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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 2) 15

Clinical Management Issues

ma congenita [1]. Proprio a causa di queste 
gravi manifestazioni emorragiche, l’AHA è 
gravata da un elevato tasso di mortalità che 
può raggiungere il 20% [1,2]. Tale situazione 
deve quindi essere prontamente riconosciuta 
e adeguatamente trattata per non incorrere 
in complicanze anche mortali.

Caso ClInICo

Una paziente di 76 anni, in terapia anti-
coagulante orale da anni, venne ricoverata 
per grave anemizzazione e scompenso car-
diaco congestizio. Dall’anamnesi patologica 
remota emergeva un quadro di cardiopatia 
valvolare reumatica mitralica sottoposta nel 
1989 a sostituzione valvolare con protesi 
biologica + plastica tricuspidale complicata 
in fase acuta da stroke ischemico cardioem-
bolico con residua sindrome extrapiramidale 
e successiva sostituzione nel 1996 di protesi 

IntroduzIone

L’emofilia acquisita è dovuta allo sviluppo 
di autoanticorpi in grado di inibire determi-
nati fattori della coagulazione. Si definisce 
emofilia acquisita di tipo A (Acquired He-
mophilia A – AHA) la presenza di inibitori 
del fattore VIII in un paziente non prece-
dentemente affetto da deficit di tale fattore. 
Questa situazione rappresenta un evento 
abbastanza raro (approssimativamente 1 
caso per milione/anno), è più frequente nei 
pazienti anziani e può essere secondaria a 
patologie autoimmuni, malattie infettive, 
reazioni allergiche a farmaci, neoplasie ma-
ligne, gravidanza [1,2]. Tuttavia, in circa il 
50% dei casi non è possibile riconoscerne 
una causa scatenante. La manifestazione 
clinica più caratteristica è il sanguinamento 
massivo che coinvolge preferenzialmente la 
cute, le mucose e i tessuti molli, mentre rari 
sono gli emartri, sintomo peculiare della for-

Corresponding author
Dott.ssa Irene Ricca
Specialista in Ematologia
Irene_Ricca/OCS@
ospedalecottolengo.it

Caso clinico

abstract
Acquired haemophilia A (AHA) is a rare disorder with a high mortality rate. It occurs due 
to autoantibodies against coagulation factor VIII (FVIII) which neutralise its procoagulant 
function resulting in severe bleeding. This disease may be associated with autoimmune diseases, 
malignancies, infections or medications and occurs most commonly in the elderly. Diagnosis 
is based on the isolated prolongation of aPTT which does not normalise after the addition of 
normal plasma along with reduced FVIII levels. Treatment involves eradication of antibodies 
and maintaining effective haemostasis during bleeding. We report a case of a 76-year-old 
patient with a history of haemorrhage with severe anaemia. The article describes difficulties 
and complexities of clinical and therapeutic management of the patient.

Keywords: acquired haemophilia, coagulation factor VIII, activated partial thromboplastin 
time
A case of serious bleeding
CMI 2011; 5(Suppl 2): 15-19

1 SS Lungodegenza, 
Presidio Ospedaliero 
Cottolengo, Torino

2 SC Medicina Interna, 
Presidio Ospedaliero 
Cottolengo, Torino

Irene Ricca 1, Marisa Coggiola 1, Silvia Destefanis 1, Claudio Pascale 2

un caso di grave diatesi 
emorragica



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Un caso di grave diatesi emorragica

6,1 g/dl; Ht = 26%; MCV = 92 fl), valori 
piastrinici di poco inferiori rispetto ai limi-
ti di norma (Plts = 124 × 106/l), non segni 
di sovradosaggio di acenocumarolo (INR = 
2,2), significativo allungamento del tempo 
di tromboplastina parziale attivato (aPTT 
ratio = 2,13).

La gastroscopia aveva evidenziato pe-
tecchie gastriche antrali con fini erosioni e 
mucosa bulbare facilmente sanguinante; la 
colonscopia era resa difficoltosa dalla pre-
senza di voluminoso laparocele del colon 
discendente. Le indagini radiologiche (TC 
addome con mdc e colonscopia virtuale) non 
risultavano diagnostiche per foci occulti di 
sanguinamento.

Nel corso del ricovero la paziente veniva 
sottoposta a terapia trasfusionale (fabbiso-
gno di circa due unità di emazie concentrate 
prive di leucociti (ECPL)/settimana). In se-
guito alla comparsa di melena veniva intra-
preso trattamento empirico con sandostatina 
per via endovenosa ottenendo un transitorio 
miglioramento clinico e dei parametri coa-
gulativi. Per quanto riguarda la terapia anti-
coagulante è stato preferito l’uso dell’eparina 
a basso peso molecolare (EBPM) data la 
recidiva di sanguinamento proprio in oc-
casione del tentativo di reintroduzione di 
acenocumarolo. Tuttavia, in corso di terapia 
anticoagulante con enoxaparina, si assisteva 
alla ricomparsa di numerosi ed estesi ema-
tomi spontanei con nuova anemizzazione e 
sintomatologia dolorosa locale. Nonostante 
l’interruzione di ogni terapia anticoagulante 
nei giorni successivi si assisteva a un progres-
sivo peggioramento della diatesi emorragica 
senza alterazioni del tempo di protrombina 
e grave anemizzazione. In considerazione 
della difficoltà trasfusionale della paziente, 
portatrice di gruppo sanguigno raro (gruppo 
A Rh-, fenotipo Rh Ccdee) e della compar-
sa di anticorpi irregolari, si decideva di non 
trasfondere e di proseguire uno stretto moni-
toraggio clinico e dei parametri bioumorali. 
Veniva poi eseguita consulenza ematologica 
e, nel sospetto di coagulopatia, venivano ese-
guiti ulteriori accertamenti. I risultati di tali 
indagini sono riassunti in Tabella I.

Era, inoltre, riscontrata positività per 
autoanticorpi anti-piastrine IgM. I test di 
Coombs diretto e indiretto risultavano ne-
gativi.

La presenza di un inibitore della coa-
gulazione è stata diagnosticata tramite lo 
studio di miscela del plasma della pazien-
te con plasma normale con un rapporto di 
1:1. Questo test non ha corretto il tempo di 

mitralica biologica con protesi meccanica 
St Jude 27, fibrillazione atriale permanente 
a bassa penetranza ventricolare, con succes-
sivo impianto di pacemaker (PM) definitivo 
VVIR, ipertensione arteriosa, broncopneu-
mopatia cronica ostruttiva (BPCO) con 
interstiziopatia e cuore polmonare cronico, 
ulcera peptica, osteoporosi con cedimenti 
vertebrali in sede dorsale, anemia cronica con 
componente emolitica da protesi cardiaca. 
Non emergevano familiarità per disordini 
coagulativi, né pregressi episodi di sangui-
namenti significativi.

All’esame fisico si riscontravano numero-
si ematomi diffusi a tutto il corpo, modesti 
edemi declivi. All’obiettività polmonare si 
segnalavano crepitii bibasali. Gli organi ipo-
condriaci apparivano nei limiti.

Gli esami ematici rilevavano una grave 
anemia normocromica normocitica (Hb = 

Indagine risultato Valori di riferimento

Anticoagulante lupico (LAC) Positivo -
Anticorpi anti-nucleo (ANA) Positivo 1:160

Pattern di 
fluorescenza: 
citoplasmatico

-

Anticorpi anti-DNA Negativi -
Antigeni nucleari estraibili (ENA)

Ab anti-RNP y
Ab anti-Sm y
Ab anti-SS-A y
Ab anti-SS-B y
Ab anti-Scl-70 y
Ab anti-Jo-1 y

Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo

-
-
-
-
-
-

Ab anti-cellule parietali gastriche Negativi -
Ab anti-muscolo liscio Negativi -
Ab anti-mitocondrio Negativi -
Ab anti-reticolina Negativi -
Ab anti-LKM Negativi -
Ab anti-tireoglobulina 29 U/ml 0-60 U/ml
Ab anti-perossidasi 0 U/ml 0-60 U/ml
Indagini coagulative di secondo livello
Anticorpi antifosfolipidi

IgG anti-cardiolipina y
IgM anti-cardiolipina y
IgG anti- y β2 glicoproteina
IgM anti- y β2 glicoproteina
IgG anti-protrombina y
IgM anti-protrombina y

2,5 GPL/ml
21 MPL/ml
1,2 UI/ml
29 UI/ml
1 UI/ml
3 UI/ml

0-10 GPL/ml
0-7 MPL/ml
0-8 UI/ml
0-8 UI/ml
0-8 UI/ml
0-10 UI/ml

Attività fattore VII 88% 50-129
Attività fattore II 66% 50-150
Attività fattore IX 42% 60-150
Attività fattore VIII 3% 55-150
Attività fattore XI 69% 60-150
Attività fattore XII 84% 50-150
Inibitori fattore VIII Presenti

tabella I
Risultati delle indagini 
ematiche eseguite
1 GPL = 1 μg di anticorpo 
IgG purificato;  
1 MPL = 1 μg di anticorpo 
IgM purificato



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I. Ricca, M. Coggiola, S. Destefanis, C. Pascale

normale. Il trattamento deve prevedere una 
prima fase volta al ripristino dell’emostasi in 
caso di gravi episodi emorragici a cui deve 
necessariamente far seguito una terapia di 
tipo immunosoppressivo allo scopo di eli-
minare il fattore causale della malattia stes-
sa. Naturalmente, nel caso in cui si dovesse 
evidenziare una patologia sistemica respon-
sabile del disordine coagulativo, questa dovrà 
essere prontamente trattata.

Sono disponibili numerosi farmaci per 
controllare l’emorragia. Per limitare i san-
guinamenti mucosi vengono proposti gli 
antifibrinolitici [3]. Nei pazienti con alto 
titolo di inibitore, può essere utilizzato il 
fattore VII attivato ricombinante. Questa 
molecola, mediante l’attivazione del fat-
tore X direttamente sulla superficie delle 
piastrine attivate nella sede di lesione, è in 
grado di contrastare l’azione degli anticorpi 
inibitori presenti nei pazienti con emofilia 
acquisita, eludendo l’azione del fattore VIII 
e del fattore IX [1,4,5]. In pazienti con ini-
bitori a basso titolo, invece, possono essere 
utilizzati i derivati del plasma o i concen-
trati di fattore VIII ricombinante umano, a 
dosi sufficienti per saturare l’inibitore e così 
raggiungere livelli adeguati di fattore VIII 
[4]. Generalmente, può essere raggiunta una 
buona emostasi con livelli plasmatici di fat-
tore VIII dal 30% al 50% [6,7].

Tuttavia, può essere molto difficile saturare 
gli autoanticorpi con il fattore VIII concen-
trato a causa della variabilità della farmaco-
cinetica degli inibitori stessi. Sebbene non vi 
siano studi prospettici randomizzati, possia-
mo fare riferimento a studi clinici controllati 
per valutare il dosaggio del fattore VIII con-

tromboplastina parziale attivato, suggeren-
do così la presenza di inibitori specifici della 
coagulazione (Figura 1).

Analisi quantitative hanno rilevato un 
ridotto livello di attività del fattore VIII 
e la presenza di inibitori del fattore VIII 
(Tabella I).

Veniva pertanto posta diagnosi di emofilia 
acquisita di tipo A associata a positività LAC 
(anticoagulante lupico) e blanda positività 
per anticorpi anti-fosfolipidi.

A causa della concomitante protesi mec-
canica si preferiva non eseguire terapia 
con procoagulanti (es.: fattore VII attivato, 
concentrati di fattore VIII) per timore di 
un elevato rischio trombotico successivo al 
trattamento. Veniva bensì impostata terapia 
immunosoppressiva con metilprednisolone 
1 mg/kg/die ed effettuato uno scrupoloso 
monitoraggio clinico con controllo gior-
naliero dell’emocromo per una costante 
valutazione dei rischi/benefici di tale scel-
ta terapeutica. Nelle settimane successive 
si assisteva a un graduale miglioramento 
dei valori di aPTT e dell’emoglobina con 
contestuale miglioramento clinico e netta 
riduzione della necessità trasfusionale. A 
circa un mese dal trattamento è stato possi-
bile reintrodurre la terapia con EBPM, pur 
inizialmente solo a dosi profilattiche. Per la 
terapia immunosoppressiva a medio termine 
è stata introdotta azatioprina permettendo 
così una progressiva riduzione della terapia 
cortisonica sino a completa sospensione.

A circa due mesi dalla diagnosi di AHA 
venivano ripetuti i test coagulativi che dimo-
stravano un netto miglioramento dell’aPTT 
(ratio = 1,24) e una ripresa dell’attività del 
fattore VIII (59%) in assenza di inibitori 
specifici dimostrabili. Persisteva debole po-
sitività LAC.

dIsCussIone

L’AHA rappresenta un evento raro ma 
grave e potenzialmente mortale [1,2]. La sua 
eziologia rimane incerta. In circa la metà dei 
casi, gli autoanticorpi diretti contro il fattore 
VIII si sviluppano senza alcuna causa identi-
ficabile, mentre i restanti casi possono essere 
associati a malattie autoimmuni, infezioni, 
uso di farmaci, neoplasie [1,2]. La diagnosi 
può non essere di facile esecuzione e richiede 
test specifici di tipo emocoagulativo. In par-
ticolare, la diagnosi di AHA va sempre so-
spettata in caso di aPTT allungato che non 
si corregge dopo test di miscela con plasma 

Figura 1
Risultati del test di 
miscela. Il test è stato 
eseguito incubando 
in parti uguali il 
plasma della paziente 
con plasma normale 
rispettivamente per 30 
minuti, 1 ora e 2 ore. Il 
tempo di tromboplastina 
parziale attivata 
(aPTT) è espresso in 
secondi

40

42

44

48

52

54

2 h1 h30’Basale
aP

TT
(s

ec
)

Tempo

46

50

Plasma (paziente/plasma
normale con rapporto 1:1)

44,2

46,5

49,7

52,2



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Un caso di grave diatesi emorragica

terapia immunosoppressiva con un farmaco 
più maneggevole nel medio-lungo termine. 
La scelta di azatioprina è stata dettata pre-
valentemente dalla buona esperienza clinica 
in altre patologie autoimmuni di tipo ema-
tologico (anemia emolitica autoimmune, 
porpora trombotica idiopatica), ritenendo 
che un farmaco come ciclofosfamide potes-
se essere poco maneggevole in una paziente 
ospedalizzata, a elevato rischio infettivo e 
con una concomitante cardiopatia.

Infine, alcuni recenti studi hanno ipotiz-
zato l’utilizzo dell’anticorpo monoclonale 
anti-CD20 (rituximab) sia in monosom-
ministrazione sia in associazione con altri 
agenti immunosoppressivi [1,4,8,9]. Tale 
molecola, infatti, agendo direttamente sul-
le cellule produttrici degli inibitori, garan-
tirebbe una rapida clearance anticorpale 
con conseguente miglioramento della crasi 
ematica [8]. Tuttavia, i dati in merito a tale 
trattamento nella AHA sono ancora pochi 
e in parte discordanti e necessiterebbero 
pertanto di essere convalidati nell’ambito di 
studi clinici controllati. Per questo motivo 
l’utilizzo di rituximab nel trattamento della 
AHA viene ad oggi considerato fuori indica-
zione e non giustificato essendo disponibili 
più consolidate alternative terapeutiche. In 
effetti, nel caso della nostra paziente si era 
presa in esame anche tale ipotesi terapeutica 
ma solo nel caso in cui non si fosse ottenuto 
un significativo miglioramento dalla terapia 
cortisonica.

In conclusione, l’emofilia acquisita è un’en-
tità estremamente rara. La sua diagnosi ri-
chiede esperienza clinica e competenza la-
boratoristica. Il medico dovrebbe sospettare 
una diagnosi di emofilia acquisita in tutti 
i casi di sanguinamento inspiegabile per-
sistente, soprattutto se a carico dei tessuti 
molli o delle mucose e in ogni paziente che 
presenta un prolungato tempo di trombopla-
stina parziale attivata senza altra causa.

dIsClosure

Gli Autori dichiarano di non avere conflit-
ti di interesse di natura finanziaria in merito 
ai temi trattati nel presente articolo.

centrato nell’ambito dell’emofilia acquisita. 
Secondo questi studi, può essere utilizzata 
una dose di carico variabile da 20 a 50 UI/kg 
seguita o da boli refratti (20-50 UI/kg ogni 
6-8 ore) o da una dose di mantenimento in 
infusione continua (da 3 a 4 UI/kg/ora) [4-
7]. Nel caso qui descritto, il test Bethesda 
per il dosaggio degli inibitori non era im-
mediatamente disponibile e pertanto, anche 
in considerazione delle comorbilità della pa-
ziente, abbiamo preferito non somministra-
re alcun fattore, monitorando la situazione 
clinica e i parametri coagulativi. La nostra 
esperienza ha dimostrato come, pur tenen-
do sempre in considerazione le linee guida 
o le raccomandazioni terapeutiche derivan-
ti dagli studi clinici, queste debbano essere 
comunque rivalutate alla luce del singolo 
caso nella sua complessità clinica. La nostra 
paziente, infatti, pur presentando numerosi 
ematomi muco-cutanei e saltuari episodi di 
melena, non appariva in immediato rischio 
di vita. D’altra parte, la paziente era porta-
trice di una valvola meccanica, situazione 
notoriamente a elevato rischio tromboem-
bolico, costretta a un allettamento forzato 
a causa di un vasto ematoma ulcerato alla 
coscia sinistra e affetta da cardiopatia valvo-
lare. Pur presentando un gruppo sanguigno 
raro, disponevamo presso il centro trasfusio-
nale di alcune unità di emazie concentrate 
compatibili in caso di peggioramento del 
quadro clinico. Queste considerazioni ci 
hanno portato a preferire un atteggiamento 
astensionistico in termini di terapia antie-
morragica sperando in una pronta risposta 
al trattamento immunosoppressivo. In base 
alle recenti linee guida, infatti, la terapia 
immunosoppressiva con steroidi (1 mg/kg/
die per via orale per 4-6 settimane) o con ci-
clofosfamide deve essere iniziata non appena 
accertata la diagnosi di AHA, con l’intento 
di bloccare la produzione di nuovi inibitori 
[2,4]. La nostra paziente ha risposto bene 
alla terapia immunosoppressiva con corti-
costeroidi, pur manifestando dopo circa un 
mese di trattamento tutti gli effetti collaterali 
legati alla terapia (diabete mellito iatroge-
no, irrequietezza, facies lunaris). Dopo aver 
ottenuto una buona clearance degli inbitori 
selettivi, si è pertanto scelto di modificare la 



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I. Ricca, M. Coggiola, S. Destefanis, C. Pascale

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