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con rescue di cellule staminali da ottobre 
1998 a febbraio 1999.

A questo trattamento seguì una terapia 
con alfa-interferone ricombinante 6 milioni 
di unità/die, sospesa nell’aprile 2000 a causa 
dell’insorgenza di tossicità cutanea di grado 
III. Dopo 13 mesi con questa terapia non 
si era ottenuta alcuna risposta citogenetica 
(Ph+ = 60%). Nonostante la successiva tera-
pia citoriduttiva con idrossiurea 2 g/die, il pa-
ziente perse anche la risposta ematologica.

CASO CLINICO

Un uomo giungeva alla nostra osservazio-
ne nell’agosto 1998, all’età di 32 anni, per 
leucocitosi persistente asintomatica (primo 
riscontro: aprile 1998).

L’emocromo dimostrava leucocitosi 
(WBC = 50.000) con presenza di precursori 
della granulopoiesi nello striscio periferico. 
La biopsia ossea e lo studio del cariotipo 
permisero di porre diagnosi di leucemia 
mieloide cronica Ph+ (Ph+ = 100%) a basso 
rischio secondo Sokal.

Si decise allora di intraprendere terapia 
con idrossiurea 3 g/die, con ottenimento 
di risposta ematologica completa dopo 2 
mesi.

In seguito il paziente venne avviato a un 
programma di terapia ICE ad alte dosi (un 
ciclo idarubicina 9 mg/mq, citarabina 3 g/
mq BID, etoposide 75 mg/mq + busulfano) 

Perché descriviamo questo caso?
Nonostante le numerose e diversificate li-
nee terapeutiche precedenti, è interessante 
notare come questo paziente abbia pre-
sentato la risposta ottimale solo a seguito 
del trattamento con nilotinib Corresponding authorDott.ssa Ivana Pierri

ipierri@unige.it

Caso clinico

Abstract
Here we report a case of a 32-year-old man, who was diagnosed as having chronic myeloid 
leukaemia in 1998. After cytoreduction with hydroxyurea, the patient was submitted to high 
dose chemotherapy with haemopoietic stem cells rescue and reinfusion, and then he started 
therapy with IFNα without achievement of a cytogenetic response. On November 2000 he took 
imatinib 400 mg/day and he reached a complete cytogenetic response (CCyR) at 14 months, but 
not the major molecular response: therefore he was considered a sub-optimal responder according 
to European LeukemiaNet criteria of 2006. For this reason he increased imatinib dose to 800 
mg/day, but after one year he lost CCyR. Considering the patient as a failure, at this time, he 
switched to second-generation tyrosine kinase inhibitor, nilotinib at the dose of 800 mg/day. 
After 3 months he reached complete CCyR and after 6 months the major molecular response, 
maintained until last molecular evaluation.

Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib, nilotinib
Efficacy of nilotinib therapy in patient with CML diagnosed in pre-TKI era and resistant 
to imatinib
CMI 2010; 4(Suppl. 6): 23-26

1 Clinica Ematologica, 
Ospedale S. Martino, 
Genova

Ivana Pierri 1, Micaela Bergamaschi 1, Antonia Cagnetta 1, Anna Ghiso 1, Marco Gobbi 1

Efficacia della terapia con 
nilotinib in paziente con leucemia 

mieloide cronica esordita in epoca 
pre-TKI e resistente a imatinib

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib

spetto a quelli in risposta ottimale, per cui 
si dovrebbe cambiare l’atteggiamento tera-
peutico [2].

Il dosaggio plasmatico di imatinib (va-
lutato con Blood Level Testing – BLT) al di 
sotto della soglia terapeutica, avrebbe potu-
to supportare ulteriormente la decisione di 
incrementare il dosaggio del farmaco; tut-
tavia all’epoca non era disponibile routina-
riamente la valutazione delle concentrazioni 
plasmatiche di imatinib, e comunque, era 
poco verosimile una mancata aderenza alla 
terapia o un’eventuale interferenza farmaco-
logica dal momento che il paziente non ha 
mai assunto altre terapie.

I pazienti con risposta sub-ottimale pos-
sono giovare di trattamento con dosi mag-
giori di imatinib se non hanno sviluppato 
resistenze al farmaco.

Attualmente, in base ai risultati ottenuti 
con gli inibitori di II generazione, l’incre-
mento di dosaggio di imatinib a 800 mg/
die non è più indicato e, a tal proposito, se-
condo un’informazione presentata al recente 
congresso 2010 dell’European Hematology 
Association, le linee guida ELN dovrebbero 
essere aggiornate nei prossimi mesi.

Il nostro paziente, nonostante questa te-
rapia, ha perso la risposta citogenetica, per 
cui si è presentato un altro fallimento; si è 
deciso pertanto di passare a inibitore tirosin-
chinasico di II generazione, sempre secondo 
le linee guida ELN. Dopo avere valutato la 
presenza di eventuali mutazioni, si è scel-
to nilotinib, perché il paziente era già stato 
sottoposto a diverse linee terapeutiche car-
diotossiche, ed erano disponibili i risultati 
di efficacia e non tossicità cardiaca di que-
sto farmaco sui pazienti resistenti a imati-
nib, provenienti dallo studio CAMN2101. 
Secondo questi risultati, infatti, i pazienti 
trattati in seconda linea con nilotinib han-
no una probabilità di mantenere la CCyR 

A novembre 2000 si iniziò terapia con 
imatinib mesilato 400 mg/die, ben tolle-
rata con ottenimento di risposta ematolo-
gica completa dopo 1 mese e citogenetica 
completa dopo 14 mesi con nested-PCR 
sempre positiva per il trascritto BCR-ABL 
p210 (b2a2).

Ai successivi controlli trimestrali di biolo-
gia molecolare, FISH e cariotipo, il pazien-
te manteneva la CCyR e riduzione di due 
logaritmi del trascritto molecolare senza il 
raggiungimento della risposta molecolare 
maggiore, per cui a giugno 2007 si incre-
mentò la dose di imatinib fino a 800 mg/
die (p210 = 0,46%).

Ad aprile 2008 si verificavano il rialzo 
del trascritto BCR-ABL (p210 = 16,8%), 
la perdita della risposta citogenetica com-
pleta (FISH = 20% e cariotipo Ph+ = 15%) 
in assenza di mutazioni, per cui si decise la 
sospensione di imatinib e il passaggio a ni-
lotinib 800 mg/die.

Dall’inizio di nilotinib: a 3 mesi il pazien-
te otteneva risposta citogenetica completa e 
riduzione di 2 logaritmi (p210 = 0,178%), 
a 6 mesi raggiungeva la risposta molecolare 
maggiore, che mantiene tuttora.

La terapia con nilotinib è ben tollerata, il 
paziente è sottoposto a controlli periodici di 
ECG ed ecocardiogramma sempre risultati 
nella norma.

DISCUSSIONE

Si è deciso di aumentare la dose di imati-
nib in base alle linee guida ELN 2006, per 
cui l’aumento del trascritto molecolare, in 
qualsiasi momento dall’inizio della terapia, 
è da considerarsi una risposta sub-ottimale 
[1]. Nel 2008 Marin e collaboratori hanno 
dimostrato che i pazienti in risposta sub-
ottimale hanno una prognosi peggiore ri-

Terapia Dosaggio Periodo Risultati clinici

Idrossiurea 3 g/die Ago 1998-set 1998 CHR
ICE + busulfano Idarubicina 9 mg/mq, 

citarabina 3 g/mq BID, 
etoposide 75 mg/mq

Ott 1998-gen 1999 CHR

α-interferone ricombinante 6 MU/die Feb 1999-mar 2000 Ph+ = 60%
Idrossiurea 2 g/die Apr 2000-ott 2000 Perdita CHR
Imatinib mesilato 400 mg/die Nov 2000-mag 2007 CHR / CCyR
Imatinib mesilato 800 mg/die Giu 2007-apr 2008 Perdita CCyR 

Innalzamento valori BCR-
ABL

Nilotinib 800 mg/die Mag 2008-ora CCyR / MMolR

Tabella I
Evoluzione dei 
trattamenti terapeutici 
somministrati al 
paziente e risultati 
ottenuti
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
ICE = idarubicina, citarabina 
e etoposide;  
MMolR = risposta 
molecolare maggiore; 
MU = milioni di unità; 
Ph+ = metafasi positive al 
cromosoma Philadelphia



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Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 6) 25

I. Pierri, M. Bergamaschi, A. Cagnetta, A. Ghiso, M. Gobbi

Figura 2
Secondo lo studio 
CAMN2101 nella 
terapia con nilotinib la 
sopravvivenza libera da 
progressione a 24 mesi 
è del 64%. Modificata 
da [3]

Figura 3
Secondo lo studio 
CAMN2101 l ’87% 
dei pazienti in terapia 
con nilotinib è vivo a 
24 mesi di follow-up. 
Modificata da [3]
Numero di pazienti = 321
Numero di fallimenti = 44

Figura 1
Secondo lo studio 
CAMN2101 nella 
terapia con nilotinib 
la CCyR (risposta 
citogenetica completa) 
permane a 24 mesi 
nell ’84% dei casi. 
Modificata da [3]
Numero di pazienti = 141
Numero di fallimenti = 18



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Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib

con nilotinib ci ha permesso di ottenere una 
risposta ottimale in un paziente sottoposto 
a diversi regimi terapeutici e risultato resi-
stente a tutti questi (trapianto autologo di 
cellule staminali, idrossiurea, interferone e 
imatinib). L’ottenimento di questa risposta 
rapida e duratura ci fa ritenere che verrà 
mantenuta nel tempo.

a 24 mesi pari a 84% (Figura 1), e una pro-
gression free survival a 24 mesi del 64% [3] 
(Figura 2) ed è stato calcolato che l’87% dei 
pazienti è vivo a 24 mesi di follow-up [3] 
(Figura 3).

Il paziente, all’ultimo controllo di giugno 
2010, presenta risposta molecolare maggiore 
(p210 = 0,002) e FISH negativa. La terapia 

BIBLIOGRAFIA
1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al. Evolving 

concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert 
panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: 1809-20

2. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS, de Lavallade H, Reid AG et al. European 
LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML 
in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: 
4437-44

3. Kantarjian HM, Giles F, Bhalla KN, Larson RA, Gattermann N, Ottmann OG et al. Nilotinib 
in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) with imatinib resistance 
or intolerance: 2-year follow-up results of a phase 2 study [abstract]. Blood 2008; 112: 1112 
Abstract 3238




	Nilotinib: inibitore selettivo per pazienti in fallimento o in risposta sub-ottimale ad imatinib
	Massimo Breccia 1

	Terapia con nilotinib in un paziente con risposta sub-ottimale di tipo citogenetico a imatinib
	Fabio Stagno 1, Alessandra Cupri 1, Stefania Stella 2, Michele Massimino 2, Silvia Rita Vitale 2, Paolo Vigneri 2

	Caso clinico
	Leucemia mieloide cronica: un caso di risposta sub-ottimale a imatinib trattato efficacemente con nilotinib
	Fausto Palmieri 1


	Caso clinico
	Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib
	Luca Pezzullo 1


	Caso clinico
	Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib
	Ivana Pierri 1, M. Bergamaschi 1, Antonia Cagnetta 1, Anna Ghiso 1, Marco Gobbi 1



