
























































©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6) 3

Clinical Management Issues

inibitori di seconda generazione in secon-
da linea. La strategia terapeutica suggerita 
dall’ELN per il paziente in fallimento è di 
cambiare trattamento con inibitore quanto 
prima, mentre ancora incerta è la terapia del 
paziente sub-ottimale definita come “zona di 
transizione per natura”. In quest’ultimo caso 
è ancora suggerito un ruolo per l’incremento 
della dose di imatinib, ma il passaggio a una 
seconda linea di inibitori è verosimilmente la 
strategia terapeutica migliore. Diverse pub-
blicazioni hanno identificato, applicando i 
criteri 2006 dell’ELN, categorie di pazienti 
in risposta sub-ottimale che si gioverebbe-
ro di uno switch precoce a inibitore di se-
conda linea. Il gruppo dell’Hammersmith 
ha dimostrato come soprattutto il paziente 
sub-ottimale a 6 mesi abbia una prognosi 
sovrapponibile a quella di un paziente in fal-
limento, mentre il sub-ottimale molecolare 
(a 18 mesi) non abbia differenze prognosti-
che rispetto al paziente considerato ottimale 
[3]. Il gruppo dell’MDACC ha applicato 
tali criteri in un gruppo di pazienti trattati 
già con alto dosaggio di imatinib: di nuovo 
il paziente in risposta sub-ottimale a 6 mesi 
ha una pessima prognosi (transformation 
free survival del 40%), mentre il paziente in 
sub-ottimale a 12 mesi non ha sostanziali 
differenze prognostiche, ma ha solo il 30% 
di probabilità di raggiungere una risposta 
molecolare a lungo termine [4]. Anche il 
nostro gruppo ha recentemente identifica-
to retrospettivamente i pazienti con rispo-
sta sub-ottimale a prognosi peggiore, su un 
largo numero di pazienti trattati: a 6 e 12 
mesi i pazienti in risposta sub-ottimale che 
hanno continuato imatinib, senza nessun 

Massimo Breccia 1

In questo numero di Clinical Manage-
ment Issues sono riportati 4 casi clinici, in 
cui nilotinib è stato utilizzato con efficacia 
come seconda linea in pazienti con diversi 
gradi di resistenza a imatinib, secondo le 
definizioni dell’European LeukemiaNet 
(ELN) del 2009. Nilotinib è un inibitore se-
lettivo di BCR-ABL1, testato inizialmente 
sui pazienti resistenti e/o intolleranti a ima-
tinib. Lo studio IRIS ha fornito i risultati a 
lungo termine della terapia con imatinib: a 
8 anni di follow-up la sopravvivenza glo-
bale è superiore all’80%, con un continuo 
incremento delle risposte molecolari e un 
aumento della profondità di queste [1]. 
A distanza di 8 anni abbiamo anche una 
reale stima dell’incidenza di resistenza al 
farmaco: nel braccio imatinib circa un 16% 
di pazienti ha sospeso definitivamente il 
farmaco per inefficacia. Lo studio IRIS ha 
anche permesso di identificare il momento 
cruciale della terapia con imatinib: il numero 
delle progressioni e dello sviluppo di eventi 
(perdita di risposte ottenute) è, infatti, più 
alto nei primi 2 anni di terapia. Un corretto 
monitoraggio del paziente in questa prima 
delicata fase è quindi necessario.

Le raccomandazioni dell’ELN ci forni-
scono un valido sostegno, definendo dei 
concetti chiave sul ruolo del monitoraggio e 
sulle definizioni di risposta, da tenere in con-
siderazione nel trattamento di un paziente 
con imatinib in prima linea [2]. Nel 2009, 
una riedizione delle raccomandazioni ha sta-
bilito come sia necessario anticipare alcune 
risposte per la definizione del paziente “sub-
ottimale” o in “fallimento” già a 3 mesi: tutto 
ciò verosimilmente alla luce dei risultati degli 

Nilotinib: inibitore selettivo per i 
pazienti in II linea

1 Dipartimento di 
Ematologia, Azienda 
Policlinico Umberto I°, 
Università Sapienza, Roma

Editoriale

 Corresponding author
 Dottor Massimo Breccia
 breccia@bce.uniroma1.it

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6)4

Editoriale

altro intervento terapeutico, hanno avuto 
una prognosi sovrapponibile ai pazienti in 
fallimento [5]. In questo numero di CMI, 
Stagno e colleghi presentano un interessante 
caso di un paziente che ha mantenuto lo sta-
to di risposta sub-ottimale fino a 12 mesi di 
terapia: per la mancata risposta citogenetica 
completa è stato sottoposto a screening mu-
tazionale che ha identificato ben 3 diverse 
mutazioni. Pur non avendo dimostrazioni 
in letteratura sul significato clinico di tali 
mutazioni, ma considerando il paziente a 
elevata instabilità genomica, è stato esegui-
to un cambiamento di terapia con nilotinib 
a dosaggio standard, ottenendo una rispo-
sta ottimale in breve tempo. Questo caso 
ci dimostra come un’attenta applicazione 
delle raccomandazioni dell’ELN nel moni-
toraggio aiuti a identificare precocemente i 
pazienti che richiedono un cambiamento a 
un inibitore più selettivo e come i pazienti 
che non raggiungano mai una risposta cito-
genetica ottimale, debbano essere candidati 
a uno screening mutazionale. Quest’ultimo 
punto ci è stato suggerito in letteratura anche 
dal gruppo dell’Hammersmith [6].

Il secondo caso, di Fausto Palmieri, evi-
denzia di nuovo la potenza selettiva di ni-
lotinib nei pazienti che non raggiungono 
una risposta ottimale a 12 mesi: anche in 
questa esperienza un cambiamento precoce 
ha permesso di prevenire un’eventuale pro-
gressione di malattia, più frequente nei pa-
zienti in risposta parziale o non rispondenti. 
Inoltre il caso di Palmieri ci dimostra come 
la tossicità di nilotinib in seconda linea sia 
maneggevole e permetta di continuare con 
lo stesso dosaggio.

I due rimanenti casi sono altrettanto in-
teressanti perché presentano due casi di pa-
zienti resistenti: il primo, presentato da Pez-

zullo, si può considerare a tutti gli effetti un 
resistente primario ematologico, situazione 
non frequente in cui, vista la prognosi e gli 
scarsi risultati ottenuti con l’aumento del 
dosaggio di imatinib, è ormai opportuno 
un cambiamento precoce a un inibitore più 
selettivo. Pierri e colleghi descrivono invece 
un paziente molto pre-trattato che tenta un 
approccio con dose escalation per una rispo-
sta sub-ottimale molecolare e poi per una 
successiva resistenza acquisita citogenetica 
passa a nilotinib con successo. I risultati del 
trial di fase II a un follow-up di 2 anni [7] 
hanno dimostrato come nilotinib sia efficace 
in pazienti resistenti e/o intolleranti, anche 
quando questi siano già resistenti a più linee 
di terapia o recidivati dopo trapianto allo-
genico. Il 44% dei pazienti trattati in questo 
trial ha ottenuto, nel tempo mediano di 3 
mesi, una risposta citogenetica completa. Il 
vantaggio in termini di risposte è significati-
vo per i pazienti che al momento dell’arruo-
lamento avevano una risposta ematologica 
completa: questo afferma quanto sia impor-
tante un corretto monitoraggio citogenetico 
e molecolare durante la terapia con imati-
nib, per permettere l’identificazione preco-
ce dei pazienti che possono giovarsi di uno 
switch precoce a una seconda linea. Inoltre, 
il follow-up a 2 anni evidenzia come la so-
pravvivenza sia molto alta (87%), malgrado 
le diverse linee precedenti di trattamento e 
come le risposte citogenetiche ottenute sia-
no durature (84% delle risposte mantenute 
a 2 anni).

In conclusione, questi casi riportati riba-
discono l’importanza di uno switch precoce 
in pazienti in risposta sub-ottimale e in pa-
zienti in resistenza, sottolineando quanto sia 
importante eseguire un corretto monitorag-
gio durante la terapia con imatinib.

BIBLIOGRAFIA
1. Deininger MW, O’Brien S, Guilhot F, Goldman J, Hochhaus A, Hughes TP et al. International 

randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow-up: sustained survival and low 
risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in 
chronic phase (CML CP) treated with imatinib. Blood 2009; 114: 1126

2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J et al. Chronic myeloid 
leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. 
J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51

3. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS, de Lavallade H, Reid AG et al. European 
LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML 
in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: 
4437-44



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6) 5

M. Breccia

4. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J et al. Significance of 
suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term 
outcome of patients with early chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 2009; 115: 
3709-18

5. Breccia M, Orlandi S, Latagliata R, Grammatico S, Diverio D, Mancini M et al. Suboptimal 
response to imatinib according to 2006-2009 European LeukemiaNet criteria: a “grey zone” at 
3, 6, 12 months identifies chronic myeloid leukemia patients who need early intervention. Br J 
Haematol 2010 [Epub ahead of print]

6. Khorashad JS, de Lavallade H, Apperley JF, Milojkovic D, Reid AG, Bua M et al. Finding of 
kinase domain mutations in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia responding to 
imatinib may identify those at high risk of disease progression. J Clin Oncol 2008; 26: 4806-13

7. Kantarjian H, Giles F, Bhalla KN, Larson RA, Gattermann N, Ottmann OG, et al.Nilotinib 
in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CMLCP) with imatinib resistance or 
intolerance: 2-year follow-up results of a phase 2 study. Blood 2008; 112: 3238


	Nilotinib: inibitore selettivo per pazienti in fallimento o in risposta sub-ottimale ad imatinib
	Massimo Breccia 1

	Terapia con nilotinib in un paziente con risposta sub-ottimale di tipo citogenetico a imatinib
	Fabio Stagno 1, Alessandra Cupri 1, Stefania Stella 2, Michele Massimino 2, Silvia Rita Vitale 2, Paolo Vigneri 2

	Caso clinico
	Leucemia mieloide cronica: un caso di risposta sub-ottimale a imatinib trattato efficacemente con nilotinib
	Fausto Palmieri 1


	Caso clinico
	Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib
	Luca Pezzullo 1


	Caso clinico
	Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib
	Ivana Pierri 1, M. Bergamaschi 1, Antonia Cagnetta 1, Anna Ghiso 1, Marco Gobbi 1



