. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, et al; European LeukemiaNet. 
Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of 
European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51

7. Fava C, Kantarjian H, Cortes J, Jabbour E. Development and targeted use of nilotinib in chronic 
myeloid leukemia. Drug Des Devel Ther 2009; 2: 233-43

8. Osborn M, Hughes T. Managing imatinib resistance in chronic myeloid leukaemia. Curr Opin 
Hematol 2010; 17: 97-103

9. Hochhaus A, Kim DW, Martinelli G, Hughes TP, Soverini S, Branford S et al. Nilotinib efficacy 
according to baseline BCR-ABL mutations in patients with imatinib-resistant chronic myeloid 
leukemia in chronic phase (CML-CP). Blood 2008; 112: abstr 3216

10. Hughes T, Saglio G, Branford S, Soverini S, Kim DW, Müller MC, et al. Impact of baseline 
BCR-ABL mutations on response to nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in 
chronic phase. J Clin Oncol 2009; 27: 4204-10


