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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 3) 7

Clinical Management Issues

gica completa e citogenetica parziale. Nel 
2000 è passato al trattamento con imatinib 
al dosaggio standard di 400 mg al giorno, 

CASO CLINICO

Nel 1995 un uomo di 45 anni è giun-
to alla nostra osservazione per il riscontro 
occasionale di leucocitosi neutrofila e pia-
strinosi. L’esame emocromocitometrico da 
noi eseguito ha confermato tali alterazioni 
ematologiche e in particolare ha evidenziato: 
Hb 15,2 g/dl; PLT 750 x 103/µL; GB 94 x 
103/µL. Dopo aver eseguito la valutazione 
morfologica dello striscio di sangue perife-
rico e dell’aspirato midollare, nonché l’ana-
lisi citogenetico-molecolare, è stato possibile 
porre diagnosi di leucemia mieloide cronica 
in fase cronica (tipo di breakpoint b3a2) con 
Sokal score basso. A questo punto il paziente 
ha iniziato trattamento con interferone-alfa 
e basse dosi di citarabina che ha proseguito 
per 5 anni ottenendo una risposta ematolo-

Corresponding author
Dott.ssa Marzia Defina
marziadefina@libero.it

Caso clinico

Abstract
We report a case of a patient with chronic myeloid leukemia in chronic phase who was treated 
with interferon-alpha plus low dose of cytarabine for 5 years, achieving a partial cytogenetic 
response. In 2000, he started imatinib at 400 mg/day obtaining rapidly a complete cytogenetic 
response (CCyR) (after 6 months of treatment) and a “near” major molecular response (MMolR) 
with BCR-ABL transcript level waving from 0.13 to 0.15% (BCR-ABL/ABL%) during 
molecular follow-up performed in the subsequent 6 years. To further improve his molecular 
response, we associated to TKI an immune target therapy with a BCR-ABL derived peptide 
vaccine developed by us, obtaining a MMolR, confirmed during the following 12 months from 
the beginning of the vaccinations. Surprisingly, at 9 years from starting imatinib, we documented 
the loss of MMolR and CCyR. Clonal evolution, kinase domain mutations and reduced drug 
intake were excluded, thus the patient switched to nilotinb at 400 mg/BID: after 3 months of 
treatment he achieved CCyR and MMolR and after 6 months we documented also a complete 
molecular response (CMolR).

Keywords: Chronic myeloid leukemia; Imatinib; Late relapse; Nilotinib
Efficacy of nilotinib in a patient relapse after 9 years of imatinib treatment and in stable 
complete cytogenetic response
CMI 2011; 5(Suppl 3): 7-11 1 Divisione di Ematologia 

Università di Siena, Siena

Marzia Defina 1

Efficacia di nilotinib in un 
paziente ricaduto dopo 9 anni di 

terapia con imatinib e in risposta 
citogenetica completa stabile

Perché descriviamo questo caso
Per sottolineare che non sempre è possibile 
chiarire le cause di ricaduta citogenetico-
molecolare nei pazienti in trattamento 
con TKIs e che le ricadute tardive, anche 
a distanza di molti anni di trattamento 
e in pazienti altrimenti considerati dei 
“good responders” possono comunque ve-
rificarsi. Da qui, l ’importanza di conti-
nuare il monitoraggio molecolare anche 
in quei pazienti con risposta ottimale e 
stabile negli anni

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.

mailto:marziadefina@libero.it


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Efficacia di nilotinib in un paziente ricaduto dopo 9 anni di terapia con imatinib e in risposta citogenetica completa

RCC ma anche la RMM. Inaspettatamente, 
dopo ulteriori 3 mesi di trattamento è stata 
documentata anche la risposta molecolare 
completa. Nel frattempo è stato identifica-
to un donatore HLA compatibile ma per il 
momento, data la rapida e ottimale risposta 
al nilotinib, abbiamo deciso di proseguire la 
terapia con il TKI e rilasciare il donatore.

In Tabella I riportiamo il riassunto della 
storia clinica del paziente.

DISCUSSIONE

La terapia di prima linea con imatinib de-
termina il raggiungimento della RCC nella 
maggior parte dei pazienti con LMC, anche 
se, nonostante queste iniziali buone risposte, 
qualche paziente ricade. Per i pazienti in fase 
cronica precoce la perdita della RCC è in-
dubbiamente più frequente dopo un periodo 
di trattamento breve, al contrario le ricadute 
tardive costituiscono un evento raro. Infatti 
l’analisi dei dati dello studio IRIS mostra 
che le RCC ottenute durante terapia con 
imatinib sono sostanzialmente durature con 
percentuali di Event Free Survival (EFS) e 
di Overall Survival (OS) pari al 81% e 86% 
a 7 anni [2]. Il trattamento con imatinib si 
è dimostrato altrettanto efficace nei pazienti 
con LMC in fase cronica tardiva dopo aver 
fallito la terapia con interferone-alfa, con 
percentuali di RCC variabili tra il 41 e il 
63% [3]. Come per i pazienti in fase croni-
ca precoce, il raggiungimento di una RCC 
stabile in pazienti in fase cronica tardiva 
rappresenta il principale fattore predittivo 
di un outcome a lungo termine, infatti sia la 
Progression Free Survival (PFS) sia la OS dei 
pazienti in RCC rimane superiore al 90% 
dopo un periodo mediano di osservazione 
di 6 anni [4]. In effetti, le RCC ottenute in 
questo subset di pazienti si sono dimostrate 
altrettanto stabili, in quanto il 77% di essi è 

ottenendo, questa volta, la risposta citoge-
netica completa (RCC) dopo soli 6 mesi 
di trattamento. In aggiunta alla RCC, ha 
raggiunto una risposta molecolare “quasi” 
maggiore con valori di trascritto BCR-ABL/
ABL oscillanti tra 0,13 e 0,15% durante il 
regolare follow-up eseguito nei successivi 6 
anni di terapia. Per migliorare questa risposta 
molecolare, abbiamo tentato di aumentare 
il dosaggio di imatinib a 600 mg/die, ma il 
paziente ha mostrato scarsa tolleranza per 
crampi muscolari e mialgie (eventi avversi 
segnalati al responsabile di farmacovigilan-
za della struttura). Pertanto, dopo 6 anni 
di RCC stabile, nell’ottica di ridurre ulte-
riormente il residuo molecolare, abbiamo 
aggiunto al trattamento convenzionale con 
imatinib una “target-therapy” immunologi-
ca con un vaccino peptidico derivato dalla 
proteina di fusione p210 (CMLVAX100) da 
noi sviluppato [1]. Dopo 6 vaccinazioni bi-
settimanali abbiamo documentato la risposta 
molecolare maggiore (RMM) che è stata poi 
confermata nei successivi 12 mesi, periodo 
in cui il paziente ha proseguito sia imatinib 
sia “boosts” di mantenimento del vaccino ogni 
6 mesi. In modo del tutto inaspettato, dopo 
quasi 9 anni dall’inizio della terapia con ima-
tinib, abbiamo osservato un significativo in-
cremento del trascritto BCR-ABL associato 
alla perdita sia della RMM sia della RCC. 
L’analisi citogenetica ha escluso un’evolu-
zione clonale della malattia, così come sono 
stati esclusi sia mutazioni del gene abl che 
una riduzione dell’assunzione e/o dell’assor-
bimento di imatinib con il Blood Level Test 
(BLT) documentando un livello plasmatico 
di imatinib di 1183 ng/ml. A questo punto, 
dopo aver attivato la ricerca di un donato-
re volontario HLA compatibile, in quanto 
figlio unico e di età < 60 anni, il paziente è 
passato al trattamento di seconda linea con 
nilotinib al dosaggio di 800 mg/die e dopo 
3 mesi di terapia ha ottenuto non solo la 

Periodo Trattamento Risultati

1995 Diagnosi di LMC in fase cronica
Inizia interferone alfa+ basse dosi di citarabina Risposta citogenetica parziale

2000 Inizia imatinib 400 mg/die RCC* dopo 6 mesi
Risposta molecolare  
“quasi maggiore”

2006 Imatinib 400 mg/die + vaccinoterapia con CMLVAX100 
(vaccinazioni bisettimanali)

RMM°

2007 Imatinib 400 mg/die + boosts di mantenimento del vaccino 
ogni 6 mesi

Mantenimento della RMM

Fine 2008 Perdita della RMM e della RCC → Inizia nilotinib 800 mg/die RCC e RMM dopo 3 mesi 
RMC# dopo 6 mesi

Tabella I
Riassunto della storia 
clinica del paziente
* risposta citogenetica 
completa

° risposta molecolare 
maggiore

# risposta molecolare 
completa



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M. Defina

[6] rappresenta un fattore predittivo di una 
RCC più duratura. 

Un altro aspetto da considerare è la non 
chiara causa della ricaduta; infatti la persi-
stenza della malattia molecolare, unitamen-
te alla prolungata esposizione a imatinib, 
avrebbero potuto favorire lo sviluppo di mu-
tazioni responsabili di resistenza acquisita, 
ma in realtà queste ultime, al momento della 
documentata perdita della RCC, non sono 
state evidenziate. Un’altra causa di progres-
sione avrebbe potuto essere la ridotta com-
pliance a imatinib dopo un lungo periodo di 
trattamento, come già riportato in letteratura 
[7]; in realtà nel nostro caso questa evidenza 
è stata esclusa avendo documentato un livel-
lo plasmatico di imatinib congruo rispetto 
al dosaggio giornaliero di 400 mg, e avendo 
così escluso anche un ridotto assorbimento 
del farmaco.

Da ultimo, è interessante considerare e 
analizzare la rapida e ottimale risposta a 
nilotinib, ragione per cui abbiamo deciso di 
proseguire con questa opzione terapeutica 
preferendola al trapianto MUD, anche in 
considerazione dell’età ormai al limite del 
paziente (59 anni).

Domande da porsi
 y Quale è l ’outcome dei pazienti trattati con 
nilotinib in seconda linea?

 y Quali fattori hanno influenzato mag-
giormente la perdita della RCC nel no-
stro caso?

ancora in RCC dopo 6 anni di terapia con 
imatinib; possiamo aggiungere inoltre che, 
come nei pazienti in fase cronica precoce, il 
tasso di risposte non tende ad aumentare nel 
tempo, bensì a ridursi [4]. Un altro aspetto 
da considerare è il tempo di raggiungimen-
to della RCC perché, come nei pazienti in 
fase cronica precoce, anche in quelli in fase 
cronica tardiva l’ottenimento della RCC a 
12 mesi dall’inizio del trattamento con ima-
tinib correla significativamente con la PFS 
e la OS, in particolare i tassi di PFS e OS 
stimati a 6 anni sono del 88% e 92% per i 
pazienti con RCC a 12 mesi rispetto a 36% e 
63% per quelli non in RCC [2]. Oltre a rag-
giungere la RCC, i pazienti in fase cronica 
tardiva possono ottenere con imatinib anche 
la RMM, infatti le percentuali di RMM in 
questo subset di pazienti vanno dal 60% al 
74%, anche se, paragonati all’altro gruppo di 
pazienti (fase cronica precoce), una più ele-
vata percentuale di casi in RCC stabile non 
ottiene la RMM (38% versus 7%) [5].

Basandoci su tutti questi dati, possiamo 
ora inquadrare il nostro caso clinico. Innan-
zitutto, partiamo dal dato che il paziente ha 
ottenuto rapidamente (in 6 mesi) la RCC 
con imatinib, mantenendo tale risposta per 
un lungo periodo e avendo, quindi, scarsa 
probabilità di andare incontro a progressio-
ne di malattia [2,4]. D’altra parte, però, il 
paziente ha raggiunto la RMM solo dopo 
7 anni di trattamento con imatinib e ap-
parentemente solo dopo l’aggiunta della 
vaccinoterapia, mentre sappiamo che nei 
pazienti in fase cronica tardiva l’ottenimento 
della RMM al momento della prima RCC 

Figura 1
Risposte citogenetiche 
maggiori (MCyR) e 
risposte citogenetiche 
complete (CCyR) nei 
pazienti con follow-
up minimo di 24 mesi 
(modificata da [8])



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Efficacia di nilotinib in un paziente ricaduto dopo 9 anni di terapia con imatinib e in risposta citogenetica completa

Figura 2 
Curva di OS a 24 mesi 
(modificata da [8])

Risposte alle domande
 y L’analisi del follow-up a 24 mesi dei pazienti in trattamento con nilotinib in seconda li-
nea [8] mostra che la percentuale di RCC è pari al 44%, e in particolare al 41% (Figura 
1) considerando solo il gruppo di pazienti resistenti ad imatinib, con RCC che risultano, 
inoltre, durature, in quanto il 84% dei pazienti mantiene tale risposta dopo 24 mesi di 
trattamento. Per quanto riguarda invece la risposta molecolare, le percentuali di RMM si 
attestano attorno al 28%, con una OS stimata a 24 mesi del 87% (Figura 2). Visti que-
sti dati incoraggianti, abbiamo preferito, nel nostro caso, continuare il trattamento con il 
nilotinib piuttosto che avviare il paziente al trapianto MUD.

 y Nonostante la RCC sia stata ottenuta rapidamente e sia stata sempre confermata durante 
i primi 6 anni di trattamento con imatinib, il mancato raggiungimento della RMM in 
tempi rapidi avrebbe potuto predire la successiva, anche se tardiva, perdita della RCC. 
Questo caso conferma quindi l ’importanza di ottenere in tempi rapidi una risposta mo-
lecolare maggiore.

BIBLIOGRAFIA
1. Bocchia M, Defina M, Ippoliti M, Amabile M, Breccia M, Iuliano F et al. BCR-ABL derived 

peptide vaccine in chronic myeloid leukemia patients with molecular minimal residual disease 
during imatinib: interim analysis of a phase 2 multicenter GIMEMA CML Working Party 
Trial. Bood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114: 648

2. Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L et al. Six-year follow-up 
of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 
2009; 23: 1054-61

3. Kantarjian HM, O’Brien S, Cortes J, Giles F, Shan J, Rios MB et al. Survival advantage with 
imatinib mesylate therapy in chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) after 
IFN-alpha failure and in late CML-CP, comparison with historical controls. Clin Cancer Res 
2004; 10: 68-75

4. Palandri F, Iacobucci I, Martinelli G, Amabile M, Poerio A, Testoni N et al. Long-term outcome 
of complete cytogenetic responders after imatinib 400 mg in late chronic phase, Philadelphia-
positive chronic myeloid leukemia: the GIMEMA working party on CML. J Clin Oncol 2008; 
26: 106-11

5. Palandri F, Iacobucci I, Quarantelli F, Castagnetti F, Cilloni D, Baccarani M et al. GIMEMA 
Working Party on CML. Long-term molecular response to imatinib in patients with chronic 
myeloid leukemia: comparison between complete cytogenetic responders treated in early and 
late chronic phase. Haematologica 2007; 92: 1579-80



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 3) 11

M. Defina

6. Iacobucci I, Saglio G, Rosti G, Testoni N, Pane F, Amabile M et al. Achieving a Major Molecular 
Response at the time of a Complete Cytogenetic Response (CCgR) predicts a better duration 
of CCgR in imatinib-treated chronic myeloid leukemia patients. Clin Cancer Res 2006; 12: 
3037-42

7. Noens L, van Lierde NA, De Bock R, Verhoef G, Zachée P, Berneman Z et al. Prevalence, 
determinants, and outcomes of non adherence to imatinib therapy in patients with chronic 
myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood 2009; 113: 5401-11

8. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, Pinilla-Ibarz J, Larson RA, Gattermann N et al. Nilotinib 
is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance 
or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 2011; 117: 1141-5


	Quesiti terapeutici in corso di leucemia mieloide cronica
	Bruno Martino 1

	Efficacia di nilotinib in un paziente ricaduto dopo 9 anni di terapia con imatinib e in risposta citogenetica completa stabile
	Marzia Defina 1

	Efficacia e sicurezza di nilotinib, dopo risposta sub-ottimale a imatinib, in paziente con leucemia mieloide cronica e tachicardia parossistica sopraventricolare
	Stefana Impera 1, Ugo Consoli 1, Giuseppina Uccello 1, Patrizia Guglielmo 1

	Differente risposta a imatinib e nilotinib in relazione al tempo di somministrazione
	Paolo Danise 1

	Rapida e duratura risposta molecolare con nilotinib in una paziente in risposta sub-ottimale a imatinib
	Mario Annunziata 1


