
























































©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6) 7

Clinical Management Issues

Terapia con nilotinib in un paziente con le mutazioni A380T, P407S e V468A e in risposta non ottimale a imatinib

togenetica convenzionale rivela la presenza 
del cromosoma Ph nel 100% delle metafasi 
analizzate, senza alterazioni citogenetiche 
aggiuntive. Le indagini di biologia mole-
colare in RT-PCR mostrano il riarrangia-
mento per il gene di fusione p210 (e13a2) 
con un rapporto di BCR-ABL/ABL % pari 
a 171,185IS.

CASO CLINICO

Un uomo di 47 anni viene sottoposto a di-
verse indagini di laboratorio per la presenza 
di febbricola e sudorazione profusa. L’esame 
emocromocitometrico evidenzia le seguenti 
alterazioni: leucocitosi, piastrinosi e anemia 
lieve (Tabelle I e II).

L’esame obiettivo evidenzia una marcata 
splenomegalia (8 cm dall’arcata costale sini-
stra) con una lieve epatomegalia (2 cm dall’ar-
cata costale destra). Sono invece nei limiti la 
funzionalità renale ed epatica, mentre il valore 
di LDH è = 910 U/l (vn = 125-243).

Nel sospetto di una sindrome mieloproli-
ferativa cronica viene eseguito un agoaspi-
rato midollare con indagine citogenetica e 
molecolare. L’esame morfologico del pre-
parato mostra una marcata ipercellularità, 
con iperplasia della serie megacariocitaria e 
granulocitaria, con shift a sinistra del mie-
logramma; normale la serie eritroide. La ci-

Perché descriviamo questo caso?
Perché l ’impiego clinico dei criteri ELN 
sottolinea come i pazienti in risposta 
clinica di tipo sub-ottimale a imatinib 
mesilato (IM) possano a loro volta essere 
stratificati in pazienti sub-ottimali di 
tipo citogenetico e pazienti sub-ottimali 
di tipo molecolare. Questi due sottogrup-
pi di pazienti presentano decorsi clinici 
differenti

Corresponding author
Dott. Fabio Stagno
fsematol@tiscali.it

Caso clinico

Abstract
Imatinib mesylate (IM) has shown unprecedented effectiveness in the treatment of Chronic 
Myeloid Leukemia (CML) patients (pts) in the chronic phase of the disease. However, some pts 
fail to respond or lose their initial response to IM. The European LeukemiaNet (ELN) published 
recommendations designed to identify patients responding poorly to imatinib. Here we report 
a case of a suboptimal cytogenetic responder to IM who had a successful response to the second 
generation tyrosine kinase inhibitor nilotinib (NIL). According to the ELN criteria, CML pts 
on IM-therapy might show a suboptimal response either because of failure to achieve a CCyR 
by 12 months of therapy or because of lack of a MMR after 18 months. The prognostic value of 
these two types of responders might be very different.

Keywords: nilotinib, chronic myeloid leukemia, therapy, tyrosine kinase inhibitors
Successful nilotinib therapy in a CML affected patient with A380T, P407S and V468A 
mutations, and a previous suboptimal cytogenetic response to imatinib
CMI 2010; 4(Suppl. 6): 7-11

1 Sezione di Ematologia, 
Dipartimento di Scienze 
Biomediche, Università di 
Catania

2 Sezione di Patologia 
Generale, Dipartimento 
di Scienze Biomediche, 
Università di Catania

Fabio Stagno 1, Alessandra Cupri 1, Stefania Stella 2, Michele Massimino 2, 
 Silvia Rita Vitale 2, Paolo Vigneri 2

Terapia con nilotinib in un paziente 
con le mutazioni A380T, P407S e 

V468A e in risposta  
non ottimale a imatinib

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6)8

Terapia con nilotinib in un paziente con le mutazioni A380T, P407S e V468A e in risposta non ottimale a imatinib

rapporto BCR-ABL/ABL % che risulta 
pari a 75,988IS.

Al 6° mese di terapia l’indagine citoge-
netica evidenzia un’ulteriore riduzione del 
clone Ph-positivo (25% di metafasi Ph-
positive: risposta citogenetica parziale), 
mentre il rapporto BCR-ABL/ABL % si 
riduce a 9,015IS.

Tuttavia, le rivalutazioni citogenetica e 
molecolare del 12° mese, pur in presenza di 
una risposta ematologica completa, rilevano 
ancora una positività per il cromosoma Ph 
(23% delle metafasi; risposta citogenetica 
parziale) e un rapporto BCR-ABL/ABL 
% pari a 4,505IS.

Viene nel contempo avviato lo studio mo-
lecolare per la ricerca di mutazioni di BCR-
ABL che individua una inserzione/delezione 
di 35 nucleotidi nella sequenza del dominio 
tirosin-chinasico dell’oncoproteina e le se-
guenti sostituzioni aminoacidiche:
1. A380T
2. P407S
3. V468A

Si tratta di mutazioni mai descritte in 
precedenza e situate rispettivamente in una 
regione tra il sito catalitico e l’ansa di atti-
vazione (A380T), e nella regione carbossi-
terminale del dominio tirosin-chinasico di 
BCR-ABL (P407S e V468A).

Il paziente – secondo i criteri ELN – è da 
considerarsi in risposta clinica sub-ottimale 
di tipo citogenetico a 12 mesi. Viene pertan-
to avviato a trattamento di seconda linea con 
nilotinib 400 mg due volte al giorno.

Al 3° mese di terapia con nilotinib, l’esa-
me citogenetico mostra il raggiungimento di 

APPROCCIO TERAPEUTICO E 
DECORSO CLINICO

Dopo citoriduzione con idrossiurea il 
paziente inizia una terapia specifica con 
IM 400 mg/die. Dopo 1 mese di terapia 
ottiene una remissione ematologica com-
pleta; la rivalutazione citogenetica a 3 mesi 
mostra una riduzione del cromosoma Ph 
(presente nell’80% delle metafasi analizza-
te) configurando il raggiungimento di una 
risposta citogenetica minima. Sul piano 
molecolare si osserva una riduzione del 

Tabella I
Risultati dell ’esame 
emocromocitometrico

Neutrofili 58%
Eosinofili 1%
Basofili 1%
Linfociti 7%
Monociti 0%
Metamielociti 17%
Mielociti 9%
Promielociti 5%
Mieloblasti 2%

Parametro Valore riscontrato Valori normali

WBC 91.000/mm3 3.000-10.000/mm3

Hb 11,2 g/dl 12-16 g/dl
Plts 745.000/mm3 150.000-400.000/mm3

Tabella II
Formula leucocitaria del 
paziente

Viene quindi posta diagnosi di leucemia 
mieloide cronica Ph+ a rischio intermedio 
secondo Sokal (1,16).

Figura 1
Andamento dei livelli 
di trascritto BCR-
ABL/ABL dall ’inizio 
della terapia: sebbene 
una diminuzione del 
trascritto fosse già stata 
ottenuta con imatinib, 
una risposta molecolare 
maggiore e una risposta 
citogenetica completa 
sono state raggiunte 
solo dopo il passaggio a 
nilotinib



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6) 9

F. Stagno, A. Cupri, S. Stella, M. Massimino, S. R. Vitale, P. Vigneri

sultato ottimale e il decorso a lungo termine 
potrebbe rivelarsi non favorevole. In questo 
caso le strategie terapeutiche suggerite dalle 
linee ELN sono l’incremento di dose di IM 
o l’impiego degli inibitori di 2° generazione. 
Nel caso descritto, lo stato di sub-ottimale 
citogenetico e la presenza di mutazioni di 
BCR-ABL ci ha indotto a scegliere un se-
condo inibitore.

Diverse casistiche riportate in letteratura 
hanno riscontrato resistenza primaria o se-
condaria a IM nel 20-30% dei pazienti in 
fase cronica. Molteplici meccanismi con-
tribuiscono al fallimento della terapia. Tra 
questi, le mutazioni nel dominio tirosin-
chinasico di BCR-ABL sono particolar-
mente frequenti (> 50%) nei pazienti con 
resistenza secondaria.

A tutt’oggi, sono state identificate sosti-
tuzioni in più di 80 residui aminoacidici. 
Alcune mutazioni riducono l’affinità di le-
game per IM ma rispondono all’incremento 
di dose del farmaco, mentre altre conferi-
scono una resistenza completa alla terapia 
[10-12].

Il riscontro di mutazioni mai descritte in 
letteratura che scompaiono dopo l’aumento 
di dose di IM o successivamente all’assun-
zione di un inibitore di seconda generazione 
suggerisce che queste sostituzioni nucleo-
tidiche si selezionino in modo stocastico e 
siano indicative di una maggiore instabilità 
genomica [13].

Diviene pertanto di fondamentale impor-
tanza la loro tempestiva identificazione per 
individuare il trattamento più appropriato 
che, in presenza di livelli crescenti di insta-
bilità genomica, suggerisce l’impiego degli 
inibitori di seconda generazione.

una risposta citogenetica completa (assenza 
di metafasi Ph-positive) e l’ottenimento di 
una risposta molecolare maggiore (rapporto 
BCR-ABL/ABL % 0,088IS).

Attualmente, al follow-up 30 mesi, il pa-
ziente prosegue la terapia con nilotinib 400 
mg BID e mantiene una risposta moleco-
lare maggiore.

CONSIDERAZIONI CLINICHE

L’impiego clinico di IM ha prodotto ele-
vate percentuali di risposte ematologiche e 
citogenetiche complete nonché di risposte 
molecolari maggiori, se paragonate al pre-
cedente uso di alfa-interferone [1,2]. Inol-
tre, nel trattamento a lungo termine, IM 
ha mostrato risposte cliniche durature in 
un’alta percentuale dei pazienti in fase cro-
nica [3-5]. Questa sua straordinaria efficacia, 
insieme alla potente inibizione dell’attività 
catalitica di BCR-ABL, ha indotto un pa-
nel di esperti riuniti sotto l’egida dell’Euro-
pean LeukemiaNet (ELN) a formulare delle 
raccomandazioni cliniche (2006) [6]. Tali 
raccomandazioni sono state recentemente 
aggiornate (2009), anche alla luce della re-
cente disponibilità degli inibitori di 2° gene-
razione (nilotinib e dasatinib), codificando 
la risposta clinica alla terapia convenzionale 
con IM in risposta ottimale, sub-ottimale e 
fallimento (Tabella III) [7].

Il caso clinico qui riportato mostra un 
paziente in risposta clinica sub-ottimale di 
tipo citogenetico al 12° mese di terapia. La 
condizione clinica di risposta sub-ottimale 
riflette uno stato di transizione [8,9]. Il trat-
tamento in atto non ha configurato un ri-

Risposta ottimale (non 
definita precedentemente)

Risposta sub-
ottimale

Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+

3 mesi CHR e almeno mCyR 
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%) 

< CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR  
(Ph+ 1 - 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA
Qualsiasi 
momento durante 
la terapia

MMolR stabile o in via di 
miglioramento

Perdita di MMolR 
Mutazioni 

Perdita di CHR/CCyR 
Mutazioni 

CCA in cellule Ph+

Un aumento nei livelli di 
trascritto 

CCA in cellule Ph–

Tabella III
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet (ELN) 
2009 confrontate con 
quelle del 2006 (in 
grassetto le aggiunte 
ELN 2009)
Modificata da [7]

ACA = Additional 
Chromosome Abnormalities; 
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities; 
CCyR = risposta citogenetica 
completa;  
CHR = risposta ematologica 
completa; 
CyR = risposta citogenetica; 
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta 
citogenetica minore; 
MMolR = risposta 
molecolare maggiore; 
NA = non applicabile; 
PCyR = risposta citogenetica 
parziale



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6)10

Terapia con nilotinib in un paziente con le mutazioni A380T, P407S e V468A e in risposta non ottimale a imatinib

I punti chiave del caso
 y Status di sub-ottimale citogenetico: secondo le linee guida ELN, un paziente che al 12° 
mese di trattamento con imatinib non abbia ottenuto una risposta citogenetica completa, 
ha ottenuto una risposta sub-ottimale, che deve essere affrontata aumentando il dosaggio 
di imatinib o passando a un inibitore di seconda generazione (nilotinib o dasatinib)

 y Mutazioni riscontrate e loro rilevanza terapeutica: la rilevazione di mutazioni nella proteina 
di fusione è una spiegazione plausibile alla risposta sub-ottimale del paziente. Tali mutazioni, 
infatti, possono essere state selezionate dalla terapia stessa perché conferiscono resistenza al far-
maco. Poiché in questo caso le mutazioni riscontrate non erano state descritte in letteratura, non 
è stato possibile capire se la resistenza conferita fosse parziale (e dunque sarebbe bastato 
un aumento del dosaggio di imatinib, ma con rischio aumentato di insorgenza di effetti 
collaterali) o completa (l ’unica soluzione possibile sarebbe stata il passaggio a un inibitore 
di seconda generazione). Nel dubbio si è optato per la seconda possibilità

BIBLIOGRAFIA

1. Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ. The development of imatinib as a therapeutic agent 
for chronic myeloid leukemia. Blood 2005; 105: 2640-53

2. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F et al. Imatinib 
compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic 
myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994-1004

3. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, Rudzki Z, Hochhaus A, Hensley ML et al. Frequency of major 
molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic 
myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 1423-32

4. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien S, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N et al. Five-Year 
Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2006; 
355: 2408-17

5. Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L et al. Six-year follow-up 
of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 
2009; 23: 1054-61

6. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al. Evolving 
concepts in the management of chronic myeloid leukemia. Recommendations from an expert 
panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: 1809-20

7. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J et al. Chronic myeloid 
leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. 
J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51

8. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS, de Lavallade H, Reid AG et al. European 
LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML 
in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: 
4437-44

9. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J et al. Significance of 
suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term 
outcome of patients with early chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 2009; 115: 
3709-18

10. Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, Gorre ME, Paquette RL, Kuriyan J et al. Multiple BCR-ABL 
kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib 
(STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell 2002; 2: 117-
25

11. Hughes TP, Deininger MW, Hochhaus A, Branford S, Radich J, Kaeda J et al. Monitoring CML 
patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations 
for “harmonizing” current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain 
mutations and for expressing results. Blood 2006; 108: 28-37



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6) 11

F. Stagno, A. Cupri, S. Stella, M. Massimino, S. R. Vitale, P. Vigneri

12. Branford S, Rudzki Z, Parkinson I, Grigg A, Taylor K, Seymour JF et al. Real-time quantitative 
PCR analysis can be used as a primary screen to identify patients with CML treated with imatinib 
who have BCR-ABL kinase domain mutations. Blood 2004; 104: 2926-32

13. Penserga ETP, Skorski T. Fusion tyrosine kinases: a result and cause of genomic instability. 
Oncogene 2007; 26: 11-20


	Nilotinib: inibitore selettivo per pazienti in fallimento o in risposta sub-ottimale ad imatinib
	Massimo Breccia 1

	Terapia con nilotinib in un paziente con risposta sub-ottimale di tipo citogenetico a imatinib
	Fabio Stagno 1, Alessandra Cupri 1, Stefania Stella 2, Michele Massimino 2, Silvia Rita Vitale 2, Paolo Vigneri 2

	Caso clinico
	Leucemia mieloide cronica: un caso di risposta sub-ottimale a imatinib trattato efficacemente con nilotinib
	Fausto Palmieri 1


	Caso clinico
	Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib
	Luca Pezzullo 1


	Caso clinico
	Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib
	Ivana Pierri 1, M. Bergamaschi 1, Antonia Cagnetta 1, Anna Ghiso 1, Marco Gobbi 1



