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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 2) 41

Clinical Management Issues

megalia ed ectasia della vena cava superio-
re. Il quadro clinico era chiaramente quello 
di uno scompenso cardiaco con importante 
componente destra. Tale situazione migliorò 
con l’utilizzo di elevate dosi di diuretico, che 
ridussero il peso corporeo di circa 17 kg in 
12 giorni, ottenendo inoltre una normaliz-
zazione degli indici di necrosi epatica.

All’ingresso in DEA la conta leucocita-
ria risultava aumentata, cioè pari a 14.970/
μl con eosinofili = 42% e conta assoluta = 
6.290/μl. Dalla documentazione portata in 
un secondo tempo, il paziente presentava già 
una leucocitosi eosinofila (WBC = 17.200/
μl; eosinofili = 49% pari a 8.580/μl).

La biopsia osteomidollare (BOM) di due 
anni prima mostrava una cellularità del 70% 
con riscontro di iperplasia matura mieloide a 
impronta eosinofila, CD34 < 2%. La ricerca 
con ibridazione fluorescente in situ (FISH) 
del riarrangiamento BCR-ABL risultava 
negativa. La conta eosinofila rimase eleva-
ta nei controlli successivi raggiungendo il 
60% dei leucociti totali pari a 9.600/μl, in 

Caso ClInICo

Un paziente di 59 anni si presentò in DEA 
per edemi ingravescenti agli arti inferiori, 
palpitazioni e dispnea. Aveva una storia cli-
nica di diabete mellito in terapia con ipo-
glicemizzanti orali, ipertensione arteriosa, 
abuso alcolico e una diagnosi di ipereosi-
nofilia fatta circa due anni prima, ma mai 
ulteriormente indagata.

In Pronto Soccorso venne riscontrata una 
fibrillazione atriale a elevata penetranza e 
all’ecocardiografia una severa cardiopatia 
ipocinetica con netta riduzione della fra-
zione di eiezione (25%); gli esami emato-
chimici rivelarono un aumento della conta 
eosinofila.

Durante la degenza si assistette a un pro-
gressivo aumento delle transaminasi (glu-
tammato-ossalacetato transaminasi o GOT 
= 2.152 U/l, glutammato-piruvato transa-
minasi o GPT = 1.431 U/l) e della lattato 
deidrogenasi o LDH (1.779 U/l). L’ecografia 
addominale mostrò un’importante epato-

Corresponding author
Dott. Carlo Bussolino
cbussolino@asl.at.it

Caso clinico

abstract
We report a case of a 59-year-old Italian man with a history of alcoholic abuse and sustained 
peripheral blood eosinophilia since 2 years. He arrived at our hospital with progressive oedema, 
palpitations, dyspnea by heart failure. During hospital stay a diagnosis of CEL-NOS, heart 
failure and hepatitis C was made. Due to the severe hepatopathy and the mild HCV genotype, 
along with the therapeutic effect of interferon in chronic myeloid disorders, the patient was 
treated with PEG-interferon alpha-2a 180 μg weekly and ribavirin 1,000 mg daily. At the end 
of the treatment the patient showed an important decrease of eosinophil count, normalisation 
of liver enzymes and the absence of circulating HCV-RNA.

Keywords: eosinophilia, chronic eosinophilic leukemia, hepatitis C
Hypereosinophilia and hepatitis C
CMI 2011; 5(Suppl 2): 41-45

1 S.O.C. Medicina A, 
“Ospedale Cardinal 
Massaia” ASL AT

Carlo Bussolino 1, Valter Saracco 1

Ipereosinofilia ed epatite C



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Ipereosinofilia ed epatite C

latata con funzione sistolica moderatamente/
gravemente compromessa per diffusa ipoci-
nesia più marcata a livello apicale e settale, 
l’assenza di rigurgito mitralico, una frazione 
di eiezione (FE) = 35%. La coronarografia 
selettiva refertò un tronco comune inden-
ne, una lunga lesione calcifica ai limiti della 
criticità sull’arteria interventricolare ante-
riore (IVA) e una stenosi critica ostiale di 
due rami marginali (Mo1 e Mo2) del ramo 
circonflesso (Cx). La rivascolarizzazione fu 
rimandata a un secondo tempo.

La sierologia per il virus dell’epatite C 
(HCV ) risultò positiva, fu isolato un geno-
tipo 2 con una carica virale notevolmente 
elevata (7.875.927 UI/ml) e il FibroScan® 
mostrò un quadro di iniziale cirrosi (stiffness 
= 15,8 kPa, cioè stadio di fibrosi = F4).

Il paziente fu dimesso con dicumaroli-
co, digossina, ACE inibitore, diuretico e 
insulina.

Due mesi dopo, viste le diverse comor-
bilità, il paziente fu sottoposto a biopsia 
endomiocardica che non rivelò un infiltrato 
eosinofilo, bensì un quadro compatibile con 
miocardite in fase di risoluzione; la Polyme-
rase Chain Reaction (PCR) risultò positiva 
per Enterovirus 72. Nella stessa seduta fu 
eseguita rivascolarizzazione delle lesioni 
critiche. I test di funzionalità respiratoria 
risultarono nella norma.

Completate le ulteriori indagini emato-
logiche, venne posta diagnosi di leucemia 
eosinofila cronica, non altrimenti specificata 
(CEL-NOS) in accordo con la classifica-
zione delle neoplasie ematologiche World 
Health Organization (WHO) del 2008 [1] 
(Tabella I).

Per limitare il lento ma progressivo au-
mento della conta eosinofila, il paziente ri-
cevette un dosaggio di 1 mg/kg di cortisone, 
che ebbe un effetto negativo aumentando ul-
teriormente gli eosinofili a quote assolute di 
circa 14.000/μl. Considerando l’epatopatia, 
il genotipo del virus C e l’effetto terapeutico 
dell’interferone sui disordini mieloprolifera-
tivi, venne intrapresa la terapia con PEG-
interferone alfa-2a 180 μg/settimana più 
ribavirina 1.000 mg/die. Dopo un mese gli 
esami ematochimici mostrarono una nor-
malizzazione degli indici di citolisi epatica, 
una riduzione del 50% della conta eosinofila 
e una lieve trombocitopenia.

A fine terapia si ottenne la negativizzazione 
della carica virale, la persistenza della norma-
lizzazione delle transaminasi e un’ulteriore 
riduzione della conta eosinofila (WBC = 
5.940/μl; eosinofili = 29,8% cioè 1.770/μl).

degli eosinofili maturi (Figure 1 e 2), assenza 
di mieloblasti, lieve fibrosi (grado 1) e rari 
linfociti interstiziali CD20+. L’analisi cito-
genetica mostrò un’anormalità cariotipica 47 
XY+m in 3/12 mitosi.

Dal punto di vista cardiologico la ventrico-
lografia sinistra evidenziò una cavità non di-

Figura 1
La biopsia del midollo 
osseo con colorazione 
ematossilina-eosina e 
ingrandimento 10× 
evidenzia la presenza 
di iperplasia eosinofila 
e fibrosi

Figura 2
La biopsia del midollo 
osseo con colorazione 
ematossilina-eosina e 
ingrandimento 10× 
evidenzia la presenza 
di ipercellularità e 
iperplasia eosinofila

assenza di sintomatologia. Vennero esegui-
te le ricerche di cause secondarie quali uova 
e/o parassiti fecali, sierologia per Toxocara 
canis, HIV e screening autoimmune, tutte 
risultate negative.

L’identificazione del gene di fusione FI-
P1L1-platelet derived growth factor receptor 
alpha (PDGFRα) e di BCR-ABL risulta-
rono negative. La BOM mostrò una cellu-
larità del 60% con un significativo aumento 



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C. Bussolino, V. Saracco

tumori ematologici [1]. Una sottocategoria 
distinta è inclusa in questo sistema di clas-
sificazione: la leucemia eosinofila cronica, 
non altrimenti specificata. La diagnosi di 
eosinofilia idiopatica implica che sia l’eo-
sinofilia secondaria sia quella clonale siano 
state escluse. La sindrome ipereosinofila 
(HES) è una sottocategoria del tipo idio-
patico e la diagnosi richiede la presenza di 
una conta eosinofila nel sangue periferico 
di 1,5 × 109/l o maggiore e danno d’organo 
mediato da eosinofili.

La valutazione di un’ipereosinofilia non 
dovuta a cause reattive o secondarie deve 
prendere in considerazione molteplici pos-
sibilità diagnostiche [2]:

ipereosinofilia associata a neoplasie mie- y
loidi o linfoidi, positività del riarrangia-
mento PDGFR o FGFR1;
ipereosinofilia associata a neoplasie  y
mieloidi riportate nella classificazione 
WHO;
CEL-NOS; y
forme linfocito-mediate; y
forme idiopatiche inclusa la sindrome  y
ipereosinofila.

Attualmente le condizioni cliniche del pa-
ziente sono buone, non ha più avuto episodi 
di scompenso cardiaco, la FE è migliorata 
raggiungendo il 40%. Il suo ritmo da fibril-
lazione atriale persistente è tornato sinusale, 
la carica virale a 6 mesi di distanza continua 
a essere soppressa ma la quota di eosinofili 
a due mesi di sospensione dal trattamento è 
raddoppiata. Il follow-up è in corso.

DIsCussIone

L’eosinofilia è comunemente associata a 
un’ampia gamma di disordini non clonali 
e clonali.

Operativamente viene classificata in:
secondaria; y
clonale; y
idiopatica. y
Nella maggior parte dei casi l’eosinofilia 

è reattiva associata a condizioni allergiche o 
autoimmuni, infezioni parassitiche, farmaci, 
immunodeficienza e disordini endocrini.

L’eosinofilia clonale può accompagnare 
qualsiasi tumore mieloide definito dal si-
stema di classificazione della WHO per i 

Leucemia mieloide acuta e 
disordini correlati

Neoplasie mieloproliferitive Leucemia mieloide cronica, BCR-ABL1 positiva y
Leucemia neutrofila cronica y
Policitemia vera y
Mielofibrosi primaria y
Trombocitemia essenziale y
Leucemia eosinofila cronica, non altrimenti specificata y
Mastocitosi y
Neoplasie mieloproliferative, inclassificabili y

Sindromi mielodisplastiche Citopenia refrattaria con displasia unilineare y
Anemia refrattaria •
Neutropenia refrattaria •
Trombocitopenia refrattaria •

Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello y
Citopenia refrattaria con displasia multilineare y
Anemia refrattaria con eccesso di blasti y

Anemia refrattaria con eccesso di blasti 1 •
Anemia refrattaria con eccesso di blasti 2 •

Sindrome mielodisplastica con del(5q) isolata y
Sindrome mielodisplastica, inclassificabile y

Sindromi mielodisplastiche/
neoplasie mieloproliferative

Leucemia mielomonocitica cronica y
Leucemia mieloide cronica atipica, BCR-ABL1 negativa y
Leucemia mielomonocitica giovanile y
Sindromi mielodisplastiche/neoplasie mieloproliferative, inclassificabili y

Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello e trombocitosi •
Neoplasie mieloidi e linfoidi 
associate a eosinofilia e 
anomalie genetiche

Neoplasie mieloidi e linfoidi associate a riarrangiamento PDGFR y α
Neoplasie mieloidi associate a riarrangiamento PDGFR y β
Neoplasie mieloidi e linfoidi associate ad anomalie FGFR1 y

Tabella I
Classificazione dei 
tumori mieloidi. 
Modificata da [1]



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Ipereosinofilia ed epatite C

quale prurito, dolori osteo-articolari, astenia 
e febbre, arrivando a sintomi più specifici di 
danno d’organo cardiaco, polmonare, neuro-
logico, gastrointestinale, ecc. Ovviamente la 
presenza di tale danno influirà sulla scelta e 
sulla tempistica della terapia.

In assenza di sintomi la miglior decisione 
sarebbe quella di posticipare il trattamen-
to. La presenza di un marker molecolare di 
sensibilità a imatinib è l’unico caso in cui 
un trattamento precoce sulla monoclonalità 
eosinofila evita l’evoluzione della malattia, 
puntando alla remissione clinica e moleco-
lare completa.

Alcuni Autori esprimono la propria 
opinione, non supportati dall’evidenza, 
sull’evitare un trattamento della forma 
asintomatica idiopatica in presenza di 
una conta eosinofila “non drammatica” (< 
30.000/μl) [2].

L’infezione da virus dell’epatite C si as-
socia a volte a disordini di tipo extraepatico 
quali malattie autoimmuni, crioglobulinemia 
mista, disordini linfoproliferativi che in alcu-
ni casi evolvono in linfoma non Hodgkin di 
tipo B; studi italiani hanno confermato tale 
associazione [5]. Svariati casi di ipereosinofi-
lia ed epatite C sono riportati in letteratura: 
tra le casistiche più importanti vi è quella di 
Tarantino, in cui nel 31% dei casi sono stati 
ritrovati infiltrati epatici eosinofili, dovuti 
soprattutto all’assunzione di farmaci più che 
al virus stesso [6].

I vari passaggi da seguire per raggiunge-
re un diagnosi specifica sono riportati nella 
Figura 3.

Tefferi e colleghi hanno elaborato un al-
goritmo da seguire considerando lo striscio 
periferico, la biopsia osteomidollare, l’ana-
lisi citogenetica e gli studi molecolari per 
l’identificazione di geni di fusione tra cui il 
FIP1L1-PDGFRα, capostipite di una se-
rie di proteine di attività tirosin-chinasica 
implicate nella patogenesi di alcune delle 
forme mieoloproliferative che rispondono 
in modo significativo alla terapia con ima-
tinib mesilato [2].

Nel 1912 Stillman fu il primo a descrive-
re la leucemia eosinofila, ma solo nel 1996 
Weide e collaboratori individuarono una 
sindrome mieloproliferativa caratterizzata 
da un marcato aumento di eosinofili con 
una fase acuta e cronica [3,4].

La distinzione tra CEL-NOS e la forma 
idiopatica spesso risulta arbitraria. La prima 
è a tutti gli effetti una malattia mieloproli-
ferativa caratterizzata da una proliferazione 
monoclonale di eosinofili che dominano il 
quadro ematologico sullo striscio periferico 
e sul midollo osseo in maniera prolungata 
nel tempo associata alla presenza di una 
anormalità citogenetica.

Entrambe le forme possono essere ac-
compagnate da un danno tissutale che può 
essere il più eterogeneo possibile variando 
da una sintomatologia del tutto aspecifica 

Figura 3
Algoritmo diagnostico 
per l ’eosinofilia clonale 
o idiopatica. Modificato 
da [2]
CEL-NOS = leucemia 
eosinofila cronica, non 
altrimenti specificata;  
FISH = ibridazione 
fluorescente in situ;  
HES = sindrome 
ipereosinofila;  
PDGFR = Platelet-Derived 
Growth Factor Receptor;  
RT-PCR = Reverse 
Transcription Polymerase 
Chain Reaction;  
TCR = T-Cell Receptor; 
WHO = World Health 
Organization

Primo passo
Screening del sangue periferico 

per FIP1L1-PDGFRα usando  
FISH o RT-PCR

secondo passo
Biopsia del midollo osseo  

con citogenetica

Terzo passo
Fenotipizzazione dei linfociti  

del sangue periferico e studio  
dei riarrangiamenti genici del TCR

Tutti negativi

Eosinofilia clonale associata 
a FIP1L1-PDGFRα

Eosinofilia clonale con 
riarrangiamento di PDGFRβ

Eosinofilia clonale con 
riarrangiamento di FGFR1

CEL-NOS o altra neoplasia 
mieloide definita dalla WHO

Variante “linfocitica” 
dell’ipereosinofilia

Eosinofilia idiopatica  
inclusa HES

Mutazione presente

Linfociti anomali o 
clonali presenti

Traslocazione 
 5q33 presente

Traslocazione  
8p11 presente

Altre anomalie 
o eccesso di 

blasti presenti



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C. Bussolino, V. Saracco

Un altro caso di ipereosinofilia fu sca-
tenato dalla terapia con interferone beta 
[7]. Tuttavia è stato segnalato un solo caso 
di leucemia eosinofila cronica associata a 
epatite cronica HCV correlata [8]. In tale 
occasione il paziente era stato trattato in 
un primo momento con steroidi ottenendo 
un parziale beneficio; continuò poi con la 
terapia di associazione PEG-interferone e 
ribavirina. A causa dell’intensa astenia ri-
dusse l’interferone con effetti deleteri sulla 
conta eosinofila e fu apparentemente per 
questo motivo che, pur avendo tutti i mar-
ker di sensibilità a imatinib negativi, iniziò 
tale farmaco a elevato dosaggio ottenendo 
la remissione clinica e la normalizzazione 
della conta eosinofila. 

Nel nostro caso, come d’altronde in lette-
ratura, l’associazione delle due patologie e 
il ruolo del virus C sull’ipereosinofilia non 
sono chiari. Un’unica terapia è riuscita per 
il momento a controllare le due entità no-
sologiche verosimilmente con meccanismi 
differenti. Il follow-up continuerà fino a che 
il paziente non presenterà danni d’organo. 
La nostra scelta sarà quella di posticipare 
qualsiasi trattamento.

DIsClosure

Gli Autori dichiarano di non avere conflit-
ti di interesse di natura finanziaria in merito 
ai temi trattati nel presente articolo.

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