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Clinical Management Issues

me immature della serie granuloblastica, con 
assenza di elementi indifferenziati.

Nel sospetto diagnostico di una sindrome 
mieloproliferativa cronica, si esegue agoa-
spirato midollare, il cui esame morfologico 
evidenzia spiccata iperplasia granuloblastica 
in tutte le fasi maturative, senza elemen-
ti indifferenziati. L’indagine citogenetica 
convenzionale rivela la presenza della tra-
slocazione t(9;22) (q34;q11) nel 100% delle 
metafasi esaminate, in assenza di alterazioni 

CASO CLINICO

Una donna di 61 anni si presenta alla no-
stra osservazione, nel novembre 2008, per 
riscontro di marcata leucocitosi. Dall’anam-
nesi emerge una condizione di BPCO, un 
pregresso IMA e una tachicardia parossi-
stica sopraventricolare (PSVT), esordita in 
epoca post-infartuale e in trattamento con 
amiodarone.

La paziente riferisce comparsa da circa un 
mese di astenia fisica e precordialgie. L’esame 
obiettivo evidenzia una milza debordante di 
circa 15 cm dall’arcata costale, in assenza di 
epatomegalia e/o linfoadenomegalie super-
ficiali. All’esame emocromocitometrico si 
osserva leucocitosi (WBC 128.130/mm3), 
piastrinosi (PLT 699.000/mm3) e valori di 
Hb 11,4 g/dl; l’esame citologico del sangue 
venoso periferico mostra la presenza di for-

Corresponding author
Dottoressa Stefana Impera 
st.impera@alice.it

Caso clinico

Abstract
Here we describe the case of a 61-year-old woman who developed chronic myeloid leukaemia 
in chronic phase under treatment with antiaritmic-therapy (amiodarone) for Parossistic 
Sopraventricular Tachycardia (PSVT). Initially the patient started with imatinib at standard 
dose of 400 mg/day but after 6 months of treatment she reached only a Minor Cytogenetic 
Response (“sub-optimal response”, according to European LeukaemiaNet criteria 2006). After 
9 months, she was still in a Minor Cytogenetic Response. We therefore performed a mutation 
screening analysis that highlighted T240S, N322S, T406A, Y435N mutations.
The patient switched to nilotinib at the dose of 800 mg day: Complete Cytogenetic Response and 
Major Molecular Response were reached after 3 months. Nilotinib was safely administered 
without further QTc prolongation or haematologic and extrahaematologic adverse side 
effects.

Keywords: Chronic myeloid leukemia; Nilotinib; Sub-optimal response; Parossistic 
Sopraventricular Tachycardia (PSVT).
Nilotinib efficacy and safety in CML patient with Parossistic Sopraventricular Tachycardia 
(PSVT), after sub-optimal response to imatinib
CMI 2011; 5(Suppl 3): 13-17 1 UOC Ematologia, PO 

Garibaldi Nesima, Catania

Stefana Impera 1, Ugo Consoli 1, Giuseppina Uccello 1, Patrizia Guglielmo 1

Efficacia e sicurezza di nilotinib, 
dopo risposta non ottimale a 

imatinib, in paziente con leucemia 
mieloide cronica e tachicardia 
parossistica sopraventricolare

Perché descriviamo questo caso
Per segnalare l ’efficacia e la sicurezza 
dell ’uso di nilotinib anche in pazienti 
affetti da leucemia mieloide cronica e con 
comorbidità cardiache

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Efficacia e sicurezza di nilotinib, dopo risposta non ottimale a imatinib, in paziente con leucemia mieloide cronica

aggiuntive del cariotipo (ACA). Lo studio 
molecolare eseguito con RT- PCR eviden-
zia la positività per il trascritto BCR/ABL 
tipo b3a2 (p210); all’esame Q-RT PCR, 
la ratio BCR-ABL/ABL x 100 è pari a 
78,26IS. Un’ecografia dell’addome confer-
ma il reperto obiettivo della splenomegalia 
(DL 27 cm).

Viene quindi posta diagnosi di leucemia 
mieloide cronica in fase cronica (CML-CP) 
e calcolato un profilo di rischio evolutivo “in-
termedio”, sia secondo Sokal score (0,99) sia 
secondo Hasford score (957.68)

APPROCCIO TERAPEUTICO E 
DECORSO CLINICO

La paziente viene inizialmente avviata a 
terapia citoriduttiva con idrossiurea, effet-
tuando per la comorbidità cardiaca anche 
un controllo cardiologico con ECG (ritmo 
sinusale) ed ecocardiogramma (FE 55%). 

Al mese +6 viene effettuata una rivaluta-
zione midollare, con indagine citogenetica e 
nuova Q-RT PCR, dalla quale emerge una 
risposta citogenetica minore (mCyR: 39% 
di metafasi Ph+) e una ratio di BCR-ABL/
ABL x100 di 12,47IS.

La possibilità che si tratti di una “late-
responder” ci induce a proseguire con ima-
tinib a dose standard per ancora tre mesi. Al 
mese +9, lo studio del cariotipo mostra an-
cora una mCyR (Ph+ nel 43% delle metafasi 
esaminate) e una ratio di BCR-ABL/ABL 
x100 pari a 21,32IS.Viene eseguita pertanto 
l’analisi mutazionale tramite sequenziamen-
to clonale, che evidenzia la presenza delle 
mutazioni T240S-N322S-T406A-Y435N 
(Tabella I).

Si decide di cambiare inibitore tirosin-
chinasico (TKI). La paziente viene sotto-
posta a rivalutazione della sua patologia 
cardiaca con un test ergometrico da sforzo, 
risultato negativo per segni e sintomi di 
ischemia miocardica indotta da lavoro. Inol-
tre, relativamente alla concomitante terapia 
antiaritmica, si sostituisce amiodarone con 
propanololo, la cui efficacia terapeutica vie-
ne successivamente verificata tramite ECG 
dinamico delle 24 ore sec. Holter.

La paziente è avviata a terapia con niloti-
nib al dosaggio di mg 400 BID. L’outcome 
successivo mostra già al mese +3 di tratta-
mento col nuovo TKI, una risposta citoge-
netica completa (CCyR: 0 metafasi Ph+), 
associata a risposta molecolare maggiore 
(MMolR: BCR-ABL/ABL x 100 pari a 
0,1IS), mantenute alla rivalutazione del mese 
+9. La risposta molecolare si presenta com-
pleta (CMolR) alla rivalutazione del mese 
+12 (Tabella II).

La paziente è attualmente al mese +20 di 
terapia con nilotinib. Durante tutto il fol-
low-up non si sono mai verificati episodi di 
PSVT e, ai periodici controlli ECG, non è 
mai stato evidenziato allungamento di QTc 
o altre alterazioni del tracciato degne di nota. 
Relativamente al profilo di tollerabilità, nes-
sun evento avverso è stato osservato.

DISCUSSIONE

Imatinib al dosaggio standard di 400 mg/
die trova indicazione nel trattamento di 
prima linea del paziente affetto da LMC 
in fase cronica. I time-points a 3, 6, 12 e 18 
mesi della risposta al trattamento e la qua-
lità della stessa (risposta ottimale, risposta 
sub-ottimale, fallimento) sono stati definiti 

Monitoraggio della risposta a imatinib

Periodo Ematologica
Citogenetica 

convenzionale

Molecolare  
(BCR-/ABLx100 

sec IS)
Basale (Ph+ 100%) 78,26IS

Mese +3 CHR N. V. 23, 78IS

Mese +6 CHR mCyR (Ph+ 37%) 12,47IS

Mese +9 CHR mCyR (Ph+ 43%)
No ACA

21,32IS

T240S-N322S-
T406A-Y435N

Monitoraggio della risposta a nilotinib

Periodo Status

Mese +3 CCyR (0/20 metafasi Ph+); MMolR (0,1IS)
Mese +6 MMolR (0,02IS)
Mese +9 CCyR (0/20 metafasi Ph+); MMolR ( 0,025IS)
Mese +12 CCyR (0/20 metafasi Ph+); CMolR (0,000IS)

Tabella I
Variazioni della risposta 
citogenetica e molecolare 
in corso di terapia con 
imatinib
ACA= anomalie 
cromosomiche aggiuntive; 
CHR= risposta ematologica 
completa;  
mCyR = risposta molecolare 
minore;  
Ph + = metafasi Philadelphia 
positive

Tabella II
Monitoraggio della 
risposta citogenetica e 
molecolare a nilotinib
CCyR= remissione 
citogenetica completa; 
CMolR= risposta molecolare 
completa;  
MMolR= risposta 
molecolare maggiore;  
Ph+ = metafasi Philadelphia 
positive

Dopo due settimane di citoriduzione, 
viene intrapreso trattamento con imatinib a 
dosaggio standard di 400 mg/die. La risposta 
ematologica completa (CHR) viene ottenuta 
dopo 4 settimane di terapia.

Al mese +3, si esegue la prima rivaluta-
zione quantitativa del trascritto BCR-ABL, 
che mostra una ratio BCR-ABL/ABL x100 
di 23,78IS. La paziente continua il dosaggio 
standard, mantenendo la CHR. 



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S. Impera, U. Consoli, G. Uccello, P. Guglielmo

e successivamente rivisitati dalle European 
LeukemiaNet (ELN) Guidelines, rispettiva-
mente nel 2006 [1] e nel 2009 [2].

Nel caso clinico descritto, la mCyR a 6 
mesi rappresenta una tipo di risposta sub-
ottimale [1], la cui incidenza in letteratura è 
valutata intorno al 20%. I pazienti con ritar-
data risposta citogenetica non avrebbero una 
prognosi favorevole [3,4]. Un paziente che 
ottiene solo una mCyR a 6 mesi ha il 35% 
di probabilità di raggiungere una CCyR a 12 
mesi; di contro, presenta il 38% di rischio di 
sviluppare una resistenza e l’11% di rischio 
di evoluzione in crisi blastica. Esisterebbe 
una sovrapposizione, in termini prognostici, 
delle definizioni di risposta sub-ottimale a 6 
e 12 mesi con i criteri di fallimento [3]. An-
che in un gruppo di pazienti trattati con alti 
dosaggi di imatinib, è stato osservato che il 
paziente con risposta sub-ottimale a 6 mesi 
presenta una Event Free Survival (EFS) e 
una Transforming Free Survival (TFS) pa-
ragonabili a quelle dei pazienti considerati in 
fallimento terapeutico allo stesso time-point, 
mentre ai 12 e 18 mesi la TFS dei pazienti 
sub-ottimali è sovrapponibile a quella degli 
ottimali [5].

Questi dati suggeriscono che la categoria 
sub-ottimale è estremamente eterogenea e 
che verosimilmente i pazienti con risposta 
sub-ottimale a 6 mesi rappresentano un sub-
set candidabile a un cambiamento terapeu-
tico precoce. A tal proposito uno screening 
mutazionale viene raccomandato nei pazien-
ti con risposta sub-ottimale o failure a ima-
tinib [1,2,6]. Il meccanismo più comune di 
resistenza a imatinib è infatti rappresentato 
dalle mutazioni puntiformi di BCR-ABL. 
L’incidenza di resistenza a imatinib dovuta a 
mutazioni è riportata dalla letteratura pari al 
40-50%, nella fase cronica di malattia.

Nel caso clinico descritto, la paziente 
è stata sottoposta ad analisi mutazionale, 
che ha evidenziato la presenza di muta-
zioni che, seppur di non chiaro significato 
clinico e non associate a resistenze note in 
letteratura verso un particolare TKI di I o 
II generazione, rappresentano sicuramente 

un indice di instabilità genetica del clone 
leucemico [7].

La scelta di avviare la paziente a tratta-
mento di seconda linea con nilotinib a dose 
standard (400 mg BID) è stata effettuata 
sulla base di diverse considerazioni. In primo 
luogo, sono state valutate le sue caratteristi-
che farmacologiche: maggiore selettività e 
affinità di legame con il dominio chinasico di 
BCR-ABL rispetto a imatinib, di cui risulta 
20-30 volte più potente, e apparente minore 
mutagenicità. In secondo luogo, abbiamo 
osservato i dati della letteratura relativi alla 
qualità della risposta e alla sopravvivenza: 
in un recente aggiornamento dei risultati di 
uno studio di fase II condotto su 321 pazien-
ti resistenti o intolleranti a imatinib, è stato 
osservato che a 24 mesi di trattamento con 
nilotinib il 59% dei pazienti ha raggiunto 
una MCyR. Una CCyR è stata osservata 
nel 44% dei pazienti, il 56% dei quali ha an-
che presentato una MMolR, con un tempo 
mediano al raggiungimento di 5,6 mesi. La 
risposta citogenetica raggiunta viene man-
tenuta nell’84% dei pazienti in CCyR valu-
tati a 24 mesi. La MMolR è stata raggiunta 
dal 28% dei pazienti. La sopravvivenza glo-
bale (OS) stimata a 2 anni è risultata pari 
all’87%, con un rate di sopravvivenza libera 
da progressione (PFS) pari al 64% e di EFS 
del 55% [6,8] .

Infine, è stato scelto nilotinib per i risul-
tati di ampi studi che hanno verificato il suo 
profilo di sicurezza, soprattutto in relazione 
agli eventi avversi cardiologici. Tra questi, 
lo studio ENACT (Expanding Nilotinib 
Access in Clinical Trials) [9,10], condotto 
allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurez-
za di nilotinib su 1.793 pazienti con LMC 
resistenti o intolleranti a imatinib, ha evi-
denziato un’incidenza < 1% di alterazioni 
elettrocadiografiche (prolungamento QTc> 
500 msec) (Tabella III).

Il caso clinico descritto evidenzia come 
nilotinib possa essere somministrato an-
che in pazienti con patologie cardiache, se 
preliminarmente valutati e adeguatamen-
te monitorizzati, in corso di trattamento, 

LMC-CP
n = 1.422 (%)

LMC- AP
n = 181 (%)

LMC-BC
n = 190 (5)

Totale 
n = 1.793 (%)

Cambiamento QTc dal basale > 60 msec 18 (1) 5 (3) 9 (5) 32 (2)

Prolungamento QTc > 450 msec 233 (16) 22 (12) 24 (13) 279 (16)

Prolungamento QTc > 480 msec 30 (2) 3 (2) 6 (3) 39 (2)

Prolungamento QTc > 550 msec 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 6 (<1)

Tabella III
Lo studio ENACT 
(Expanding Nilotinib 
Access in Clinical 
Trials) è stato condotto 
su 1.793 pazienti 
con LMC resistenti o 
intolleranti a imatinib, 
per valutare l ’efficacia e 
la sicurezza di nilotinib 
in uno scenario di 
pratica clinica
I dati raccolti su tipi e 
gestione degli eventi 
avversi (AE), hanno 
dimostrato, relativamente 
agli eventi avversi 
cardiologici, un’incidenza 
<1% di alterazioni 
elettrocadiografiche. 
Modificato da [10]

AP = fase accelerata;  
BC = crisi blastica;  
CP = fase cronica



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Efficacia e sicurezza di nilotinib, dopo risposta non ottimale a imatinib, in paziente con leucemia mieloide cronica

con indagini strumentali e di laboratorio 
(ECG in basale e poi periodicamente; do-
saggio periodico degli elettroliti sierici), 
nonché controllati nelle terapie concomi-
tanti (ad es. con antiaritmici) 

In particolare, nilotinib ha conferma-
to quanto riportato in letteratura circa il 
buon profilo di tollerabilità, efficacia e si-
curezza, in una paziente con preesistente 
morbidità cardiaca.

BIBLIOGRAFIA
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recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 
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3. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS, de Lavallade H, Reid AG et al. European 
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4. Deininger M, O’Brien S, Guilhot F, Goldman JM, Hochhaus A, Hughes TP et al. International 
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5. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J et al. Significance of 
suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term 
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6. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, Pinilla-Ibarz J, Larson RA, Gattermann N et al. Nilotinib 
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7. Baccarani M, Pane F, Saglio G. Monitoring treatment of chronic myeloid leukaemia. 
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Chronic Myeloid leukaemia Patients in Chronic Phase (CMLCP) with imatinib resistance or 
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9. Nicolini F, Alimena G, Shen Z, Al-Ali H K, Turbina A, Smith G et al. Expanding 
nilotinib access in clinical trials (ENACT) study in adult patients with imatinib- resistant 

Punti chiave
 y Quali sono i dati di tossicità cardiologica e di sicurezza di nilotinib nei pazienti con co-
morbidità cardiaca?

 y I dati emersi dagli studi di fase II su efficacia e sicurezza di nilotinib e dallo studio ENACT 
su tipi e gestione degli eventi avversi (AE) hanno dimostrato, relativamente agli eventi 
avversi cardiologici, un’ incidenza < 1% di alterazioni elettrocardiografiche. Nilotinib deve 
essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a rischio significativo di sviluppare un 
prolungamento del QTc. Tuttavia, il caso clinico descritto evidenzia come nilotinib possa 
essere somministrato in specifici pazienti con comorbilità cardiaca, qualora questi pazienti 
siano sottoposti a valutazione preliminare dei trattamenti concomitanti (con antiaritmici 
o con altre sostanze che possono prolungare il QTc) ed a successivo e attento monitoraggio 
strumentale (ECG in basale e controlli periodici) e laboratoristico (dosaggio degli elettro-
liti sierici e correzione di eventuale ipokaliemia e/o ipomagnesemia) e qualora il giudizio 
del clinico ritenga il trattamento con nilotinib opportuno



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 3) 17

S. Impera, U. Consoli, G. Uccello, P. Guglielmo

or intolerant chronic myeloid leukaemia (CML): updated safety analysis. Haematologica 
2008: 2: abstr 134

10. Nicolini FE, Alimena G, Al-Ali HK, Turkina AT, Shen Z, Jootar S et al. Final safety analysis 
of 1,793 CMl patients from ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) study in 
adult patients with imatinib- resistant or intolerant chronic myeloid leukaemia. Haematologica 
2009; 94 (s2): 255-6


	Quesiti terapeutici in corso di leucemia mieloide cronica
	Bruno Martino 1

	Efficacia di nilotinib in un paziente ricaduto dopo 9 anni di terapia con imatinib e in risposta citogenetica completa stabile
	Marzia Defina 1

	Efficacia e sicurezza di nilotinib, dopo risposta sub-ottimale a imatinib, in paziente con leucemia mieloide cronica e tachicardia parossistica sopraventricolare
	Stefana Impera 1, Ugo Consoli 1, Giuseppina Uccello 1, Patrizia Guglielmo 1

	Differente risposta a imatinib e nilotinib in relazione al tempo di somministrazione
	Paolo Danise 1

	Rapida e duratura risposta molecolare con nilotinib in una paziente in risposta sub-ottimale a imatinib
	Mario Annunziata 1


