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Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6) 17

Clinical Management Issues

È stato dunque calcolato il Sokal Score, 
che ha rivelato un rischio intermedio (Sokal 
Score = 0,91).

Non avendo fratelli HLA-identici, si è de-
ciso di escludere la possibilità di un trapianto 
di midollo osseo, e dunque è stata iniziata 
terapia con imatinib 400 mg/die.

CASO CLINICO

Una paziente di 52 anni si è presentata 
alla nostra attenzione nell’agosto del 2008 
a causa dell’alterazione dei suoi esami ema-
tochimici (Tabella I).

La formula leucocitaria si presentava come 
illustrato nella Tabella II.

L’elevato valore dei globuli bianchi riscon-
trato all’emocromo e la presenza di numero-
si leucociti immaturi, come mostrato dalla 
formula leucocitaria, unitamente alla sple-
nomegalia, con milza di 18 cm, hanno con-
dotto alla decisione di effettuare un esame 
citogenetico nel sospetto di una neoplasia 
interessante il clone leucocitario.

Il cariotipo evidenziato da tale esame è 
stato 46 XX t(9;22), e dunque ha permesso 
di porre diagnosi di leucemia mieloide cro-
nica (CML).

Il breakpoint di BCR è risultato esse-
re del sottotipo b2a2, mentre la PCR ha 
evidenziato un livello iniziale di trascritto 
pari a 150.

Perché descriviamo questo caso
Perché è importante individuare i pa-
zienti che non rispondono in modo otti-
male a imatinib (anche incrementando 
la dose), e spesso tale incremento è poco 
efficace sulla malattia, ma aumenta gli 
effetti collaterali del farmaco. È dunque 
ipotizzabile al giorno d ’oggi non incre-
mentare la dose di imatinib in caso di 
scarsa risposta, ma utilizzare terapia con 
farmaci di seconda generazione. Inoltre il 
nostro caso evidenzia la non cross-intol-
leranza tra imatinib e nilotinib

Corresponding author
Dott. Luca Pezzullo 
lucapezzullo@libero.it

Caso clinico

Abstract
We here report a case of a woman who was diagnosed as having chronic myeloid leukemia. She 
started imatinib at standard dose of 400mg/day and she reached a poor haematological response 
after 30 days of treatment. For good compliance treatment we increased the dose of imatinib at 
600 mg/day. after 3 months the patient has not achieved hematologic remission and imatinib 
compliance has deteriorated. Considering the patient as a failure and intolerant at this time, 
he switched to second-generation tyrosine kinase inhibitor, nilotinib at the dose of 800 mg/day. 
She reached complete cytogenetic remission after 3 months and nilotinib and regressed the side 
effects of imatinib.

Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib, nilotinib, cross-intolerance
Nilotinib after imatinib failure
CMI 2010; 4(Suppl. 6): 17-21 1 Ematologia A.O.R.N.  

“A. Cardarelli”, Napoli

Luca Pezzullo 1

Uso di nilotib a seguito di 
fallimento terapeutico con 

imatinib

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib

malizzazione dei valori di emoglobina e di 
piastrine, e hanno sancito il rientro nel range 
della normalità dei valori di globuli bianchi 
(8.500/ml).

La formula leucocitaria appariva final-
mente priva di percentuali rilevanti di pre-
cursori leucocitari (neutrofili = 75%; linfociti 
= 15%; monociti = 10%). L’esame molecolare 
mostrava una riduzione del trascritto di un 
logaritmo (PCR = 16) e l’assenza di muta-
zioni addizionali.

Le dimensioni della milza risultavamo ul-
teriormente diminuite (13 cm), ma comun-
que ancora non normali. Dunque la paziente 
non aveva ottenuto una risposta ematologica 
completa (Tabella V ).

L’esame citogenetico rivelava una percen-
tuale di metafasi Ph+ pari all’85% e quindi la 
risposta citogenetica ottenuta era solo mini-
ma (Tabella V ). Ma soprattutto la paziente 
cominciava a manifestare eventi avversi di 
rilevanza maggiore.

Pertanto la risposta clinica è stata giudica-
ta non soddisfacente nonostante l’aumento 

EVOLUZIONE DELLA MALATTIA

Dopo un mese di trattamento il numero 
di globuli bianchi appariva decisamente di-
minuito, ma non rientrava ancora nel range 
della normalità. I livelli di emoglobina e di 
piastrine, invece, si erano normalizzati (Ta-
bella III).

Veniva inoltre registrata la persistenza di 
elevate percentuali di precursori leucocitari 
(Tabella IV ).

La splenomegalia risultava lievemente 
migliorata, con dimensioni della milza pari 
a 15 cm e la tollerabilità alla terapia farma-
cologica pareva buona, con una leggera ma-
nifestazione avversa.

Data la scarsità degli eventi avversi e dal 
momento che la paziente non presentava 
ancora una risposta ematologica completa, 
si è deciso di aumentare il dosaggio di far-
maco, somministrando dunque 600 mg/die 
di imatinib.

Gli esami effettuati dopo altri due mesi 
di trattamento hanno confermato la nor-

Neutrofili 60%
Linfociti 5%
Monociti 0%
Eosinofili 4%
Basofili 5%
Metamielocito 10%
Mielocito 8%
Promielocito 5%
Cellule patologiche 3%

Parametro Valore riscontrato Valori normali

WBC 155.000/ml 4.000-10.000/ml
Hb 10,5 g/dl 12-16 g/dl
Plts 494.000/mm3 150.000-400.000/mm3

Tabella I
Valori iniziali degli 
esami ematochimici 
della paziente

Tabella II
Formula leucocitaria 
iniziale della paziente

Parametro Valore riscontrato Valori normali

WBC 10.500/ml 4.000-10.000/ml
Hb 12,9 g/dl 12-16 g/dl
Plts 250.000/mm3 150.000-400.000/mm3

Tabella III
Emocromo dopo un 
mese di trattamento con 
imatinib

Neutrofili 65%
Linfociti 10%
Monociti 10%
Metamielocito 5%
Mielocito 10%

Tabella IV
Formula leucocitaria 
dopo un mese in 
trattamento con 
imatinib



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L. Pezzullo

cente risposta ematologica dopo un mese e 
la buona compliance al farmaco hanno por-
tato alla decisione di incrementare la dose di 
imatinib. Tale decisione non ha inciso sulla 
risposta ematologica a 3 mesi (non otteni-
mento della risposta ematologica per persi-
stente splenomegalia) mentre è peggiorata 
la compliance della paziente al farmaco [2]. 
Questo ci ha indotto a non dosare la con-
centrazione plasmatica del farmaco, essendo 
la paziente intollerante a 600 mg/die.

Al terzo mese di terapia, anche le risposte 
degli esami di citogenetica e molecolare sono 
risultate minime e, per tale motivo, si è effet-
tuato uno studio mutazionale che è risultato 
essere negativo (lo screening mutazionale 
dovrebbe essere riservato, secondo le racco-
mandazioni ELN 2006 e le successive pub-
blicazioni in merito, ai pazienti in fallimento 
terapeutico o risposta sub-ottimale [3]).

del dosaggio di farmaco utilizzato, che ha 
invece causato effetti collaterali rilevanti 
per la paziente.

La terapia con imatinib è stata dunque 
sospesa ed è stato iniziato un trattamento 
con nilotinib 800 mg/die.

A tre mesi dall’inizio della nuova terapia 
i leucociti apparivano ulteriormente ridotti 
(WBC = 6.100/ml), così come le dimen-
sioni della milza (11 cm). L’esame citoge-
netico rivelava un cariotipo 46 XX su tutte 
e 20 le metafasi analizzate, mentre l’esame 
molecolare dava un valore del trascritto pari 
a 0,497. Date le ottime condizioni generali 
della paziente, si è deciso di proseguire la 
terapia con nilotinib.

Dopo ulteriori tre mesi, l’emocromo è ri-
masto sostanzialmente invariato, così come 
l’esame citogenetico e le dimensioni della 
milza. Il trascritto è invece diminuito di più 
di 3 logaritmi (PCR = 0,063), e dunque la 
paziente ha ottenuto una risposta molecolare 
maggiore (Tabella V ).

Al nono mese di trattamento con nilotinib, 
il trascritto risultava non rilevabile alla PCR, 
condizione che descrive l’ottenimento della 
risposta molecolare completa (Tabella V ). 
Persistevano le ottime condizioni generali.

Tali risultati sono stati confermati al tra-
scorrere di tre ulteriori mesi e poi al diciotte-
simo mese di trattamento con nilotinib.

Nella Figura 1 viene schematizzato l’an-
damento della risposta alla terapia.

DISCUSSIONE

Nel caso illustrato, presentando la paziente 
un rischio Sokal intermedio, la non soddisfa-

Tipo di 
risposta

Definizione

Ematologica 
completa 
(CHR)

 y Globuli bianchi < 10 x 109/l
 y Basofili < 5%
 y Assenza di mielociti, mieloblasti, promielociti
 y Piastrine < 450 x 109/l
 y Milza non palpabile

Citogenetica  y Completa (CCgR) assenza del cromosoma Philadelphia
 y Parziale (PCgR) Philadelphia + compreso fra 1-35%
 y Minore (mCgR) Philadelphia + compreso fra 36-65%
 y Minima (minCgR) Philadelphia + compreso fra 66-95%
 y Nessuna (no CgR) Philadelphia + > 95%

Molecolare  y Completa(CMoIR) trascritto BCR-ABL mRNA non 
rintracciabile con RT-Q-PCR e/o nested PCR in due campioni 
consecutivi di sangue di adeguata qualità (sensibilità > 104)

 y Maggiore (MMoIR) Ratio BCR-ABL su ABL ≤ 0,1% della 
International Scale

Tabella V
Definizione di risposta 
ematologica, citogenetica 
e molecolare. Modificato 
da [1]
RT-Q-PCR = Real time 
Quantitative Polymerase 
Chain Reaction

Figura 1
Schema che illustra 
l ’andamento della 
malattia nel tempo in 
relazione al farmaco 
usato, sulla base del 
numero di cellule 
leucemiche e del livello 
di trascritto BCR-ABL

N
u
m

e
r
o

d
i
c
e
ll
u
le

le
u
c
e
m

ic
h
e

Nilotinib

10
6

10
7

10
8

10
9

10
10

10
11

10
12

0,0001

0,001

0,01

0,1

1

10

100

R
a
tio

B
C
R

-
A

B
L

(
s
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s
c
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a
z
io

n
a
le

)

Diagnosi, pretrattamento o recidiva ematologica

Risposta ematologica completa

Risposta citogenetica completa

Risposta molecolare maggiore

Transcritto non determinabile

(risposta molecolare completa)



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Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib

ABL rispetto alle altre chinasi PDGFR e 
Kit. Come conseguenza della sua attività 
biochimica, nilotinib inibisce selettivamente 
la proliferazione cellulare e induce la morte 
delle cellule leucemiche Ph+ dei pazienti 
affetti da LMC. La maggiore selettività del 
farmaco nei confronti della chinasi BCR-
ABL si riflette in una buona efficacia cli-
nica [6,7,8].

La tossicità cutanea è riportata tra i più 
comuni effetti collaterali di nilotinib, ma 
è essenzialmente di grado I/II e solo il 10 
% dei pazienti necessita di sospensione [9]. 
Nilotinib ha una maggiore affinità di imati-
nib per il sito di legame della tirosin chinasi. 
Inoltre, analogamente a imatinib, la capacità 
di tale farmaco di agire su pochi e selezio-
nati bersagli, senza coinvolgere in manie-
ra aspecifica molecole ubiquitarie a livello 
cellulare, ha permesso di ridurre gli eventi 
avversi. Un’altra importante caratteristica 
di nilotinib è quella di non presentare cross-
intolleranza con la terapia di riferimento 
(imatinib): i pazienti che non tollerano il 
trattamento con imatinib non mostrano una 
particolare predisposizione all’intolleranza 
a nilotinib [10]. In conclusione,una preco-
ce valutazione della risposta al trattamento 
con imatinib, ha condotto: 1) ad aumenta-
re il dosaggio del farmaco, cosa alla quale 
la paziente è risultata intollerante; 2) allo 
switch precoce a nilotinib,TKi di seconda 
generazione. Ciò ha comportato una rapida 
risposta, anche molecolare, al trattamento, e 
una completa regressione degli effetti colla-
terali di imatinib.

Queste valutazioni cliniche e biologiche 
ci hanno indotto a sospendere il trattamen-
to con imatinib e ad iniziare trattamento 
con nilotinib 800 mg/die, a cui la paziente 
ha risposto in modo ottimale (dopo 3 mesi: 
citogenetica normale e riduzione di 3 log 
della valutazione quantitativa del trascritto 
bcr/abl).

Nilotinib è un inibitore di seconda gene-
razione, ideato per una maggiore selettività 
e affinità di legame con il dominio chinasi-
co di BCR-ABL: i legami a idrogeno tipi-
ci di imatinib sono sostituiti da interazioni 
lipofiliche, che rendono la tasca di legame 
apparentemente meno soggetta a mutazio-
ni. L’aggiornamento dei risultati di fase II 
ha evidenziato una notevole efficacia in 321 
pazienti resistenti e/o intolleranti a imatinib. 
È stato riportato il 94% di risposte emato-
logiche complete, nel tempo mediano di 
1 mese, e il 59% di risposte citogenetiche 
maggiori, di cui il 44% complete nel tem-
po mediano di 2,8 mesi di trattamento. La 
sopravvivenza globale stimata a 2 anni è 
dell’88%, e il 78% dei pazienti ha mantenuto 
a 2 anni la risposta citogenetica raggiunta 
[4]. Il 42% dei pazienti arruolati nello studio 
di fase II aveva una mutazione: i risultati, 
con un follow-up di 19 mesi, hanno dimo-
strato un’incidenza sostanzialmente simile 
e non significativa di risposte tra mutati e 
non mutati [5].

Quindi, rispetto a imatinib, nilotinib è 30 
volte più potente nell’inibire abl e presenta 
una maggiore affinità di legame - è cioè più 
specifico e selettivo - per la chinasi BCR-

BIBLIOGRAFIA
1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, 3. Saglio G, Apperley J et al. Chronic myeloid 

leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. 
J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51

2. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM et al. Efficacy and safety of 
a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukaemia. N Engl J 
Med 2001; 344:1 031-7

3. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al; 
European LeukemiaNet. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: 
recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood2006; 
108: 1809-20

4. Kantarjian H, Giles F, Bhalla K N, Larson R A, Gattermann N, Ottmann OG et al. Nilotinib 
in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase (CMLCP) with imatinib resistance 
or intolerance: 2-year follow-up results of a phase 2 study. Blood2008; 112: abstr 3238

5. Hochhaus A, Kim D W, Martinelli G, Hughes T P, Soverini S, Branford S et al. Nilotinib 
Efficacy According to Baseline BCR-ABL Mutations in Patients with Imatinib-Resistant 
Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP). Blood2008; 112: abstr 3216



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6) 21

L. Pezzullo

6. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, Bhalla K, O’Brien S, Wassmann B et al. Nilotinib in 
Imatinib-Resistant CML and Philadelphia Chromosome-Positive ALL. N Engl J Med 2006; 
354: 2542-51

7. O’Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, Jia T, Manley PW, Mestan J et al. In vitro activity of 
Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant 
Abl kinase domain mutants. Cancer Res 2005; 65: 4500-05

8. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, Brüggen J, Cowan-Jacob SW, Ray A, et al. 
Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell 
2005; 7: 129-41

9. Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, Dorlhiac-Llacer P, Pasquini R, DiPersio J et al. Phase 3 
study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid 
leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-month median follow-up. 
Blood2009; 113: 6322-9

10. Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD. AMN107 (nilotinib): a 
novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br J Cancer 2006; 94: 1765-9


	Nilotinib: inibitore selettivo per pazienti in fallimento o in risposta sub-ottimale ad imatinib
	Massimo Breccia 1

	Terapia con nilotinib in un paziente con risposta sub-ottimale di tipo citogenetico a imatinib
	Fabio Stagno 1, Alessandra Cupri 1, Stefania Stella 2, Michele Massimino 2, Silvia Rita Vitale 2, Paolo Vigneri 2

	Caso clinico
	Leucemia mieloide cronica: un caso di risposta sub-ottimale a imatinib trattato efficacemente con nilotinib
	Fausto Palmieri 1


	Caso clinico
	Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib
	Luca Pezzullo 1


	Caso clinico
	Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib
	Ivana Pierri 1, M. Bergamaschi 1, Antonia Cagnetta 1, Anna Ghiso 1, Marco Gobbi 1



