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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 2) 55

Clinical Management Issues

nella norma. La TC encefalo di controllo a 
48 ore mostrava una vasta lesione ischemi-
ca fronto-parietale sinistra, ma nello stesso 
giorno compariva dolore toracico, che, uni-
tamente ai risultati dell’elettrocardiogramma 
suggeriva la diagnosi di sindrome coronari-
ca acuta (SCA). Veniva sottoposto a nuova 
coronarografia con evidenza di trombosi 
intra-stent sottoposta a rivascolarizzazione, 
con buon esito della procedura.

Nonostante la doppia TA praticata, il 
paziente ha manifestato quasi contempo-
raneamente ben due eventi trombotici in 
altrettanti distretti vascolari.

DIsCussIone

Il caso clinico descritto è lo spunto per 
analizzare la problematica della resistenza 
alla TA con particolare riferimento ai pa-
zienti affetti da DM.

Caso ClInICo

Descriviamo il caso di un uomo di 75 
anni affetto da ipertensione, diabete mellito 
(DM) in terapia con ipoglicemizzanti orali, 
dislipidemia e cardiopatia ischemica post-
infarto miocardico acuto (post-IMA) già 
trattata con triplice by-pass aorto-coronarico 
e successiva angioplastica coronarica percu-
tanea transluminale (PTCA) su by-pass.

Nel mese di aprile del 2010 veniva sotto-
posto a nuova PTCA con posizionamento 
di stent medicato; dalla dimissione il pazien-
te assumeva doppia terapia antiaggregante 
(TA) (clopidogrel 75 mg/die + acido acetil-
salicilico 100 mg/die), oltre a beta-bloccante, 
ACE inibitore, nitroderivato e insulina.

A un mese dalla dimissione veniva nuova-
mente ricoverato per dolore toracico associa-
to ad afasia ed emiparesi facio-brachio-cru-
rale destra, con la prima TC encefalo basale, 
e curva dei marcatori cardio-specifici seriata 

Corresponding author
Dott.ssa Laura Massarelli
Medicina interna A
Ospedale Cardinal Massaia
corso Dante 202
14100 Asti
Tel. 0141488301
massarelli@asl.at.it

Caso clinico

abstract
In our Department arrives a 75-year-old patient with hypertension, diabetes mellitus (DM) 
treated with hypoglycaemic drugs, dyslipidaemia and ischaemic heart disease post-acute 
myocardial infarction treated with triple coronary artery bypass surgery and subsequent 
percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). After a new PTCA and positioning 
of medical stent he is discharged with a double antiplatelet therapy. But after one month two 
thrombotic events occur in this patients almost simultaneously. Antiplatelet therapy such as 
clopidogrel and aspirin in combination, is the current gold standard for reducing cardiovascular 
events in patients with DM, providing a synergistic platelet inhibition through different 
platelet activation pathways, but platelets of DM patients are characterised by disregulation 
of several signalling pathways which may play a role not only in the higher risk of developing 
cardiovascular events and the worse outcome, but also in the larger proportion of DM patients 
with inadequate response to antiplatelet drugs compared to non DM subjects.

Keywords: diabetes mellitus, acute coronary syndrome, antiplatelet therapy
Diabetes mellitus and clopidogrel “resistance”
CMI 2011; 5(Suppl 2): 55-58

1 Dipartimento Medico. 
Ospedale Cardinal 
Massaia, Asti

2 Divisione di Cardiologia. 
Ospedali riuniti di 
Bergamo

Laura Massarelli 1, Giuseppe Musumeci 2, Carlo Bussolino 1, Valerio Tomaselli 1

Diabete mellito  
e “resistenza” a clopidogrel



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Diabete mellito e “resistenza” a clopidogrel

[3], ma soprattutto l’ipereattività piastrinica 
indotta dal DM causa una ridotta efficacia 
della TA (Figura 2).

Per quanto riguarda la resistenza ad ASA, 
da non confondere con la mancata risposta 
terapeutica da scarsa compliance e/o inade-
guato dosaggio, sono stati individuati dei 
polimorfismi genici su COX-1. Nei pazienti 
con DM, in aggiunta alla disfunzione pia-
strinica, un contributo essenziale alla resi-
stenza farmacologica è dato dall’iperglicemia 
che, attraverso un’esaltata glicosilazione delle 
piastrine, riduce l’efficacia dell’ASA.

Gli studi sulla mancata risposta a clopi-
dogrel hanno identificato tra i fattori deter-
minanti, oltre alla scarsa compliance e alla 
variabilità dell’assorbimento del farmaco, 
anche un disturbo enzimatico sul citocromo 
CYP2C19, che ossida clopidogrel a metabo-
lita attivo. Tale deficit enzimatico può essere 
acquisito (interazioni farmacologiche) [4], 
o genetico. Il difetto genetico più rilevan-
te consiste in un polimorfismo genico su 
CYP2C19: la correlazione percentuale tra 
polimorfismo genico presente nella popola-
zione generale (30% circa) e resistenza alla 
TA riscontrata nei pazienti in trattamento 
con clopidogrel (30% circa) [4] ne ha di-
mostrato la rilevanza. Ma altri meccanismi 
sono implicati nella resistenza nei soggetti 
con DM; infatti, oltre all’iper-reattività pia-
strinica strettamente legata alla patologia, 
nei soggetti che utilizzano insulina vi è una 
ridotta risposta alle tienopiridine. Questo 
fenomeno si spiega grazie al fatto che l’in-
sulina interagisce “fisiologicamente” con le 
piastrine causando una soppressione della 
normale attività piastrinica, ma nei soggetti 

La TA è di primaria importanza nella te-
rapia degli eventi cardiovascolari acuti. At-
tualmente si avvale dell’utilizzo di molecole 
appartenenti a 3 categorie farmacologiche 
(Figura 1):

gli inibitori della ciclossigenasi-1 (COX- y
1) come l’acido acetilsalicilico (ASA);
gli antagonisti dei recettori P2Y (presenti  y
sulla membrana delle piastrine) per l’ADP 
(tienopiridine);
gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa  y
[1], utilizzati solo in acuto.
Nella letteratura sono numerosi gli studi 

che riportano recidive trombotiche in pa-
zienti in trattamento cronico con antiaggre-
ganti, al punto che si parla correntemente di 
“resistenza alla TA”. La presenza di resisten-
za ha indotto, negli anni passati, la ricerca 
dei possibili fattori che la causano al fine di 
poterla prevedere e quindi di intraprendere 
delle soluzioni terapeutiche adeguate.

Sono stati individuati i meccanismi che 
causano resistenza alla TA:

fattori cellulari (emivita delle piastrine,  y
iperespressione di P2Y, aumentata sensi-
bilità ad ADP, ecc.);
genetici (polimorfismi genetici CYP2C19  y
e COX-1, ecc.);
cofattori (DM, SCA, compliance terapeu- y
tica, dosaggio non adeguato, ecc.);
fattori “ambientali” (interazioni farmaco- y
logiche, tabagismo, ecc.) [2].
Il DM è stato dimostrato essere un fattore 

protrombotico che agisce a vari livelli: alte-
rando l’attivazione piastrinica, sbilanciando 
i fattori della coagulazione, agendo sulla 
disfunzione endoteliale e sulla fibrinolisi 

Figura 1
Siti d ’azione degli 
antiaggreganti 
piastrinici
ADP = adenosin difosfato;  
ASA = acido acetilsalicilico;  
cAMP = adenosin  
monofosfato ciclico;  
COX = ciclossigenasi;  
GP = glicoproteina;  
TXA2 = trombossano A2

Ticlopidina HCI
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor

Abciximab
Tirofiban

Eptifibatide
ASA

Collageno
Trombina 

TXA
2

ADP

attivazione

ADP

↑ caMP

TXA
2

CoX

P2Y
12

 aDP

GP IIb/IIIa



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L. Massarelli, G. Musumeci, C. Bussolino, V. Tomaselli

P2Y, in avanzata fase di sperimentazione 
quali prasugrel, ticagrelor, cangrelor ed eli-
nogrel. In particolare prasugrel utilizzato 
in pazienti con SCA trattati con PTCA ha 
dimostrato una protezione da nuovi eventi 
cardiovascolari maggiore rispetto a clopi-
dogrel [10]; i dati dello studio evidenziano 
come siano specialmente i pazienti diabetici 
ad avvantaggiarsene.

In conclusione per la prevenzione primaria 
nei pazienti diabetici con età superiore a 40 
anni e con fattori di rischio cardiovascolare è 
indicata solo ASA (75-162 mg/die), con pos-
sibilità d’uso di clopidogrel nei pazienti ad 
alto rischio e/o intolleranti ad ASA [11].

Nella prevenzione secondaria dello stroke 
ASA, clopidogrel, ASA + clopidogrel o ASA 
+ dipiridamolo sono tutte opzioni valide e 
raccomandate da adattare alle caratteristiche 
individuali dei pazienti [12]. Nella preven-
zione secondaria cardiovascolare viene cor-
rentemente utilizzata la doppia antiaggre-
gazione con ASA + clopidogrel, soprattutto 
nei soggetti diabetici, sulla scorta dei risultati 
di alcuni trial, anche se non vi sono chiare 
indicazioni [13].

DIsClosure

Gli Autori dichiarano di non avere conflit-
ti di interesse di natura finanziaria in merito 
ai temi trattati nel presente articolo.

affetti da insulino-resistenza (anche piastri-
nica) causa una up-regulation recettoriale 
P2Y che ne accentua l’iper-reattività [5]. 
Inoltre altri meccanismi quali l’aumentato 
turnover piastrinico e l’incremento del cal-
cio citosolico contribuiscono alla resistenza 
a clopidogrel [3].

Tutti questi dati confermano che nei pa-
zienti con DM esiste un’aumentata pro-
babilità di resistenza alla TA strettamente 
legata al DM, che, sommata alle resistenze 
genetiche e ambientali, espone tali pazienti 
a un’inadeguata risposta farmacologica alla 
TA con conseguente aumento degli eventi 
trombotici e della mortalità. La possibilità 
di utilizzare una doppia antiaggregazione 
sembra abbia limitato la resistenza alla TA 
in senso lato: ma di quali altre opzioni te-
rapeutiche potrebbero beneficiare i pazienti 
con DM?

Per quanto riguarda l’ASA un aumento 
del dosaggio a partire da quello corren-
temente utilizzato di 75-162 mg/die, per 
arrivare a 325 mg/die non ha dimostrato 
una migliore risposta [6], ma solo un in-
cremento di eventi avversi, soprattutto i 
sanguinamenti gastrointestinali [7]. D’al-
tro canto l’elevato turnover piastrinico dei 
diabetici unito alla breve emivita dell’ASA 
renderebbe ragionevole dividere la dose di 
ASA in due somministrazioni giornaliere 
allo scopo di inibire un più alto numero di 
neonate piastrine nell’arco delle 24 ore; tale 
opzione terapeutica nella prevenzione secon-
daria dello stroke prevede la doppia TA con 
ASA 25 mg + dipiridamolo 200 mg bis in die 
[8]. Per clopidogrel il raddoppio della dose 
sembra avere una certa efficacia, ma non vi 
sono sufficienti dati sul profilo di sicurezza 
[1]. Esiste anche la possibilità di una tripli-
ce antiaggregazione in cronico; attualmente 
un inibitore della fosfodiesterasi III, cilosta-
zolo, viene utilizzato come antiaggregante 
nella prevenzione secondaria dello stroke 
e, aggiunto alla doppia TA, ha mostrato un 
aumento dell’inibizione piastrinica, ma il 
suo utilizzo è gravato da un’alta prevalen-
za di eventi avversi (specialmente cefalea 
e disturbi gastroenterici) che ne rendono 
poco praticabile l’uso in cronico [9]. Infine 
vi sono nuove molecole, tutti antagonisti 

Figura 2
Modificazioni che 
inducono uno stato 
protrombotico nel 
soggetto diabetico
AT-III = antitrombina III;  
CD40L = ligando di CD40;  
ET-1 = endotelina 1;  
FVII = fattore VII della 
coagulazione;  
FVIII = fattore VIII della 
coagulazione;  
GP = glicoproteina;  
NFkB = fattore nucleare kB;  
NO = monossido di azoto;  
PAI-1 = Plasminogen 
Activator Inhibitor 1;  
Psel = selectina P;  
t-PA = Tissue Plasminogen 
Activator;  
VCAM = Vascular Cell 
Adhesion Molecule;  
vWF = fattore di von 
Willebrand

Fibrinolisi
↑ PAI-1, a-2 antiplasmina

↓ t-PA

reattività piastrinica
↑ Adesione, aggregazione/attivazione  

(GP IIb/IIIa, Psel, CD40L)

Trombosi

Coagulazione
↑ Fibrinogeno

↑ vWF
↑ Trombina
↑ FVII, FVIII

↓ AT-III
↓ Eparina

Disfunzione endoteliale
↑ Molecole di adesione (VCAM, ecc)

↑ Interazione leucociti-endotelio
↑ Stress ossidativo (induzione NFkB)

Squilibrio vasodilatazione (↑ ET-1; ↓ NO)
Ridotta rigenerazione endoteliale



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Diabete mellito e “resistenza” a clopidogrel

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