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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 1) 11

Clinical Management Issues

ganomegalia o linfoadenopatie superficiali. 
Emocromo ed ematochimici erano negativi, 
ma l’ecografia addominale dimostrava una 
dilatazione aneurismatica dell’aorta addo-
minale da approfondire con TC addome. 
Il successivo esame radiologico confermava 
la presenza della dilatazione aneurismatica, 

DesCrIzIone Del Caso

Il caso clinico riguarda un paziente ma-
schio di 63 anni in buone condizioni gene-
rali. L’anamnesi fisiologica rivelava pregresso 
tabagismo per fumo di 25 sigarette/die per 
oltre 20 anni. All’anamnesi patologica re-
mota si registrava che nel 1995 il paziente 
era stato diagnosticato di un linfoma non 
Hodgkin con interessamento tonsillare e 
faringeo. Il paziente era stato allora trattato 
con cinque cicli di CHOP/F-MACHOP 
e successivamente sottoposto a consolida-
mento con trattamento radiante a livello del 
collo e all’anello di Waldeyer. Nei successivi 
dodici anni era stato sottoposto a periodici 
controlli ematologici senza alcuna evidenza 
di ripresa di malattia. All’inizio del 2008 le 
sue condizioni generali erano molto buone, 
il paziente era asintomatico, l’esame obiet-
tivo dimostrava parametri vitali nella norma 
e risultava sostanzialmente negativo per or-

Perché descriviamo questo caso
In caso di GIST resecabile l ’opzione 
di prima scelta è la terapia chirurgica, 
tuttavia la sola chirurgia non è spesso 
efficace nell ’eradicare completamente la 
malattia nei pazienti a rischio inter-
medio o elevato. Il caso clinico descritto 
evidenzia l ’eff icacia del trattamento 
adiuvante con imatinib mesilato 400 
mg/die nel prolungare la sopravviven-
za libera da ricaduta dopo resezione 
chirurgica

Corresponding author
Dott. Giuseppe Aprile
aprile.giuseppe@aoud.sanita.fvg.it

Caso clinico

abstract
The presented case regards a 63-year-old male patient who underwent radical surgery for an 
intermediate risk gastrointestinal stromal tumor (GIST) and thereafter was treated with 
imatinib mesilate at a daily dose of 400 mg for one year. Adjuvant therapy for primary GIST has 
proven benefit in extending relapse free survival in randomised controlled phase III trials; the 
advantage in overall survival, however, is yet to be proved. Defined risk factors for recurrence 
are based on GIST size, location, and mitotic rate provide useful guidelines for selecting patients 
for adjuvant therapy considerations. Nevertheless, it is currently unclear how to select those 
patients who would benefit the most, which is the optimal dose and treatment duration, and, 
importantly, if the use of adjuvant imatinib could enhance the chance of cure. The case report 
will be used as a paradigmatic springboard for further discussion.

Keywords: primary GIST, adjuvant therapy, imatinib mesilate, relapse free survival
Adjuvant therapy with imatinib mesilate in a patient with intermediate risk GIST
CMI 2011; 5(Suppl. 1): 11-16

1 Dipartimento di 
Oncologia, Azienda 
Ospedaliero-Universitaria 
di Udine

Giuseppe Aprile 1

Imatinib mesilato: trattamento 
adiuvante in un paziente con GIsT 

a rischio significativo

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Imatinib mesilato: trattamento adiuvante in un paziente con GIST a rischio significativo

passaggio tra corpo e fondo gastrica era evi-
denziata una compressione ab estrinseco con 
la presenza di un cratere ulcerativo, a tronco 
conico e base di circa 1 cm di diametro che 
veniva ripetutamente biopsiato. L’analisi 
istologica dei campioni evidenziava mucosa 
gastrica nella norma con note di iperplasia 
foveolare. Nel dicembre 2008, dopo oppor-
tuna sedazione con 3 mg di midazolam ev, 
0,1 mg di fentanile e buscopan 1 fl, il pa-
ziente era sottoposto ad ecoendoscopia con 
strumento E2 Petax UT lineare, operativo 
con frequenze comprese tra 7,5 e 10 MHz. 
La visione endoscopica preliminare confer-
mava la presenza di grossolana impronta ab 
estrinseco a livello del corpo gastrico prossi-
male al confine con il fondo verso la grande 
curva. In corrispondenza dell’impronta sulla 
parete gastrica l’esame ecografico descriveva 
la presenza di una grossolana formazione 
polilobulata ed ecostruttura diffusamente 
ipoecogena e con multiple lacune anecogene 
al suo interno. Anche ecoendoscopicamente 
rimaneva il dubbio diagnostico, non potendo 
con certezza differenziare tra la recidiva del 
pregresso linfoma e una neoplasia stromale 
della parete gastrica.

A febbraio 2009 il paziente era sottopo-
sto a chirurgia con finalità radicale, oltre che 
diagnostica, con intervento di gastrectomia 
totale con asportazione en-bloc della coda del 
pancreas e della milza. L’esame macroscopico 
del campione operatorio dimostrava gli or-
gani resecati tenacemente adesi a una massa 
lardacea di 3,8 × 3,5 × 2 cm, ma senza ap-
parente infiltrazione. La descrizione micro-
scopica del campione (Figure 2 e 3) rivelava 
una neoplasia mesenchimale caratterizzata 
dalla presenza di cellule fusate, riarrangiate 
in pattern fascicolato e vorticoso, con micro-
focali aspetti di necrosi e proliferazione con 
indice mitotico > 5/50 HPF, con espressio-
ne immunoistochimica positiva per CD117, 
negativa per S100 e CD31 e pertanto rife-
ribile a tumore stromale gastrointestinale di 
grado intermedio secondo la classificazione 
di Miettinen del 2006 [1]. Il paziente arriva-
va alla nostra attenzione all’inizio di marzo 
del 2009. Le condizioni generali rimanevano 
molto buone nonostante il calo ponderale 
perioperatorio di quasi 10 kg. I parametri 
emocromocitometrici e di funzionalità epa-
tica e renale erano nella norma.

TraTTaMenTo

In considerazione dell’età, del buon per-
formance status e della completa informa-

senza segni di rottura, e si decideva per mo-
nitoraggio clinico-radiologico.

Nel settembre 2008 veniva ripetuta una 
TC addominale che dimostrava la stabilità 
dimensionale della dilatazione aneurismati-
ca, ma la comparsa di tessuto solido in sede 
epigastrica (Figura 1), di forma ovalare e di-
mensioni massime di poco inferiori ai 4 cm, 
che improntava la parete gastrica a livello 
della grande curvatura, non potendosi discri-
minare tra una ripresa della malattia emato-
logica e una neoplasia insorta della parete ga-
strica. Nel novembre 2008 il paziente veniva 

Figura 2
Esame microscopico 
neoplasia mesenchimale 
(5×)

Figura 1
Referto TC addominale 
in cui si evidenzia la 
comparsa di tessuto 
solido in sede epigastrica

sottoposto a una EGDS che dimostrava eso-
fago pervio e indenne. La cavità gastrica era 
descritta come ben distendibile, con mucosa 
lievemente distrofica in sede antrale, ma al 



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 1) 13

G. Aprile

te per inibire la tasca di legame dell’ATP con 
varie tirosinochinasi, tra le quali BCR-ABL, 
PDGFR-alfa e il c-KIT espresso nei GIST, 
bloccando la cascata di segnale che porta alla 
crescita incontrollata e ristabilendo l’equili-
brio tra la proliferazione cellulare e l’apoptosi 
[7]. Con le note evidenze della sua efficacia 
nel trattamento dei pazienti con GIST me-
tastatico [8], lo sviluppo clinico del farmaco 
è continuato in setting adiuvante. Estese re-
view hanno recentemente analizzato lo stato 
dell’arte sul trattamento post-operatorio dei 
GIST [9,10]; il dettaglio specifico travali-
ca lo scopo di questo case report, quindi ci 
limiteremo a riassumere i dati di maggiore 
interesse clinico.

I tre più importanti trial che hanno ana-
lizzato l’efficacia dell’imatinib mesilato 
somministrato alla dose di 400 mg/die nel 
migliorare la sopravvivenza di pazienti sot-
toposti a chirurgia sono l’ACOSOG Z9001 
[11], il trial Intergroup EORTC 62024 [12]
e il trial scandivavo SSG XVIII/AIO [13]. 
Tra questi solo il primo è a oggi disponibile 
in forma estesa [11].

In questo trial di fase III multicentrico, 
condotto in Nord America, oltre 700 pa-
zienti erano randomizzati in doppio cieco a 
ricevere, dopo la chirurgia radicale di GIST 
c-KIT positivo di dimensioni superiori a 3 
cm, il trattamento con imatinib (n = 359) 
ovvero placebo (n = 354) per un anno; i due 
gruppi di pazienti erano bilanciati per età, 
dimensioni della neoplasia, sito di origine e 
probabilità di resezione con margini positi-
vi. Il calcolo del campione era stato stimato 
per verificare una differenza significativa in 
termini di sopravvivenza libera da ricadu-

zione riguardo alla patologia e al rischio 
di recidiva, abbiamo proposto al paziente 
trattamento post-operatorio con imatinib 
mesilato alla dose di 400 mg/die, discu-
tendo con l’interessato il rapporto rischio/
beneficio della terapia e i principali effetti 
collaterali. Il farmaco è stato fornito in uso 
compassionevole  dalla ditta produttrice, non 
essendo ancora in indicazione terapeutica in 
Italia. Il trattamento è stato avviato alla fine 
di marzo 2009. Il paziente ha continuato la 
terapia senza interruzioni né modifica del 
dosaggio fino a novembre 2009, quando è 
stato sottoposto a laparotomia d’urgenza per 
occlusione intestinale. L’esplorazione chirur-
gica intraoperatoria della cavità addominale 
suggeriva la presenza di volvolo con carcinosi 
peritoneale, la presenza di malattia neopla-
stica peritoneale non è stata però confermata 
all’esame istologico dei multipli campiona-
menti bioptici eseguiti durante l’intervento. 
Il paziente ha quindi ripreso il trattamento 
con imatinib alla stessa dose pochi giorni 
dopo la procedura chirurgica e lo ha prose-
guito senza altre interruzioni fino all’inizio 
di maggio 2010, completando un anno di 
trattamento. La ristadiazione radiologica 
al termine del trattamento non evidenziava 
alcun segno di ripresa di malattia. Il paziente 
è attualmente seguito in follow-up clinico e 
radiologico quadrimestrale.

DIsCussIone

I tumori stromali gastrointestinali sono 
una rara neoplasia maligna stromale espri-
mente c-KIT con un’incidenza media di 15 
casi/milione/anno [2], un’età mediana di 
insorgenza attorno ai 60 anni e una genesi 
anatomica che nel 50% dei casi ha origine 
gastrica. La terapia chirurgica è l’opzione di 
prima scelta nel caso di malattia resecabile 
[3-4], ma una quota significativa di pazienti 
è destinato a ricadere dopo la chirurgia [5] 
e oltre il 50% dei pazienti ad alto rischio 
(neoplasia di dimensioni > 10 cm o indice 
mitotico elevato > 50/HPF) avranno una 
ricomparsa della malattia entro due anni 
dall’intervento [6]. La sola chirurgia, dun-
que, spesso non è efficace nell’eradicare com-
pletamente la malattia nei pazienti a rischio 
intermedio o elevato. Tuttavia, l’outcome di 
questi pazienti può essere migliorato con 
l’utilizzo di imatinib mesilato in setting 
post-operatorio.

Imatinib è una piccola molecola sommini-
strata oralmente e disegnata specificatamen-

Figura 3
Esame microscopico 
neoplasia mesenchimale 
(10×)



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 1)14

Imatinib mesilato: trattamento adiuvante in un paziente con GIST a rischio significativo

espresso come numero di mitosi per 50 
campi ad alto ingrandimento (HPF), il 
tipo di mutazione e la qualità dell’inter-
vento chirurgico. Tuttavia, anche l’età del 
paziente e la sua aspettativa di vita an-
drebbero tenute in considerazione nella 
pratica clinica. Le classificazioni di rischio 
più utilizzate, schematizzate in Tabella I e 
II, sono quella di Fletcher del 2002 [15] 
e quella di Miettinen del 2007 [1]. En-
trambe le classificazioni trovano un limite 
nel fatto che dimensioni e indice mitotico 
siano considerati come variabili qualitative 
piuttosto che continue e quantitative. Vi 
sono, per esempio, studi che conferme-
rebbero l’importanza della classificazione 
molecolare e patologica per definire diffe-
renti categorie di rischio anche nei GIST 
di piccole dimensioni [16]. Un lavoro 
del 2005 di Joensuu [17] aggiunge alla 
classificazione di Miettinen il parametro 
clinico della rottura della neoplasia come 
fattore di rischio di ricaduta; mentre nella 
pratica clinica risulta anche molto utile il 
nomogramma di Gold [5]. Il valore pro-
gnostico delle mutazioni è attualmente in 
corso di studio;
in considerazione dell’endpoint primario  y
dello studio nordamericano [11], non è 
chiaro se l’utilizzo di imatinib in setting 
adiuvante prevenga la ricomparsa della 
malattia (aumentando il numero dei pa-
zienti guariti) o solamente la ritardi (au-
mentando la durata del tempo tra la chi-
rurgia radicale e la ripresa della malattia, 
ma senza che vi sia un maggior numero di 
guarigioni). L’ambizione primaria di ogni 
trattamento adiuvante è quella di guarire 
un maggior numero di pazienti esposti al 
farmaco dopo la chirurgia radicale: se que-
sto obiettivo sia raggiungibile con l’utiliz-
zo di imatinib mesilato sarà noto solo tra 
alcuni anni, quando saranno disponibili i 
dati di sopravvivenza dei pazienti arruolati 
negli studi di terapia adiuvante;
la durata ottimale del trattamento post- y
operatorio non è definita. In considera-
zione dell’andamento delle curve di so-
pravvivenza libera da ricaduta dello studio 
di Dematteo che si avvicinano dopo il 
termine del trattamento post-operatorio, 
si deduce che un anno di terapia post-
operatoria potrebbe non essere sufficiente 
[11]. In attesa dei dati di confronto fra 1 
[11], 2 [12] e 3 [13] anni, è in corso il trial 
PERSIST-5 (ClinicalTrials.gov Identi-
fier: NCT00867113) nel quale pazienti 
radicalmente operati per GIST con si-

ta (Relapse-Free Survival, RFS), endpoint 
primario dell’analisi. Dopo un follow-up 
mediano di quasi due anni, la probabilità 
di ripresa di malattia o morte risultava sta-
tisticamente ridotta nel gruppo di pazienti 
che riceveva imatinib mesilato (8% vs 20%), 
con un evidente vantaggio in RFS a un anno 
(98% vs 83%; HR = 0,35; IC95% = 0,23-
0,53; p < 0,0001). Il vantaggio era mante-
nuto indipendentemente dalla dimensione 
della neoplasia primitiva. Imatinib era sta-
to generalmente ben tollerato dai pazienti, 
seppur con un modesto aumento di effetti 
collaterali severi quali dermatite (3% vs 0%), 
diarrea (2% vs 0%) e dolore addominale (3% 
vs 1%). Sulla base dei dati riportati in questo 
studio, FDA (nel dicembre 2008) ed EMA 
(nel marzo 2009) hanno approvato l’utilizzo 
di imatinib mesilato in setting adiuvante per 
pazienti resecati radicalmente di GIST. Tut-
tavia, mentre l’FDA ha esteso l’indicazione a 
tutti i pazienti, in assenza di criteri di rischio, 
l’EMA ha limitato l’indicazione a pazienti 
con rischio significativo di ricaduta (catego-
ria di rischio intermedio o elevato).

Nello studio Intergroup 900 pazienti re-
secati radicalmente di GIST con rischio in-
termedio o elevato sono stati randomizzati 
a ricevere imatinib mesilato per due anni o 
placebo, inizialmente mirando a un vantag-
gio in termini di overall survival. Tuttavia, 
considerata l’efficacia dei trattamenti target 
nella malattia metastatica e la prolunga-
ta sopravvivenza di pazienti con malattia 
avanzata, l’endpoint primario dello studio è 
stato modificato a tempo allo sviluppo della 
resistenza secondaria [12]. Nel trial rando-
mizzato scandinavo SSG XVIII/AIO, sono 
confrontati il trattamento adiuvante per 1 
vs 3 anni in 400 pazienti sottoposti a chi-
rurgia per GIST ad alto rischio di ricaduta; 
analogamente allo studio nordamericano, 
anche lo studio scandinavo si prefiggeva 
come endpoint primario il vantaggio in RFS 
[13]. I dati verranno presentati all’ASCO 
Meeting 2011.

L’evidenza in letteratura riguardo il bene-
ficio del trattamento con imatinib adiuvante 
in relazione al rischio di recidiva è indiscu-
tibile. Tuttavia rimangono alcuni punti con-
troversi che andranno chiariti nel tempo dai 
dati provenienti dai nuovi trial clinici [14].

In particolare:
quali sono i pazienti che beneficiano  y
maggiormente del trattamento adiuvan-
te? I fattori da valutare per stimare il ri-
schio di ricaduta sono dimensioni e sede 
della neoplasia, l’indice di proliferazione 



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 1) 15

G. Aprile

dopo il termine del trattamento adiuvan-
te con imatinib rispondano al rechallenge 
con lo stesso farmaco. Attualmente non ci 
sono evidenze che supportino una ridotta  
sensibilità al farmaco nel momento della 
comparsa di malattia metastatica.

ConClusIonI

Dopo la resezione di GIST di dimensioni 
superiori ai 3 cm, il trattamento adiuvante 
post-operatorio con imatinib alla dose di 400 
mg/die ha dimostrato una chiara efficacia nel 
prolungare la sopravvivenza libera da rica-
duta. La selezione dei pazienti candidati al 
trattamento adiuvante avviene secondo la 
classificazione di rischio di Fletcher [15] o 
quella di Miettinen [1] ed è facilitata nella 
pratica clinica dall’uso del nomogramma di 
Gold [5]. Rimane da chiarire quale sia la 
durata ottimale della terapia post-operatoria, 
se tutti i pazienti debbano essere trattati con 
una dose iniziale di 400 mg e se la caratte-
rizzazione molecolare debba condizionare 
la scelta del dosaggio e, soprattutto, se la te-
rapia adiuvante sia in grado di produrre un 
maggior numero di guarigioni. Le analisi 
degli studi attualmente in corso aiuteranno 
a fare luce sulle questioni e a risolvere questi 
importanti interrogativi.

gnificativo rischio di ricaduta (dimensioni 
> 3 cm e indice mitorico superiore a 5 o 
GIST extragastrico con dimensioni > a 5 
cm) ricevono imatinib mesilato alla dose 
di 400 mg/die per 5 anni, con RFS come 
endpoint primario;
la dose ottimale da applicare a differenti  y
pazienti non è nota. Per esempio, consi-
derando il setting di malattia metasta-
tica, pazienti con GIST con mutazione 
dell’esone 9 beneficiano di un trattamento 
a dosi maggiori (800 mg/die); tuttavia non 
è noto se questo dato può essere traslato 
in setting adiuvante [18]. L’analisi per sot-
togruppi di mutazione, non programmata 
inizialmente, ha fornito delle indicazioni 
preliminari sul potenziale ruolo dell’analisi 
mutazionale nell’indirizzare il trattamento 
di imatinib in adiuvante [19]. Un anno di 
trattamento con imatinib in adiuvante ha 
determinato un ritardo significativo della 
ricaduta di malattia nei pazienti con mu-
tazione dell’esone 11, ma non per i pa-
zienti con GIST wild-type. Nell’ambito 
del trattamento di pazienti con mutazione 
dell’esone 9, nessun evento si è verificato 
durante l’anno di trattamento. La RFS a 
2 anni non si è dimostrata statisticamente 
significativa, ma trattandosi di un’analisi 
non pianificata occorre ricordare che i due 
bracci di confronto non erano bilanciati. 
Saranno quindi necessari ulteriori dati 
per valutare l’impatto del trattamento 
adiuvante nelle mutazioni dell’esone 9, 
valutando anche l’incremento di dose a 
800 mg/die. Inoltre, nel setting di ma-
lattia metastatica, dati clinici dimostrano 
che potrebbe esistere una correlazione tra 
livelli plasmatici di imatinib ed efficacia 
del farmaco [20];
l’esperienza aneddotica suggerisce che la  y
maggior parte dei pazienti che ricadono 

Mitosi per 50 
HPF

Dimensione 
(cm)

stomaco Duodeno Digiuno/Ileo retto

≤ 5 ≤ 2 0 0 0 0
2-5 1,9% 4,3% 8,3% 8,5%
5-10 3,6% 24% 34% 57%
> 10 10% 25% 34% 57%

> 5 ≤ 2 - - - 54%
2-5 16% 73% 50% 52%
5-10 55% 85% 86% 71%
> 10 86% 90% 86% 71%

Mitosi per 50 HPF Dimensione (cm) rischio

≤ 5 < 2 Molto basso
≤ 5 2-5 Basso
6-10 ≤ 5 Intermedio
≤ 5 6-10 Intermedio
> 5 > 5 Alto

Ogni valore > 10 Alto
> 10 Ogni valore Alto

Tabella I
Classificazioni del 
rischio secondo Fletcher. 
Modificata da [15]

Tabella II
Classificazioni 
del rischio secondo 
Miettinen. Modificata 
da [1]



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 1)16

Imatinib mesilato: trattamento adiuvante in un paziente con GIST a rischio significativo

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	Un caso di tumore stromale gastrointestinale del piccolo intestino complicato da rottura tumorale
	Ivan Lolli 1, Sergio Diotaiuti 2, Silvana Russo 3, Giovanna A. Campanella 1, Nicola Giampaolo 3, Gioacchino Leandro 5, Vincenzo Defilippis 1

	Caso clinico
	Imatinib mesilato: trattamento adiuvante in un paziente con GIST a rischio significativo
	Giuseppe Aprile 1


	Caso clinico
	Incremento di dose di imatinib a 800 mg nel paziente con GIST in progressione con dosaggio standard: caso clinico
	Giuseppe Naso 1, Enrico Cortesi 1



