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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 1) 17

Clinical Management Issues

solida in sede pelvica, disomogenea, a mar-
gini irregolari, di circa 12 cm di diametro, 
estesa caudalmente fino alla cupola vescicale 
dislocandola, in assenza di segni di infiltra-

Caso ClInICo

Nell’ottobre del 2005 si presenta alla no-
stra osservazione un paziente di 69 anni, di 
sesso maschile e razza caucasica. L’anamnesi 
familiare è positiva per adenocarcinoma pol-
monare (il padre è deceduto per patologia 
neoplastica) e carcinoma della mammella 
(madre, deceduta per altra causa). Il paziente 
nega abitudine al fumo, consumo di alcolici 
e allergie. In anamnesi patologica remota si 
segnala intervento chirurgico, all’età di 19 
anni, per varicocele. Non sono note comor-
bidità degne di nota.

L’inizio della storia oncologica del pazien-
te si fa risalire al mese di giugno 2002, quan-
do, in seguito alla comparsa di epigastralgia 
e stipsi ostinata, il paziente inizia a eseguire 
accertamenti clinico-strumentali. Una TC 
dell’addome del luglio 2002 evidenzia la 
presenza di una grossolana neoformazione 

Perché descriviamo questo caso
Per evidenziare il controllo ottimale e 
prolungato di malattia, in assenza di 
tossicità rilevanti, fornito dall ’aumento 
del dosaggio di imatinib a 800 mg/die 
in un paziente con GIST in progressione 
di malattia dopo trattamento per lungo 
periodo con imatinib a dose standard. 
Di particolare rilievo la risposta radio-
logica completa ottenuta su una delle 
sedi di malattia dopo soli cinque mesi di 
terapia e mantenuta per un lungo inter-
vallo di tempo

Corresponding author
Prof. Giuseppe Naso
giuseppe.naso@uniroma1.it

Caso clinico

abstract
A 69-years-old patient underwent radical surgery to remove a lesion of small bowel with 
histological diagnosis of malignant primary stromal cancer of the gastro-intestinal wall (GIST). 
After a disease-free survival of 25 months instrumental evidence of loco-regional recurrence was 
detected with subsequent resection of the ileum: histology confirmed recurrent high risk GIST. 
After 34 months, TC scan showed peritoneal and hepatic progression of disease. Treatment 
with imatinib was started with standard dose of 400 mg/day, obtaining partial response on 
peritoneum and liver radiological complete response, after 5 months of therapy. Patient continued 
treatment with the same dose for 20 months. When radiological progression was detected we 
decided to increase imatinib to 800 mg/day based on the results of two principal phase III studies. 
Radiological partial response was reached after three months of therapy. Actually patient is still 
in treatment with imatinib showing stable disease with good tolerance.

Keywords: imatinib, GIST, dose
Crossing-over to imatinib 800 mg in a patient with GIST, after progression with standard 
dosage: a case report
CMI 2011; 5(Suppl. 1): 17-21

1 Dipartimento di Scienze 
Radiologiche, Oncologiche 
e Anatomo-Patologiche, 
Università Sapienza – 
Policlinico Umberto I, 
Roma

Giuseppe Naso 1, Enrico Cortesi 1

Incremento di dose di imatinib 
a 800 mg nel paziente con GIsT 

in progressione con dosaggio 
standard: caso clinico

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Incremento di dose di imatinib a 800 mg nel paziente con GIST in progressione con dosaggio standard

body post-operatoria negativa per residuo 
di malattia locale e ripetizioni a distanza. Si 
decide quindi di reinserire il paziente in un 
programma di controlli clinico-strumentali 
periodici, risultati negativi per recidiva fino 
a maggio 2008, quando viene documenta-
ta una progressione epatica e peritoneale 
di malattia (2 lesioni epatiche di 21 e 15 
mm nell’VIII e VII segmento; almeno 4 
immagini nodulari a carico dell’omento). Il 
paziente inizia quindi un trattamento di I 
linea con imatinib a dosaggio standard di 
400 mg/die in terapia continuativa, non gra-
vato da effetti collaterali, se non da iniziale 
comparsa di edema periorbitario bilaterale, 
risolto con sola terapia medica diuretica. 
Gli esami ematochimici periodici escludono 
alterazioni di rilievo. Già nel luglio 2008 la 
nuova TC di controllo mostra una rispo-
sta parziale di malattia, stimabile intorno 
al 50% di riduzione delle lesioni note. Nel 
novembre 2008 si evidenzia una risposta 
completa radiologica a livello epatico e una 
stabilità di malattia peritoneale. Le condi-
zioni cliniche del paziente si mantengono 
nel complesso buone, non si rilevano tossi-
cità di nuova insorgenza e il quadro radio-
logico resta sostanzialmente invariato nei 
controlli strumentali, effettuati con cadenza 
trimestrale, fino a gennaio 2010 quando la 
TC total body mostra una progressione di 
malattia peritoneale in sede pelvica, dove 

zione. Non sono rilevate significative linfo-
adenopatie loco regionali. Un successivo Rx 
del torace esclude localizzazioni di malattia 
a livello polmonare. Nell’agosto dello stesso 
anno il paziente viene sottoposto a interven-
to chirurgico di asportazione radicale della 
neoformazione a partire dall’ansa ileale e re-
sezione del tenue. L’esame istologico depone 
per una neoplasia primitiva, di 14 × 16 × 8 
cm, dello stroma della parete gastrointestina-
le della varietà maligna (GIST), con 6 figure 
mitotiche per 10 HPF; la caratterizzazione 
immunoistochimica mostra positività delle 
cellule neoplastiche per c-KIT, vimentina, 
actina muscolo liscio, focale positività per 
N-CAM e negatività per desmina e CD34. 
Il paziente inizia quindi un programma di 
controlli strumentali di follow up, eseguiti 
però in maniera discontinua e irregolare. Nel 
settembre del 2005, dopo un intervallo libe-
ro da malattia di 25 mesi, una TC total body 
evidenzia una sospetta formazione espansiva 
addominale mediana di 15 × 10 × 9 cm, che 
comprime l’arteria aorta addominale fino al 
di sotto della biforcazione iliaca. Il paziente 
viene quindi sottoposto a un nuovo inter-
vento di resezione dell’ileo, con conferma 
istologica di recidiva di GIST ad alto rischio, 
c-KIT e vimentina positivo.

Il paziente giunge alla nostra attenzione 
nell’ottobre 2005, recando in visione esami 
ematochimici nella norma e una TC total 

Data controllo situazione clinica

Agosto 2002 Asportazione radicale neoplasia primitiva (GIST ad alto rischio) dall’ansa 
ileale e resezione del tenue

Agosto 2002 – settembre 2005 Controlli di follow up discontinui e irregolari
Settembre 2005 Resezione dell’ileo per esportazione recidiva GIST ad alto rischio
Ottobre 2005 Residuo di malattia locale e a distanza negativo
Ottobre 2005 – maggio 2008 Controlli clinico-strumentali periodici
Maggio 2008 Evidenza di progressione epatica e peritoneale di malattia.Inizio terapia 

di I linea con imatinib 400 mg/die
Luglio 2008 Risposta parziale di malattia (riduzione lesioni note del 50%)
Novembre 2008 Risposta radiologica completa a livello epatico e stabilità di malattia 

peritoneale
Novembre 2008 – gennaio 2010 Controlli strumentali trimestrali
Gennaio 2010 Progressione di malattia peritoneale in sede pelvica ed epatica.

Aumento dosaggio imatinib a 800 mg/die
Gennaio 2010 – marzo 2010 Interruzione farmaco per comparsa edema periorbitario. Alla risoluzione 

reintroduzione imatinib 400 mg/die e incremento graduale dose fino a 
800 mg/die

Aprile 2010 Risposta parziale di malattia in sedi note (riduzione del 10% della 
massa tumorale totale)

Settembre 2010 e gennaio 2011 Sostanziale stabilità del quadro clinico. 
Il paziente attualmente è in buone condizioni cliniche e sta continuando 
il trattamento con imatinib 800 mg/die

Tabella I
Riepilogo storia clinica 
del paziente



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G. Naso, E. Cortesi

chimale più frequenti del tratto digerente. 
Si pensa che possano originare dalle cellule 
di Cajal della parete intestinale, note per le 
loro funzioni motorie [2,3]. Si tratta di ne-
oplasie pressoché insensibili alla chemiote-
rapia convenzionale [4], caratterizzate, nella 
maggior parte dei casi, dalla presenza di mu-
tazioni attivanti del recettore di membrana 
KIT, prodotto del proto-oncogene c-KIT 
[5] e meno frequentemente del PDGFR 
alfa [6]. L’attività antitumorale di imatinib 
mesilato è legata all’inibizione selettiva della 
funzione tirosin chinasica di KIT, PDGFR 
alfa e BCR-ABL. La presenza di mutazioni 
attivanti di KIT o PDGFR è quindi pre-
dittiva di risposta al farmaco [7]. La scelta 
di iniziare il trattamento con imatinib nel 
nostro paziente è stata dettata dall’evidenza 
dell’espressione immunoistochimica del suo 
target e dalla presenza di una malattia non 
ulteriormente resecabile in modo radicale. 
Gli studi di fase I hanno stabilito che la 
dose massima tollerata di imatinib è pari a 
800 mg/die [8], ma il dosaggio giornaliero 
raccomandato per la terapia in fase meta-
statica di prima linea è 400 mg, assunti in 
un’unica somministrazione [9,10]. Tuttavia 
il dibattito circa il dosaggio ottimale di far-
maco da utilizzarsi nella fase iniziale, rimane 
ancora aperto.

Due studi di fase III hanno confrontato 
il dosaggio di 400 mg rispetto agli 800 mg/
die di imatinib [11,12]. Lo studio EORTC-
ISG-AGITG non dimostra differenze fra i 
due dosaggi in termini di tasso di risposta, 
ma evidenzia un vantaggio iniziale del re-
gime a dose doppia in termini di Progres-
sion Free Survival (PFS), con un profilo di 
tossicità accettabile. Tale vantaggio diviene 
però statisticamente non significativo nelle 
successive analisi dello studio [13]. Il trial 
S0033 invece non evidenzia differenze fra 
i due dosaggi in termini di sopravvivenza 
globale o tassi di risposta. Un trend positivo 
in termini di guadagno in PSF e OS (Ove-
rall Survival) è evidenziato per il dosaggio 
completo a 800 mg/die del farmaco, ma il 
dato non risulta essere significativo, proba-
bilmente proprio a causa di un campione 
troppo poco numeroso per garantire la cor-
retta potenza statistica [12]. Una recente 
metanalisi di più di 1.600 casi ha evidenziato 
un vantaggio in termini di PFS nell’uso del 
dosaggio di 800 mg/die nei pazienti porta-
tori di mutazione dell’esone 9 di KIT [14]. 
In assenza di prove contrarie, quindi, la dose 
raccomandata di imatinib, tendendo conto 
anche del profilo di tossicità, come terapia 
iniziale è di 400 mg/die.

le formazioni nodulari solide appaiono au-
mentate di numero e dimensioni, ed epatica 
per ricomparsa di singola lesione di 15 mm 
nel lobo destro.

In considerazione della buona tolleranza al 
trattamento, dell’assenza di controindicazioni 
cliniche, della prolungata e rilevante efficacia 
che il farmaco ha dimostrato nella storia clini-
ca del paziente, nonché delle raccomandazioni 
delle principali linee guida [1], abbiamo deci-
so di proseguire il trattamento con imatinib a 
dosaggio incrementato pari a 800 mg/die. Nei 
primi due mesi di terapia con il nuovo dosag-
gio, è stata nuovamente registrata la comparsa 
di edema periorbitario che ha richiesto terapia 
medica (diuretici) e interruzione momenta-
nea del farmaco. Alla risoluzione del quadro 
clinico presentatosi, è stato reintrodotto ima-
tinib a partire dal dosaggio di 400 mg/die e 
incrementando la dose gradualmente fino al 
ripristino degli 800 mg/die. Non sono state 
rilevate tossicità ulteriori degne di nota, salvo 
occasionale e transitoria diarrea di grado lieve 
risolta con sola terapia medica (loperamide e 
probiotici), senza necessità di aggiustamenti 
di dose. Il primo controllo TC, eseguito ad 
aprile 2010, ha mostrato una risposta parziale 
di malattia sulle sedi note, stimabile intorno 
ad un 10% di riduzione della massa tumorale 
totale. A settembre 2010 e gennaio 2011, le 
nuove TC hanno evidenziato una sostanziale 
stabilità del quadro (Tabella I). Il paziente è 
tutt’ora in buone condizioni cliniche e con-
tinua il trattamento con il dosaggio di 800 
mg/die. La prossima valutazione strumenta-
le è prevista per il mese di aprile 2011, salvo 
diversa indicazione clinica.

Domande da porsi
Dopo terapia con imatinib 400 mg/die  y
per un totale di 20 mesi, a progressione 
di malattia, sarebbe stato corretto il pas-
saggio a una seconda linea di trattamento 
non cross-resistente?
La comparsa di tossicità reversibili con  y
il trattamento a dosaggio standard (400 
mg/die) preclude la possibilità di incre-
mentare la dose del farmaco al momento 
della progressione?

DIsCussIone

I tumori stromali gastrointestinali rap-
presentano le neoplasie di origine mesen-



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 1)20

Incremento di dose di imatinib a 800 mg nel paziente con GIST in progressione con dosaggio standard

cross-over, senza necessità di altre terapie 
di salvataggio [12].

Da questi dati si evince chiaramente la 
possibilità di prolungare l’efficacia di imati-
nib anche quando venga dimostrata la com-
parsa di una resistenza secondaria al farmaco, 
somministrato a dosi standard. Il raddoppio 
del dosaggio permette il superamento di tale 
resistenza acquisita, con il recupero di un’at-
tività terapeutica in una buona proporzione 
di pazienti. È probabile che la resistenza a 
imatinib non sia del tipo “tutto o nulla”: al-
cuni cloni cellulari, nel paziente in progres-
sione di malattia, potrebbero infatti mante-
nere la sensibilità al farmaco e determinare 
così la possibilità di recuperare il controllo 
della crescita tumorale quando il dosaggio 
venga incrementato [12]. Al momento non 
è ancora chiaro se esistano dei fattori pre-
dittivi, fenotipici o genotipici, in grado di 
selezionare coloro che possano beneficia-
re dell’aumento di dose al momento della 
progressione. Si potrebbe ipotizzare, come è 
accaduto nel nostro paziente, che coloro che 
hanno ottenuto un controllo di malattia più 
rilevante e duraturo, siano i maggiori bene-
ficiari del passaggio alla dose di 800 mg/die, 
così come anche i portatori di mutazione a 
carico dell’esone 9 di KIT.

La possibilità di continuare a sfruttare l’at-
tività di imatinib anche dopo progressione 
permette di procrastinare l’utilizzo di far-
maci attivi in seconda linea, come sunitinib, 
incrementando così le chance terapeutiche 
del paziente, con un prolungamento del con-
trollo di malattia e della sopravvivenza glo-
bale. Il nostro paziente rappresenta un buon 
esempio di tale strategia e dell’efficacia del 
farmaco, con un profilo di tossicità gestibile 
e del tutto accettabile. Le linee guida sono 
concordi nell’ottimizzare la dose di imati-
nib nei pazienti in progressione di malattia, 
prima di prendere in considerazione altre 
strategie terapeutiche [1].

Le linee guida concordano però nel con-
sigliare, al momento della progressione di 
malattia in corso di terapia a dose standard 
e in assenza di controindicazioni cliniche, il 
passaggio al dosaggio di 800 mg/die di far-
maco. Questo atteggiamento terapeutico, 
adottato anche nel nostro paziente, è giusti-
ficato da molteplici evidenze sperimentali. 
Nei soggetti responsivi a imatinib, il recu-
pero della risposta al farmaco, al momento 
della progressione, può essere ottenuto da 
un raddoppio del dosaggio. Nello studio 
EORTC-ISG-AGITG, 133 dei 247 pa-
zienti in progressione di malattia con ima-
tinib 400 mg/die hanno proseguito il tratta-
mento con il medesimo farmaco a dosaggio 
doppio [15]. Nel complesso si è registrato 
un 29,4% di controllo di malattia (stabilità 
di malattia più risposte parziali), una PFS 
media di 11,5 settimane, con un 18,1% di 
pazienti ancora vivi e liberi da progressio-
ne a un anno dal cross-over. L’incremento 
di dose è risultato essere ben tollerato, con 
solo il 17% di pazienti che hanno richiesto 
riduzione parziale del dosaggio. A parte un 
lieve incremento della frequenza di anemia 
ed astenia, le altre tossicità sono rimaste del 
tutto invariate, malgrado l’aumento della 
somministrazione del farmaco. Sembrerebbe 
quindi che le tossicità tendano a verificar-
si in una fase precoce del trattamento con 
imatinib, per poi attenuarsi, come accaduto 
tra l’altro al nostro paziente. Una possibile 
spiegazione di tale fenomeno sta nel fatto 
che la clearance di imatinib sembra aumen-
tare nel tempo, determinando così una buona 
tolleranza alle dosi elevate, soprattutto dopo 
una iniziale esposizione a dosaggi più bassi 
[16]. Anche nello studio S0033 è stato rea-
lizzato un passaggio al dosaggio doppio di 
farmaco dopo progressione, permettendo 
di registrare una PFS media di 5 mesi, con 
il 25-30% di pazienti che hanno ottenuto 
un ulteriore controllo di malattia dopo il 

Risposte ai quesiti emersi
L’ottimizzazione della dose di imatinib in caso di progressione di malattia andrebbe con- y
siderata come prima scelta, rispetto al passaggio a una seconda linea di terapia. I dati pre-
senti in letteratura evidenziano la possibilità di ottenere un ulteriore controllo di malattia 
pari a circa il 30% con imatinib a dosaggio di 800 mg/die con un profilo di tollerabilità 
prevedibile, maneggevole e nella maggior parte dei casi reversibile.
Il riscontro di tossicità reversibili e gestibili con la sola terapia medica in corso di tratta- y
mento con dosaggio standard non preclude l ’incremento di dose. È dimostrato un trend in 
aumento per la clearance di imatinib con il tempo, che in parte spiega il miglior profilo di 
tollerabilità per il dosaggio 800 mg/die dopo esposizione iniziale a dose minore.



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 1) 21

G. Naso, E. Cortesi

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	Un caso di tumore stromale gastrointestinale del piccolo intestino complicato da rottura tumorale
	Ivan Lolli 1, Sergio Diotaiuti 2, Silvana Russo 3, Giovanna A. Campanella 1, Nicola Giampaolo 3, Gioacchino Leandro 5, Vincenzo Defilippis 1

	Caso clinico
	Imatinib mesilato: trattamento adiuvante in un paziente con GIST a rischio significativo
	Giuseppe Aprile 1


	Caso clinico
	Incremento di dose di imatinib a 800 mg nel paziente con GIST in progressione con dosaggio standard: caso clinico
	Giuseppe Naso 1, Enrico Cortesi 1



