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Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6) 13

Clinical Management Issues

Lo studio citogenetico convenzionale pre-
sentava la traslocazione t(9;22) (q34;q11) in 
tutte e 30 le metafasi analizzate.

Lo studio molecolare eseguito con tecnica 
RT-PCR evidenziava un trascritto ibrido 

CASO CLINICO

In data 2 settembre 2008 giungeva alla 
nostra osservazione un giovane uomo di 
anni 22, inviatoci dal medico curante per 
sospetta emopatia.

Il paziente presentava da 20 giorni febbri-
cola, astenia e dimagramento.

L’esame emocromocitometrico praticato 
presso il nostro centro evidenziava leucoci-
tosi, lieve anemia e piastrinosi (Tabella I), 
mentre la formula leucocitaria si configurava 
come illustrato in Tabella II.

L’esame obiettivo evidenziava marcata 
splenomegalia, con margine inferiore palpa-
bile a 16 cm dall’arcata costale. All’anamnesi 
familiare il paziente risultava essere figlio 
unico. L’esame morfologico del midollo os-
seo evidenziava una spiccata iperplasia della 
serie granuloblastica in tutte le fasi matu-
rative compatibile con diagnosi di malattia 
mieloproliferativa cronica.

Perché descriviamo questo caso
Perché questo caso ci mostra come un at-
tento monitoraggio nei pazienti con leu-
cemia mieloide cronica, seguendo i criteri 
ELN 2009 (European LeukemiaNet), 
mette in evidenza alcune categorie di 
pazienti, come quelli in risposta sub-
ottimale dopo 12 mesi di terapia con 
imatinib, con caratteristiche prognostiche 
sfavorevoli e outcome simile ai pazienti 
considerati in fallimento terapeutico, che 
si possono giovare in maniera efficace di 
un precoce cambio di inibitore

Corresponding author
Dott. Fausto Palmieri 
fausto.palmieri@alice.it

Caso clinico

Abstract
Here we describe a case of a young patient with chronic myeloid leukemia, at high-risk according 
to the Sokal index, who started imatinib at standard dose and obtained a sub-optimal response at 
12 months. This condition was not automatically an indication to change therapy, but considering 
the patient as suboptimal, we decided to switch to a second-generation tyrosine kinase inhibitor 
(TKI), nilotinib 800 mg/die, obtaining soon a complete cytogenetic response (CCYR), thereafter 
a major molecular response (MMolR). Delayed achievement of cytogenetic and molecular is 
associated with increased risk of progression among patients with chronic myeloid leukemia in 
early chronic phase receiving imatinib therapy. Therefore we can hypothesise that this kind of 
patient could be elegible for an early switch to second-generation TKI.

Keywords: chronic myeloid leukemia, sub-optimal response, nilotinib
Chronic myeloid leukemia: successful therapy with nilotinib in a young patient with high 
Sokal risk and in sub-optimal response with imatinib
CMI 2010; 4(Suppl. 6): 13-16

1 Ematologia e Trapianto 
Emopoietico,  
AORN S.G. Moscati, 
Avellino

Fausto Palmieri 1

Leucemia mieloide cronica:  
un caso di paziente giovane ad 

alto rischio Sokal in risposta  
non ottimale a imatinib e trattato 

efficacemente con nilotinib

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Leucemia mieloide cronica: un caso di paziente giovane ad alto rischio Sokal in risposta non ottimale a imatinib...

pertanto un paziente con risposta sub-otti-
male. Lo studio molecolare rivelava ancora 
un trascritto BCR-ABL/ABL IS = 1,41, 
quindi un warning.

Il dosaggio plasmatico di imatinib evi-
denziava un livello di 1.960 ng/ml. Visto 
il mancato ottenimento della risposta ci-
togenetica completa, la giovane età del 
paziente, l’alto valore del rapporto BCL-
ABL/ABL (IS = 1,41 dopo dodici mesi 
di trattamento) si decideva di diversificare 
il trattamento alla luce dei dati pubblica-
ti da Alfonso Quintás-Cardama su Blood 
nel 2009 [4].

Dopo una rivalutazione clinica, laboratori-
stica e cardiologica completa, comprendente 
ecocardiogramma con frazione di eiezione 
ed elettrocardiogramma, nel novembre 2009 
il paziente iniziava trattamento con nilotinib 
400 mg x 2/die.

Dopo tre mesi di trattamento sempre in 
risposta ematologica completa il paziente 
otteneva una risposta citogenetica comple-
ta: 46 XY [30], ma una risposta molecolare 
non ancora maggiore: BCR-ABL/ABL IS 
= 0,347.

Dopo sei mesi di trattamento sempre in 
risposta ematologica e citogenetica com-
pleta, il paziente otteneva una risposta mo-
lecolare maggiore, con BCR-ABL/ABL IS 
= 0,1% del valore iniziale. Dopo 9 mesi di 
trattamento, sempre in risposta ematologi-
ca e citogenetica completa, il paziente evi-
denziava un approfondimento della risposta 
molecolare maggiore, con BCR-ABL/ABL 
IS = 0,01.

Il paziente è tuttora in trattamento senza 
alcuna tossicità né ematologica né extraema-
tologica, tollerante ottimamente la terapia 
con nilotinib (Tabella III).

DISCUSSIONE
I pazienti in risposta sub-ottimale secon-

do le definizioni dell’European Leukemia-
Net del 2006 [1] rappresentano una distinta 
categoria di pazienti con un outcome che è 
differente (generalmente peggiore), rispet-
to a quello dei pazienti in risposta ottimale 
[2-3]. Inoltre i pazienti in risposta sub-ot-
timale costituiscono un gruppo eterogeneo 
nel quale le implicazioni prognostiche sono 
differenti, a seconda di quando la risposta 
sub-ottimale è stata evidenziata (6-9-12-
18 mesi) [2].

Nel caso clinico presentato, la risposta 
citogenetica parziale a 12 mesi evidenzia 
un criterio di risposta sub-ottimale (Ta-
bella IV ).

TRATTAMENTO

Il 10 settembre 2008 il paziente iniziava 
trattamento con imatinib al dosaggio stan-
dard di 400 mg/die, ottenendo una risposta 
ematologica in IV settimana (WBC = 5.600/
ml con normalizzazione della formula leu-
cocitaria).

Alla V settimana si evidenziavano una ri-
sposta ematologica completa con milza non 
più palpabile.

Non è stato registrato alcun effetto collate-
rale durante il trattamento con imatinib.

Dopo tre mesi di trattamento il paziente 
era in risposta ottimale con risposta ema-
tologica completa e risposta citogenetica 
parziale (Ph+ nel 15% delle 20 metafasi 
esaminate). Lo studio molecolare eseguito 
con RT-PCR quantitativo evidenziava una 
ratio BCR-ABL/ABL espresso secondo IS 
(International Standard) di 19,6 (il valore 
all’esordio era pari a 78) [1].

Dopo sei mesi di trattamento il pazien-
te aveva ottenuto una risposta ematologica 
completa, una risposta citogenetica parziale 
(Ph+ nel 20% delle 29 metafasi esaminate). 
Il rapporto BCR-ABL/ABL espresso in IS 
era pari a 4,07.

Dopo un anno di trattamento con ima-
tinib 400 mg/die il paziente, sempre con 
risposta ematologica completa, presentava 
ancora risposta citogenetica parziale (Ph+ 
5% delle 20 metafasi esaminate), risultando 

Parametro Valori rilevati Valori normali

WBC 315.000/ml 4.000-10.000/ml
Hb 11,1 g/dl 12-16 g/dl
Plts 403.000/mm3 150.000-400.000/mm3

Neutrofili 44%
Linfociti 2%
Eosinofili 4%
Basofili 13%
Metamielociti 4%
Mielociti 10%
Promielociti 16%
Mieloblasti 7 %

Tabella I
Esame 
emocromocitometrico del 
paziente alla sua prima 
visita

Tabella II
Formula leucocitaria del 
paziente alla sua prima 
visita

BCR-ABL con giunzione di tipo b2a2 co-
dificante per una proteina di tipo p210.

Pertanto veniva posta diagnosi di leucemia 
mieloide cronica in fase cronica a rischio 
Sokal alto: 1,78.



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F. Palmieri

rischio, presentava una concentrazione pla-
smatica di imatinib di 1.960 ng/ml (di gran 
lunga superiore al valore soglia identificato 
in 1.000 ng/ml), anche se l’assenza di dati 
prospettici impedisce, ad oggi, di prendere 
una decisione in merito al possibile tentativo 
di aumentare il dosaggio di imanitib, anche 
quando il Blood Level Testing sia maggiore di 
1.000 ng/ml, optavamo per una diversifica-
zione del trattamento, passando a nilotinib 
800 mg/die, frazionato in 2 somministra-

Un lavoro pubblicato da Quintas-Carda-
ma su Blood nel 2009 [4] dimostra come i 
pazienti che a 12 mesi non hanno raggiunto 
una risposta citogenetica completa (CCYR), 
abbiano un alto rischio di progressione e 
come tali possono essere candidati per uno 
switch terapeutico pur essendo considerati 
sub-ottimali per le linee guida ELN. Se-
condo i criteri ELN [1], rivisitati nel 2009 
[5], i pazienti in risposta sub-ottimale pos-
sono ancora trarre beneficio da imatinib, 
ma l’outcome a lungo termine potrà non 
essere ottimale, pertanto per essi si aprono 
almeno due opportunità terapeutiche: a) in-
cremento della dose di imatinib; b) cambio 
ad un inibitore di tirosin chinasi di seconda 
generazione. Secondo gli scarni dati della 
letteratura, la dose escalation di imatinib (a 
600 o 800 mg/die) sembra essere efficace in 
alcuni pazienti, nel breve periodo[6], ma la 
maggior parte sembra perdere nel tempo i 
benefici acquisiti inizialmente [7-8].

Inoltre in un lavoro pubblicato di recente 
da Baccarani su Blood [9], che costituisce il 
più ampio studio randomizzato pubblicato 
ad oggi, comprendente 216 pazienti ad alto 
rischio Sokal, in prima linea di trattamen-
to, l’impiego delle alte dosi non mostrava 
differenze significative di risposta: infatti la 
CCYR risultava del 64% nel braccio alte dosi 
(imatinib 800 mg/die), verso una CCYR 
del 58% nel braccio dosi standard (imatinib 
400 mg/die).

Alla luce di tali dati e considerando che il 
nostro giovane paziente, con Sokal ad alto 

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)

Risposta  
sub-ottimale

Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+

3 mesi CHR e almeno mCyR 
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%) 

< CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR  
(Ph+ 1 - 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi 
momento 
durante la 
terapia

MMolR stabile o in 
via di miglioramento

Perdita di MMolR 
Mutazioni 

Perdita di CHR/CCyR 
Mutazioni 

CCA in cellule Ph+

Un aumento nei livelli 
di trascritto 

CCA in cellule Ph–

Tabella III
Sintesi del percorso 
clinico e terapeutico del 
paziente
CCyR = risposta citogenetica 
completa;  
CHR = risposta ematologica 
completa;  
MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale  
RT-PCR = Real Time PCR

Tabella IV
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet del 
2006 [1], integrate con 
quelle del 2009 [5]: 
valutazione complessiva 
della risposta a imatinib 
in prima linea nella fase 
cronica iniziale
In grassetto le aggiunte ELN 
2009

ACA = Additional 
Chromosome Abnormalities; 
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica; 
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta citogenetica 
minore; MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale

Mese Trattamento Risultati

Settembre 2008 Diagnosi  y RT-PCR = 78
 y Milza palpabile

Ottobre 2008 Imatinib 400 mg/die  y CHR
 y Milza non più palpabile

Gennaio 2009 Imatinib 400 mg/die  y CHR
 y PCyR
 y RT-PCR = 19,6

Aprile 2009 Imatinib 400 mg/die  y CHR
 y PCyR
 y RT-PCR = 4,07

Ottobre 2009 Imatinib 400 mg/die  y CHR
 y PCyR
 y RT-PCR = 1,41

Novembre 2009 Nilotinib 400 mg x 2/die  y CHR
Febbraio 2010 Nilotinib 400 mg x 2/die  y CHR

 y CCyR
 y RT-PCR = 0,347

Maggio 2010 Nilotinib 400 mg x 2/die  y CHR
 y CCyR
 y MMolR

Agosto 2010 Nilotinib 400 mg x 2/die  y CHR
 y CCyR
 y MMolR



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Leucemia mieloide cronica: un caso di paziente giovane ad alto rischio Sokal in risposta non ottimale a imatinib...

in vivo sia in vitro, dotato di una maggiore 
selettività e affinità di legame con il dominio 
chinasico di BCR-ABL; i legami a idroge-
no di imatinib sono sostituiti da interazioni 
lipofiliche, che rendono questo composto 
apparentemente meno mutageno [11].

Nel caso del nostro paziente con risposta 
sub-ottimale a 12 mesi nilotinib si è dimo-
strato efficace, rapido nell’ottenere una rispo-
sta ottimale e maneggevole. In base a questa 
nostra esperienza è pertanto possibile pro-
spettare un impiego precoce di tale inibitore 
in pazienti con queste caratteristiche.

zioni. Questa nostra decisione è stata anche 
incoraggiata dai dati dello studio di Kan-
tarjian presentato all’ASH 2009 [10], nel 
quale in 226 pazienti resistenti o intolleranti 
a imatinib, dopo 24 mesi di trattamento con 
nilotinib, 800 mg/die, veniva raggiunta una 
risposta citogenetica completa nel 41% dei 
pazienti, che saliva al 58% se venivano con-
siderati solo i pazienti che prima di iniziare 
il trattamento con nilotinib erano già in ri-
sposta ematologica completa.

Nilotinib è un inibitore di seconda gene-
razione, molto più potente di imatinib, sia 

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at 24 months: clinical response, safety, and long-term outcomes. Blood (ASH Annual Meeting 
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11. Breccia M, Alimena G. Nilotinib therapy in chronic myelogenous leukemia: the strength of 
high selectivity on BCR/ABL. Curr Drug Targets 2009; 10: 530-6


	Nilotinib: inibitore selettivo per pazienti in fallimento o in risposta sub-ottimale ad imatinib
	Massimo Breccia 1

	Terapia con nilotinib in un paziente con risposta sub-ottimale di tipo citogenetico a imatinib
	Fabio Stagno 1, Alessandra Cupri 1, Stefania Stella 2, Michele Massimino 2, Silvia Rita Vitale 2, Paolo Vigneri 2

	Caso clinico
	Leucemia mieloide cronica: un caso di risposta sub-ottimale a imatinib trattato efficacemente con nilotinib
	Fausto Palmieri 1


	Caso clinico
	Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib
	Luca Pezzullo 1


	Caso clinico
	Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib
	Ivana Pierri 1, M. Bergamaschi 1, Antonia Cagnetta 1, Anna Ghiso 1, Marco Gobbi 1



