




















































©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 5)

Clinical Management Issues

23

Durante il primo mese di trattamento 
(aprile 2008), però, la paziente presenta 
neutropenia di grado 3 (cioè con Absolute 
Neutrophil Count o ANC < 1.000 μl), per cui 
il trattamento con imatinib viene interrotto. 
Al recupero ematologico dopo una settimana 
di sospensione viene ripreso il trattamento 
con imatinib allo stesso dosaggio di 400 mg/
die (primo episodio di tossicità ematologica 
di grado 3). 

Viene effettuato il monitoraggio della ri-
sposta ematologica, citogenetica e molecola-
re secondo le raccomandazioni dell’European 

Antonella Russo Rossi 1

CASO CLINICO

Nel febbraio 2008 una donna di 30 anni 
si presenta alla nostra attenzione per riscon-
tro di leucocitosi e splenomegalia. All’esa-
me emocromocitometrico presenta: WBC 
161.000/μl, Hb 10,4 g/dl, Plt 543.000/μl.

Nell’anamnesi ha familiarità per patologie 
neoplastiche e assenza di altre comorbilità.

Alla paziente viene posta diagnosi di Leu-
cemia Mieloide Cronica (LMC) Philadel-
phia-positiva (Ph+) (b3a2) con cariotipo 46, 
XX, t(9;22) (q34;q11); rischio alto calcolato 
con il Sokal score. La valutazione molecolare 
quantitativa (real-time Reverse-Transcription 
Polymerase Chain Reaction = qRT-PCR) dà 
un risultato di 48,839 (copie di BCR-ABL/
ABL x 100) secondo l’International Scale 
(IS).Viene effettuata la tipizzazione HLA 
ma la paziente non ha un donatore familiare 
HLA compatibile.

A marzo 2008 inizia la terapia di prima 
linea con imatinib 400 mg/die.

Terapia con nilotinib dopo 
resistenza e intolleranza a 

imatinib in paziente con LMC e 
trisomia del cromosoma 8

Abstract
In this article is presented the case of a 30-year-old woman with chronic myeloid leukaemia 
(CML) treated with imatinib for 15 months, and then with nilotinib as second-line therapy. 
Two episodes of grade 3 neutropenia, the detection of the trisomy of chromosome 8 and the failed 
achievement of a major molecular response (MMolR) in 15 months led to the switch to nilotinib. 
With nilotinib the patient obtained the lack of the genetic anomaly in 3 months and a complete 
molecular response (CMolR) in 6 months, all confirmed at 9 months. No haematologic or extra-
haematologic adverse events were detected with this second-line agent.

Keywords: chronic myeloid leukemia, nilotinib, intolerance to imatinib, neutropenia imatinib-
related
Nilotinib therapy after resistance and intolerance to imatinib in CML patient with trisomy 
of the chromosome 8
CMI 2010; 4(Suppl. 5): 23-27 1 UO Ematologia con 

Trapianto, Bari

Corresponding author
Dott.ssa Antonella Russo Rossi
antorussorossi@libero.it

Caso clinico

Perché descriviamo questo caso?
Per conoscere le possibilità terapeutiche 
della LMC in caso di intolleranza a 
imatinib e per valutare gli effetti di uno 
switch terapeutico a un agente di secon-
da linea in tempistiche diverse da quelle 
raccomandate

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 5)24

Terapia con nilotinib dopo resistenza e intolleranza a imatinib in paziente con LMC e trisomia del cromosoma 8

Al sesto mese (settembre 2008), la pa-
ziente presenta una risposta ematologica 
completa e una risposta citogenetica parziale 
(RCyP) con 7 metafasi Ph+ su 20 analizzate. 
La valutazione molecolare quantitativa me-
diante qRT-PCR dà un risultato di 2,568 
(copie di BCR-ABL/ABL x 100) secondo 
l’International Scale (IS).

Al dodicesimo mese di trattamento (marzo 
2009) la paziente raggiunge la risposta cito-
genetica completa (CCyR), ma l’analisi del 
cariotipo rivela un’anomalia citogenetica ag-
giuntiva (ACA), cioè la trisomia del cromo-

LeukemiaNet del 2006 [1] e al terzo mese di 
terapia (giugno 2008) la paziente ottiene la 
risposta ematologica completa e una risposta 
citogenetica minore (con 10 metafasi Ph+ su 
20 analizzate).

Il mese successivo (luglio 2008), per la ri-
comparsa della tossicità ematologica (neu-
tropenia di grado 3) la paziente necessita di 
un’ulteriore sospensione di imatinib. Al recu-
pero ematologico dopo una settimana viene 
ripreso il trattamento con imatinib allo stes-
so dosaggio di 400 mg/die (secondo episodio 
di tossicità ematologica di grado 3).

Tabella I
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet del 
2009, confrontate con 
quelle del 2006 [1]: 
valutazione complessiva 
della risposta a imatinib 
in prima linea nella 
fase cronica iniziale. 
In grassetto le aggiunte 
ELN 2009. Modificato 
da [2]
ACA = Additional 
Chromosome Abnormalities; 
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica; 
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta 
citogenetica minore; 
MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)
Risposta sub-ottimale Fallimento Warning

Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+  
(era anche del9q+  

e ACA in cellule Ph+)

3 mesi CHR e almeno mCyR 
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)
(era < CHR)

< CHR 
(era no HR)

NA

6 mesi Almeno PCyR
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%) 

No CyR (Ph+ > 95%) 
(era anche < CHR)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1–35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
durante la terapia

MMolR stabile o in via 
di miglioramento 

Perdita di MMolR
Mutazioni

(era anche ACA in cellule Ph+)

Perdita di CHR/CCyR
Mutazioni

CCA in cellule Ph+ 

Un aumento nei livelli  
di trascritto CCA  

in cellule Ph– 

Figura 1
Cariotipo della 
paziente effettuato a 
12 mesi dall ’inizio 
del trattamento con 
imatinib: in questa 
metafase è possibile 
notare la trisomia del 
cromosoma 8

1 2 3 4 5

1211109876

181716151413

22212019 X Y



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 5) 25

A. Russo Rossi

lisi mutazionale che non evidenzia alcuna 
mutazione.

Dopo 16 mesi di trattamento con ima-
tinib abbiamo considerato la risposta della 
nostra paziente come sub-ottimale (ACA+, 
no MMolR a 12 e a 15 mesi) e non poten-
do effettuare una dose escalation di imatinib 
per la persistente neutropenia di grado 1-2 
e due episodi di neutropenia di grado 3, nel 
luglio 2009 abbiamo deciso di passare al 
trattamento di seconda linea con nilotinib 
400 mg BID.

Nell’ottobre 2009 (3° mese) la paziente 
presenta una risposta citogenetica com-
pleta e non è più evidenziabile l’anomalia 
citogenetica precedentemente riscontrata 
nel clone Ph-.

Inoltre alla valutazione molecolare quan-
titativa (qRT-PCR) e semi-quantitativa 
(nested PCR) si evidenzia una risposta 
molecolare maggiore (qRT-PCR = 0,030, 
ma positività alla nested PCR).

Dopo 6 mesi, nel gennaio 2010, l’ana-
lisi citogenetica conferma la scomparsa 

soma 8 in 4/20 metafasi analizzate (Figura 
1), tutte metafasi Ph-; non presenta ancora 
la risposta molecolare maggiore (MMolR) 
(qRT-PCR = 0,622).

Durante questi 12 mesi la paziente conti-
nua la terapia con imatinib pur presentando 
neutropenia di grado 1-2.

Considerando la giovane età della pa-
ziente, la comparsa di un clone aggiuntivo 
nelle cellule Ph-negative (definite warning 
nelle ELN 2006 e del 2009, v. Tabella I), 
e il mancato raggiungimento della ri-
sposta molecolare maggiore al 12° mese 
(che oggi è inserito come warning nelle 
raccomandazioni ELN 2009), a quindici 
mesi dall’inizio del trattamento (giugno 
2009) viene fatta una nuova valutazione 
midollare.

L’analisi del cariotipo conferma la CCyR 
e l’anomalia citogenetica aggiuntiva, cioè la 
trisomia del cromosoma 8 in 5/20 metafa-
si analizzate. La paziente non raggiunge la 
risposta molecolare maggiore (MMolR) 
(qRT-PCR = 0,552). Viene effettuata l’ana-

Tabella II
Schema terapeutico 
della paziente ed effetti 
positivi e negativi 
provocati
║= sospensione del 
trattamento per una 
settimana; CCyR = risposta 
citogenetica completa;  
CHR = risposta ematologica 
completa; CMolR = risposta 
molecolare completa;  
cr = cromosoma;  
mCyR = risposta 
citogenetica minore; 
MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale; Ph = cromosoma 
Philadelphia

Figura 2
Andamento della 
risposta molecolare 
maggiore secondo i 
risultati ottenuti con la 
qRT-PCR: la MMolR 
è stata ottenuta soltanto 
dopo l ’introduzione 
in terapia di nilotinib 
(freccia rossa)

Imatinib Imatinib Imatinib Nilotinib

Tempo 1 mese 3 mesi 11 mesi 9 mesi
Effetti 
positivi

-  y CHR dopo 3 
mesi

 y mCyR dopo 3 
mesi con 10/20 
metafasi Ph+

 y PCyR dopo 6 mesi con 7/20 
metafasi Ph+

 y CCyR dopo 12 mesi 
 y Analisi mutazionale negativa 

dopo 15 mesi

 y Mantenimento della CCyR dopo 3 mesi
 y Scomparsa della trisomia dopo 3 mesi (conferma 

dopo 6 e dopo 9)
 y MMolR dopo 3 mesi
 y CMolR dopo 6 mesi e negatività alla nested PCR
 y CMolR confermata a 9 mesi e negatività alla nested 

PCR
 y Assenza di tossicità ematologica o extraematologica

Effetti 
negativi

Tossicità 
ematologica 
di grado 3 

(neutropenia)

Tossicità 
ematologica 
di grado 3 

(neutropenia)

 y Neutropenia di grado 1-2
 y Comparsa di trisomia del cr 8 

dopo 12 mesi (4/20 metafasi)
 y Persistenza della trisomia 

dopo 15 mesi (5/20 metafasi)



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 5)26

Terapia con nilotinib dopo resistenza e intolleranza a imatinib in paziente con LMC e trisomia del cromosoma 8

Vista l’assenza di comorbilità in anamnesi 
e lo screening mutazionale negativo per la 
ricerca di mutazioni, la paziente, anche se 
prima del 18° mese, ha iniziato la terapia con 
nilotinib al dosaggio di 400 mg BID.

Nilotinib è un inibitore di seconda ge-
nerazione con una affinità di legame per il 
dominio chinasico di BCR-ABL da 30 a 50 
volte superiore rispetto a imatinib.

Studi clinici di fase II hanno dimostrato 
un’elevata attività di nilotinib nei pazienti 
resistenti o intolleranti a imatinib con il rag-
giungimento di una rapida e stabile risposta 
citogenetica e molecolare [6,7].

Non è descritta una cross-intolleranza tra 
imatinib e nilotinib in virtù della maggiore 
selettività di quest’ultimo e in circa il 10% (vs 
20%) dei pazienti è descritta tossicità emato-
logica quale neutropenia e trombocitopenia 
[8]. La tossicità extra-ematologica di niloti-
nib è di modesta entità e spesso transitoria 
(cefalea, rash cutaneo, nausea, incremento 
sierico di bilirubina, glucosio e lipasi).

Nel nostro caso clinico, alla valutazione 
midollare del 3° mese di terapia con niloti-
nib abbiamo ottenuto una CCyR e la non 
evidenza della trisomia del cromosoma 8 
nel clone Ph- precedentemente rilevata. La 
paziente ha inoltre raggiunto la MMolR 
(qRT-PCR = 0,03 con positività alla ne-
sted PCR).

La trisomia del cromosoma 8 general-
mente si osserva nelle mielodisplasie e nelle 
leucemie acute secondarie a mielodisplasie 
(MDS); solo pochi casi di pazienti affetti 
da LMC sviluppano una MDS probabil-
mente, secondo quanto ipotizzato da alcuni 
Autori, a seguito di un danno di una cellu-
la staminale diversa da quella della LMC 
precedente all’inizio del trattamento con 
imatinib [9-11].

In alcuni lavori è stata riportata la com-
parsa di ACA come la trisomia del cromo-
soma 8 nel clone Ph- durante la terapia con 
imatinib, ma il significato clinico di queste 
anomalie citogenetiche non è noto [12].

Dopo 6 mesi di trattamento con nilotinib 
la paziente ha confermato la risposta cito-
genetica completa e migliorato la risposta 
molecolare fino a raggiungere la negatività 
alla nested PCR confermata anche all’ultima 
valutazione midollare del 9° mese di tratta-
mento (aprile 2010).

In conclusione, nel caso della nostra pa-
ziente la decisione di effettuare uno switch 
verso nilotinib anche prima della tempisti-
ca proposta dalle raccomandazioni ELN ha 
consentito, in assenza di tossicità ematolo-

dell’anomalia del cromosoma 8; l’analisi 
molecolare dimostra una ulteriore ridu-
zione del trascritto (negatività alla nested 
PCR).

Dopo 9 mesi di terapia con nilotinib, 
nell’aprile 2010, persiste CCyR e l’analisi 
molecolare conferma la negatività alla ne-
sted PCR (Tabella II, Figura 2).

DISCUSSIONE

Benché la terapia con imatinib sia gene-
ralmente ben tollerata e le reazioni avverse 
più comuni (quali edema, nausea e vomito, 
crampi muscolari e rash cutaneo – tossicità 
extra-ematologica) si osservino nei pazien-
ti che necessitano di dosaggi più elevati, la 
tossicità ematologica da imatinib è invece 
abbastanza frequente. Infatti la neutrope-
nia riscontrata nel nostro caso è riportata in 
circa il 27% dei pazienti, mentre il 19%  va 
incontro a  piastrinopenia [3].

Tutti questi eventi avversi sono general-
mente reversibili dopo riduzione del do-
saggio e/o dopo la temporanea sospensione 
del trattamento. Solo rari casi richiedono 
l’interruzione definitiva.

La nostra paziente ha effettuato i controlli 
e il monitoraggio seguendo la tempistica del-
le ELN 2006 [1] raggiungendo una risposta 
ematologica e citogenetica al 3°, al 6° e al 12° 
mese. Al 12° mese, però, pur avendo raggiun-
to la risposta citogenetica completa (CCyR), 
ci siamo trovati di fronte a tre warning:
 y rischio Sokal alto;
 y la comparsa di una anomalia citogenetica 
aggiuntiva (ACA), quale la trisomia del 
cromosoma 8, nel clone Ph-;

 y il non raggiungimento della risposta mo-
lecolare maggiore (MMolR) al 12° mese.
Questo ci ha portato a effettuare un mo-

nitoraggio più stretto e a ripetere una valu-
tazione midollare e quindi citogenetica dopo 
tre mesi (15° mese).

La rivalutazione midollare ha confermato 
la CCyR, l’ACA nel clone Ph-, e una rispo-
sta molecolare stabile ma non maggiore.

A questo punto, non potendo incremen-
tare il dosaggio di imatinib per la ricorrente 
tossicità ematologica (neutropenia G3), e 
facendo riferimento ai dati di letteratura 
sull’importanza del precoce  raggiungimen-
to della MMolR insieme alla CCyR negli 
outcome a lungotermine (EFS, PFS) [4,5], 
abbiamo avviato la paziente al trattamento 
con un inibitore delle tirosin-chinasi di se-
conda generazione.



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 5) 27

A. Russo Rossi

gia e/o extraematologica, di ottimizzare la 
risposta con il raggiungimento della rispo-
sta molecolare fino alla risposta molecolare 
completa e di eradicare il clone anomalo 

BIBLIOGRAFIA
1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al. Evolving 

concepts in the management of chronic myeloid leukemia: Recommendations from an expert 
panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: 1809-20

2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J et al. Chronic Myeloid 
Leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. 
J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51

3. Deininger MW, O’Brien SG, Ford JM, Druker BJ. Practical management of patients with 
chronic myeloid leukemia receiving imatinib. J Clin Oncol 2003; 21: 1637-47

4. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N et al; IRIS 
Investigators. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. 
N Engl J Med 2006; 355: 2408-17

5. Iacobucci I, Saglio G, Rosti G, Testoni N, Pane F, Amabile M et al; GIMEMA Working Party 
on Chronic Myeloid Leukemia. Achieving a major molecular response at the time of a complete 
cytogenetic response (CCgR) predicts a better duration of CCgR in imatinib-treated chronic 
myeloid leukemia patients. Clin Cancer Res 2006; 12: 3037-42

6. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, Bhalla K, Alimena G, Palandri F et al. Nilotinib 
(formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in 
patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic 
phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 2007; 110: 3540-6

7. Swords R, Mahalingam D, Padmanabhan S, Carew J, Giles F. Nilotinib: optimal therapy for 
patients with chronic myeloid leukemia and resistance or intolerance to imatinib. Drug Des 
Devel Ther 2009; 3: 89-101

8. Giles FJ, O’Dwyer M, Swords R. Class effects of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of 
chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23: 1698-1707

9. Abruzzese E, Gozzetti A, Galimberti S, Trawinska MM, Caravita T, Siniscalchi A et al. 
Characterization of Ph-negative abnormal clones emerging during imatinib therapy. Cancer 
2007; 109: 2466-72

10. Andersen MK, Pedersen-Bjergaard J, Kjeldsen L, Dufva IH, Brøndum-Nielsen K. Clonal Ph-
negative hematopoiesis in CML after therapy with imatinib mesylate is frequently characterized 
by trisomy 8. Leukemia 2002; 16: 1390-3

11. Medina J, Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, Garcia-Manero G, Giles F et al. Chromosomal 
abnormalities in Philadelphia chromosome-negative metaphases appearing during imatinib 
mesylate therapy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous 
leukemia in chronic phase. Cancer 2003; 98: 1905-11

12. Verma D, Kantarjian H, Shan J, O’Brien S, Estrov Z, Garcia-Manero G et al. Survival outcomes 
for clonal evolution in chronic myeloid leukemia patients on second generation tyrosine kinase 
inhibitor therapy. Cancer 2010; 116: 2673-81

(trisomia   del cromosoma 8) emerso dopo 
12 mesi di terapia con imatinib indicando 
una efficacia di nilotinib anche a livello della 
cellula staminale midollare.


