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Nello studio IRIS la risposta molecolare 
maggiore (MMR) è stata definita come un 
decremento di 3 logaritmi rispetto a un dato 
basale e successivamente la sua standardiz-
zazione “MMRIS” è stata armonizzata con 
un campione di controllo unico per tutti 
i laboratori. Invece, la risposta molecolare 
completa (CMR) è definita tale quando il 
trascritto non è determinabile in un saggio 
la cui sensibilità è ≥ a 4 logaritmi (BCR-
ABL/ABL ≤ a 0,01% su IS) o ≥ a 4,5 log 
(BCR-ABL/ABL ≤ a 0,0032% su IS) [1]. 
Lo studio IRIS ha dimostrato che la so-
pravvivenza globale, in pazienti con risposta 
citogenetica completa a 8 anni, raggiunge 
l’83% con tassi di Event Free Survival (EFS) 
pari all’81% e di Overall Survival (OS) pari 
all’85%. In questo trial il 17% dei pazienti 
non ha raggiunto la risposta citogenetica 
completa (CCyR), il 15% l’ha ottenuta ma 
l’ha successivamente persa, il 5% è risultato 
intollerante a imatinib. Nel 92% dei pazienti 
nel corso dello studio non è stata osservata 
progressione in fase accelerata (AP) o bla-
stica (BC): il tasso di progressione in AP/
BC dal 1° al 5° anno è stato, rispettivamente 
1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5% per poi essere 
successivamente irrilevante. Lo stesso studio 
mostrava che il tasso della risposta molecola-
re migliorava nel tempo. Nessun paziente in 
MMR al 12° mese è successivamente progre-
dito. Infatti, nei pazienti in CCyR, l’otteni-
mento della MMR a 12 mesi conferiva una 
maggiore durata della sopravvivenza libera 
da eventi (EFS) rispetto ai pazienti che non 
avevano raggiunto la MMR. A un follow-
up di otto anni, un terzo dei pazienti non 
ha avuto un buon outcome: circa il 30% ha 
fallito la terapia con imatinib e una parte (il 

La storia di imatinib nella cura della leuce-
mia mieloide cronica (LMC) ha qualcosa di 
miracoloso e sembra essere nata dalla mente 
di un giovane medico che si ritrova a fanta-
sticare su un farmaco efficace, non tossico, 
che colpisce solo le cellule neoplastiche che 
forse potrebbe sconfiggere la malattia.

Era a questo che pensava, sul finire degli 
anni ’90, Brian Druker quando iniziò a stu-
diare gli inibitori delle tirosin-chinasi?

Ci sono voluti circa 40 anni dalla scoperta 
del cromosoma Philadelphia, con la traslo-
cazione reciproca tra i cromosomi 9 e 22, 
per mettere in evidenza come il gene ibrido 
BCR-ABL sul cromosoma 22 codificasse 
per una proteina tirosin-chinasica costitu-
zionalmente attiva e quindi potesse generare 
meccanismi proliferativi, antiapoptotici, di 
migrazione e di instabilità genomica che 
sono la causa della LMC.

Dal finire degli anni ’90 si comprendono 
meglio le vie di trasduzione dei segnali at-
tivati dalle tirosin-chinasi e dall’azione del 
suo primo inibitore, imatinib, e la LMC da 
cenerentola diventa la “traccia scolastica” per 
tutte le altre neoplasie.

Con imatinib, il primo inibitore della 
proteina tirosin-chinasi Brc-Abl codificata 
dal gene di fusione BCR-ABL, si apre un 
nuovo scenario terapeutico per la LMC che 
comporta l’abbandono della terapia con in-
terferone e la drastica riduzione della indi-
cazione trapiantologica.

 Lo studio IRIS, il più importante studio 
clinico nello sviluppo di questo farmaco che 
ne ha permesso la registrazione, è diventato 
il fulcro su cui sono state formulate le prin-
cipali decisioni in merito alla gestione e al 
trattamento del paziente affetto da LMC. 

Corresponding author
Dott. Bruno Martino
brunmartin@libero.it

Caso clinico

1 Divisione di Ematologia, 
AO “Bianchi Melacrino 
Morelli”, Reggio Calabria

Bruno Martino 1

Quesiti terapeutici in corso di 
leucemia mieloide cronica

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.

mailto:brunmartin@libero.it


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Editoriale

19%) ha acquisito meccanismi di resistenza 
dovuti a mutazioni puntiformi della tasca 
di Bcr-Abl.

Per migliorare i risultati dello studio IRIS 
sono stati effettuati ulteriori trial utilizzan-
do alte dosi di imatinib a 800 mg che han-
no mostrato una più rapida MMR e CCyR 
[2,3], anche se gravati da eventi avversi 
ematologici e non ematologici di grado 3-4. 
Sono stati eseguiti anche studi di combina-
zione con altri farmaci quali interferone pe-
ghilato o citarabina nei quali, pur essendoci 
tassi maggiori di MMR nel gruppo di asso-
ciazione con pegIFN, non si sono osservate 
differenze per PFS (Progression Free Survi-
val) e OS nel lungo follow-up.

Sulla scorta dei risultati di imatinib in pri-
ma linea e dello studio IRIS in particolare, 
sono state formulate le raccomandazioni del 
gruppo European LeukemiaNet (ELN) [4], 
che definiscono i criteri di risposta ottimale, 
sub-ottimale e di fallimento alla terapia con 
imatinib. Queste linee guida consentono una 
ottima gestione dei pazienti, permettendo 
di identificare categorie che necessitano di 
decisioni terapeutiche alternative. L’esempio 
più importante a questo riguardo è dato dalla 
identificazione dei pazienti sub-ottimali per 
i quali abbiamo oggi la possibilità di utiliz-
zare un inibitore di seconda generazione 
come alternativa all’incremento del dosaggio 
di imatinib. Infatti un’ulteriore importante 
tappa nella storia di questa malattia è rappre-
sentata proprio [5] dallo sviluppo di nuovi 
agenti ad alta selettività e affinità di legame 
alla proteina Bcr-Abl. Sono state descritte, 
in questi anni, più di cento mutazioni che 
hanno portato alla ricerca di nuove molecole 
che superassero la resistenza a imatinib. Le 
due molecole più estesamente studiate sono 
nilotinib e dasatinib.

Nei pazienti resistenti o intolleranti a 
imatinib, gli inibitori di seconda generazio-
ne hanno quindi rappresentato una nuova 
ed efficace opzione terapeutica. Dasatinib, 
il primo di questi inibitori ad aver ricevuto 
l’indicazione per il trattamento dei pazien-
ti affetti da LMC resistenti o intolleranti a 
imatinib, agisce sulle chinasi Src e Abl ed è 
attivo su molte mutazioni di BCR-ABL cli-
nicamente rilevanti, tranne T315I. Nilotinib, 
disegnato a partire da imatinib in modo da 
ottimizzare il legame con la tasca di Bcr-
Abl, è una molecola che, per le sue proprietà 
conformazionali, ha la peculiarità di adattarsi 
in maniera più specifica al sito di inibizione 
di Bcr-Abl, consentendo di superare i mec-
canismi di resistenza descritti per imatinib 

(15-20% in tutti gli studi). È dotato inoltre 
di una bassa dipendenza dai meccanismi di 
influsso ed efflusso cellulare (MDR OCT1), 
che gli permette di raggiungere concentra-
zioni terapeutiche adeguate e di superare i 
meccanismi di MRD. Per queste sue carat-
teristiche nilotinib ha una maggiore potenza 
d’azione rispetto a imatinib: inibisce infatti 
Bcr-Abl 30 volte di più, risparmiando tutti 
gli altri target tirosin-chinasici (ad eccezione 
di PDGFR beta e cKIT).

Vengono quindi realizzati diversi studi 
clinici nei pazienti resistenti o intolleranti a 
imatinib. Lo studio che ha portato alla re-
gistrazione di nilotinib in seconda linea ha 
dimostrato a un follow-up di 24 mesi rispo-
ste citogenetiche maggiori nel 59% dei casi, 
complete nel 44%, con una sopravvivenza 
pari all’87%. Nei pazienti in fase accelerata, 
sempre a 24 mesi di follow-up, nilotinib ha 
permesso di ottenere risposte citogenetiche 
maggiori nel 32% dei casi, complete nel 
21% dei casi con una sopravvivenza a 12 
mesi che ha raggiunto l’80%, consentendo 
una possibile alternativa terapeutica, come 
il trapianto.

In questo ampio scenario la scelta del 
tipo di inibitore da usare in seconda linea 
può essere guidata dal tipo di mutazione di 
BCR-ABL, dalle comorbidità, dai profili di 
tossicità dei farmaci e dalla considerazione 
che essi non sono cross-intolleranti nei pa-
zienti intolleranti a imatinib.

L’efficacia degli inibitori di seconda ge-
nerazione con la loro potenza, selettività, 
specificità e con la loro buona tollerabilità 
in seconda linea terapeutica e i limiti iden-
tificati negli studi che hanno valutato la dose 
escalation di imatinib, hanno portato alla rea-
lizzazione di studi di confronto di fase II e 
III tra imatinib e gli inibitori di seconda ge-
nerazione nilotinib e dasatinib. Questi studi 
hanno portato alla registrazione di nilotinib 
e dasatinib in prima linea.

Lo studio GIMEMA di fase seconda che 
esplora l’attività di nilotinib in prima linea 
al dosaggio di 400 mg due volte al giorno in 
73 pazienti in fase cronica rileva una CCyR 
a 1 anno pari al 96%, con un tasso di MMR 
pari al 85%. Da segnalare risposte rapide (il 
78% di CCyR e il 52% di risposte moleco-
lari maggiori a 3 mesi) e ottima tollerabilità 
(interruzioni del trattamento dovute a effetti 
tossici non ematologici e mielosoppressione 
irrilevanti).

Il recente studio ENESTnd, importante 
per il suo follow-up già di 24 mesi, con-
fronta nilotinib al dosaggio di 300 mg 2 



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B. Martino

volte al giorno o 400 mg 2 volte al giorno 
vs imatinib 400 mg al giorno. Questo stu-
dio dimostra che a 24 mesi il trattamento 
con nilotinib a 300 mg 2 volte al giorno 
ha portato all’87% di CCyR vs il 77% con 
imatinib (p = 0,0018). La MMR è stata ot-
tenuta nel 71% dei pazienti (p < 0,0001) in 
confronto al 44% dei pazienti che ottengo-
no la risposta con imatinib. Inoltre lo studio 
evidenzia come a 24 mesi il 26% dei pazienti 
ottiene una risposta molecolare completa 
con una riduzione del trascritto di 4,5 log 
(p < 0,0001) rispetto al 10% nei pazienti 
trattati con imatinib. Infine la progressione 
in fase accelerata o blastica durante il trat-
tamento è stata dello 0,7% nei pazienti in 
trattamento con nilotinib 300 mg 2 volte 
al giorno rispetto al 6% dei pazienti trattati 
con imatinib. Nessun paziente in MMR è 
andato in progressione.

I dati di nilotinib in prima linea evidenzia-
no come sia molto importante ottenere una 
risposta veloce e profonda per proteggere il 
paziente dalla progressione e ci proiettano 
verso la possibile guarigione del paziente, 
spingendoci a poter pensare che una parte 
dei pazienti possa in futuro forse smettere 
il trattamento. Tale riflessione può essere 
mutuata dallo studio STIM [6] nel quale 
imatinib è stato interrotto in 69 pazienti 
che avevano ottenuto un risposta molecolare 
completa per più di due anni. Di essi solo 
il 59% ha perso la risposta molecolare entro 
7 mesi dalla sospensione e, se consideriamo 
soltanto i pazienti con basso rischio Sokal, 
questa percentuale è minore.

Lo studio ENESTnd evidenzia come ni-
lotinib sia più efficace e meglio tollerato di 
imatinib con un minor rischio di progressio-
ne di malattia, con un importante vantaggio 
dimostrato su tutti i rischi Sokal sia in termi-
ni di MMR che in termini di CMR.

E sappiamo che se si vuole intraprendere il 
percorso verso la cura della malattia, l’obiet-
tivo terapeutico da ricercare fortemente e 
prepotentemente è la risposta molecolare 
completa.

Anche per dasatinib è in corso uno studio 
di fase III (DASISION) con un follow-up di 

24 mesi che ha portato alla registrazione del 
farmaco in prima linea in US ed Europa.

Questi risultati suggeriscono che gli ini-
bitori di seconda generazione possano so-
stituire imatinib come standard di cura nei 
pazienti in prima linea e aprono interroga-
tivi su come gestire meglio i pazienti già in 
trattamento con imatinib che non hanno 
una risposta ottimale alla terapia secondo 
le ultime linee guida ELN.

Nei pazienti che hanno iniziato imatinib 
recentemente in prima linea è possibile in-
dividuare rispetto alle linee guida correnti 
uno switch precoce al secondo inibitore per 
condizioni di risposta sub-ottimale?

Una prima riflessione scaturisce dai dati 
presentati recentemente all’EHA sui pa-
zienti sub-ottimali dello studio ENESTnd 
in trattamento con imatinib per i quali era 
prevista la possibilità di aumentare il dosag-
gio del farmaco a 800 mg al giorno. A un 
follow-up mediano di 14 mesi, il 57% dei pa-
zienti non ha avuto nessun beneficio clinico 
dopo l’aumento del dosaggio di imatinib, il 
17% ha ottenuto una CCyR (senza MMR) 
mentre il 26% ha ottenuto una MMR.

Questi dati suggeriscono che, probabil-
mente, lo switch precoce a un inibitore di 
seconda generazione sia la scelta migliore 
per i pazienti sub-ottimali.

Un altro aspetto che dobbiamo tenere 
presente riguarda la terapia di prima linea: 
quale inibitore e per chi?

Il rischio Sokal ci ha guidati in questi anni 
perfettamente nella gestione della LMC. 
Farmaci come nilotinib che portano i pa-
zienti ad alto Sokal ad avere le stesse rispo-
ste citogenetiche e molecolari ottenute con 
imatinib nel basso Sokal ci pongono que-
siti di non semplice risoluzione nella scelta 
terapeutica. Nello studio STIM i pazienti 
con minor rischio di ricaduta sono quelli 
che hanno ottenuto una risposta molecolare 
completa e che avevano un basso Sokal. Per-
ché allora privarci della risposta molecolare 
che si ottiene più frequentemente e più pro-
fondamente con nilotinib nel basso rischio? 
Potrebbero essere questi pazienti quelli a cui 
potrebbe essere sospeso il farmaco?

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