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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 3) 19

Clinical Management Issues

L’esame emocromocitometrico evidenzia ane-
mia (Hb 11,2 g/dl) normo microcitica (MCV 
82fl), piastrine nella norma (166.000/mm3) 

CASO CLINICO

Un paziente di sesso maschile di 33 anni, 
con anamnesi patologica remota e prossima 
prive di patologie degne di nota, donatore 
abituale di sangue, viene alla nostra atten-
zione nel gennaio 2009 per una leucocitosi 
marcata (133.000 WBC/mm3), riscontrata 
in corso di effettuazione di esami di scree-
ning pre-donazione. Il paziente ha un’altezza 
di 1,88m ed un peso di 140 kg.

L’anamnesi familiare evidenzia diabe-
te mellito insulino-dipendente nel padre. 
L’anamnesi fisiologica descrive un operaio 
in azienda di materiale plastico, non fuma-
tore, modico bevitore occasionale di vino 
ai pasti.

L’esame obiettivo risulta negativo, in par-
ticolare con assenza di epatosplenomegalia 
(milza all’arco costale). L’ecografia addome 
mostra un diametro splenico di 194 mm. 

Corresponding author
Dott. Paolo Danise 
p.danise@libero.it

Caso clinico

Abstract
Here we describe a case of a young patient with chronic myeloid leukemia at low risk, according 
to the Sokal index. After cytoreduction with hydroxyurea, the patient started imatinib at 
standard dose (400 mg/day) obtaining a minor cytogenetic response (Ph+ 42.5%) after six 
months of treatment.Considering the low imatinib concentration evaluated with the blood 
level testing, we increased the dose of imatinib at 600 mg/day. After about 3 months treatment 
the patient presented a partial cytogenetic response (Ph+ 30%). Therefore he was considered 
suboptimal responder according to European LeukemiaNet (ELN) recommendations 2006. 
For this reason he switched to second generation tyrosine kinase inhibitor nilotinib, at dose 800 
mg/die. After switching to nilotinib the patient reached complete cytogenic response and major 
molecular response, maintained until last molecular evaluation.This kind of patient shows a 
different response for imatinib and nilotinib, whereas nilotinib therapy has shown to be safe 
and efficacy.

Keywords: Chronic myeloid leukemia; Sub-optimal response; Imatinib; Nilotinib
Different response to imatinib and nilotinib in relationship with the time of administration
CMI 2011; 5(Suppl 3): 19-23

1 Dipartimento di Onco-
Ematologia, P.O. Umberto 
I, Nocera Inferiore, ASL 
Salerno

Paolo Danise 1

Differente risposta a imatinib  
e nilotinib in relazione al tempo  

di somministrazione

Perché descriviamo questo caso
Il paziente in questione ha presentato, 
in assenza di fattori di rischio eviden-
ziabili, una sostanziale mancanza di 
risposta a imatinib, contrapposta a una 
risposta rapida e ottimale a nilotinib, 
da un punto di vista sia citogenetico sia 
molecolare. Il comportamento osservato 
lascia ipotizzare che esistano condizioni 
che a priori differenzino un sottogruppo 
di pazienti i quali, in relazione a fattori 
ancora da indagare, rendano necessario 
un approccio terapeutico con nilotinib in 
prima linea

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.

mailto:p.danise@libero.it


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Differente risposta a imatinib e nilotinib in relazione al tempo di somministrazione

trascritto. Tale risultato è confermato anche 
al nono mese di terapia.

Viene effettuato il dosaggio plasmatico di 
imatinib che mostra una concentrazione di 
430 ng/ml, valore inferiore a quello del va-
lore ritenuto soddisfacente di 1060 ng/ml. 
Certi dell’adeguata compliance alla assunzio-
ne del farmaco e considerando il paziente 
come un possibile slow-responder, si decide 
un incremento di dose di imatinib con un 
primo step a 600 mg/die. Dopo 60 giorni 
dalla dose-escalation viene determinato nuo-
vamente il dosaggio plasmatico di imatinib 
il cui valore risulta di 2260 ng/ml.

Al 12° mese dall’inizio della terapia con 
imatinib si rivaluta il paziente, che mostra 
ancora la persistenza del cromosoma Phila-
delphia nel 30% di metafasi 46,XY,t(9;22)
(q34;q11) (risposta citogenetica parziale), 
con i livelli di trascritto invariati. I dati otte-
nuti confermano la persistenza della risposta 
sub-ottimale.

A questo punto viene effettuata la ricerca 
delle mutazioni nel sito catalitico del gene 
BCR-ABL che risulta negativa.

Alla luce dell’elevata percentuale di per-
sistenza del cromosoma Philadelphia, della 
variabilità analitica collegata alla osservazio-
ne di 20 metafasi, dell’età del paziente e delle 
raccomandazioni ELN che autorizzano l’uti-
lizzazione di un inibitore di tirosin-chinasi 
di seconda generazione in caso di risposta 
sub-ottimale, si effettua switch terapeutico 
a nilotinib 800 mg/die.

Dopo tre mesi di trattamento l’esame ci-
togenetico mostra remissione citogenetica 
completa e risposta molecolare con ratio 
BCR-ABL/ABLIS di 0,114.

e leucocitosi (WBC 150.200/mm3). L’esame 
morfologico dello striscio periferico eviden-
zia: blasti 1%, mielociti 15%, metamielociti 
14%, neutrofili 60%, eosinofili 0%, basofili 
linfociti 10% .

L’esame morfologico del midollo osseo 
evidenzia ipercellularità con iperplasia mie-
loide a normale progressione maturativa, lie-
ve ipoplasia eritroide (5%), blasti < all’1%.

L’esame citofluorimetrico del midollo os-
seo evidenzia 1,34% di cellule CD34+.

La citogenetica dimostra 100% di metafasi 
46,XY,t(9;22)(q34;q11).

La biologia molecolare dimostra riarran-
giamento bcr/abl tipo b2/a2 codificante per 
proteina tipo p 210.

Il paziente riceve quindi diagnosi di leu-
cemia mieloide cronica a basso rischio So-
kal (0,6).

PERCORSO TERAPEUTICO

Il paziente effettua un breve ciclo tera-
peutico di citoriduzione con idrossiurea (1,5 
g/die per 10 giorni) e quindi inizia terapia 
con imatinib al dosaggio raccomandato di 
400 mg/die.

Al sesto mese di terapia viene effettuata ri-
valutazione midollare che mostra persistenza 
del cromosoma Philadelphia nel 42,5% di 
metafasi 46,XY,t(9;22)(q34;q11) (risposta 
citogenetica minore), indice di una risposta 
sub-ottimale secondo le raccomandazioni 
dell’European LeukemiaNet (ELN) 2009 
[1] (Tabella I). L’analisi molecolare in RQ-
PCR non mostra variazioni significative del 

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)

Risposta 
subottimale

Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio 
CCA/Ph+

3 mesi CHR  
e almeno mCyR  
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

<CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1-35%)

<PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
nel corso della 
terapia

MMolR stabile o in 
miglioramento

Perdita di MMolR  
Mutazioni*

Perdita di CHR  
Perdita di CCyR  

Mutazioni**  
CCA/Ph+

Aumento nei livelli di 
trascritto CCA/Ph–

Tabella I
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet (ELN) 
2009 confrontate con 
quelle del 2006 (in 
grassetto le aggiunte 
ELN 2009)
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica;  
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta citogenetica 
minore; MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale  
* Bassi livelli di insensibilità 
a imatinib  
** Alta insensibilità a imatinib



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P. Danise

dei valori plasmatici stessi (2260 ng/ml). I 
dati di letteratura ci suggeriscono che la dose 
escalation di imatinib (intesa sia come 600 
mg/die che 800 mg/die) in alcuni pazienti 
sembra essere efficace a breve tempo [5], 
ma non a lungo termine, dove sembra che 
la maggior parte dei pazienti perdano i be-
nefici acquisiti in precedenza [6,7]. Inoltre 
i dati di Kantarjian e colleghi [8] indicano 
che in 226 pazienti resistenti o intolleranti a 
imatinib, dopo due anni di trattamento con 

A sei mesi dall’inizio di terapia con ni-
lotinib si è ottenuta la risposta molecolare 
maggiore (ratio BCR-ABL/ABLIS 0,071). A 
nove mesi la risposta molecolare maggiore è 
mantenuta (ratio BCR-ABL/ABLIS 0,066) 
(Figure 1 e 2).

Il paziente, ancora oggi in trattamento, 
tollera la terapia con nilotinib senza alcuna 
tossicità ematologica e/o non ematologica.

DISCUSSIONE

Il paziente ha iniziato terapia standard 
con imatinib in assenza di fattori di rischio 
addizionali evidenti (età, comorbidità, Sokal, 
anomalie citogenetiche aggiuntive).

Dopo 6 mesi di terapia si è stabilito un 
quadro di “risposta sub-ottimale”, caratte-
rizzato da risposta citogenetica minore e 
assenza di variazioni di trascritto. L’inci-
denza di risposta sub-ottimale secondo le 
definizioni delle European Leukemia Net 
Guidelines del 2006 [1] è circa del 20%. 
Attualmente mancano studi prospettici in 
cui si valuta la possibile evoluzione di tali 
risposte. Quintas-Cardama e colleghi [2] 
nel 2009 hanno dimostrato in 258 pazienti 
che quelli che non raggiungono la risposta 
citogenetica completa (RCC) e risposta 
molecolare possono sì migliorare la loro 
risposta continuando il trattamento con 
imatinib, ma con un aumentato rischio di 
progressione: la probabilità di raggiungere 
la RCC ad ogni singolo time point (3, 6, 12 
mesi) decresce, mentre aumenta la probabi-
lità di progredire.

Il caso descritto ci apre il mondo della 
“zona grigia” dei pazienti sub-ottimali, dove 
la risposta sub-ottimale è considerata come 
la “zona di transizione per natura” [3,4] e in 
questo ambito l’algoritmo di trattamento per 
tali pazienti non è ancora stato delineato. 
Tuttavia la prima opzione terapeutica è la 
dose escalation di imatinib, oppure il cambio 
ad un inibitore tirosin-chinasi di seconda 
generazione. Inoltre, in merito a tali pa-
zienti, sappiamo che devono essere stretta-
mente sorvegliati perché potrebbero essere 
slow-responders e successivamente diventare 
ottimali oppure diventare resistenti.

Nel caso del nostro paziente lo stato 
sub-ottimale si è confermato persistente a 
12 mesi, nonostante l’incremento di dose a 
600 mg/die susseguente al riscontro di va-
lori bassi di concentrazione plasmatica di 
farmaco (430 ng/ml), e sebbene l’incremen-
to abbia comportato un notevole aumento 

Figura 2
Variazioni trascritto 
bcr/abl imatinib/
nilotinib nel tempo

Figura 1
Variazioni PH+ 
imatinib/nilotinib nel 
tempo

nilotinib al dosaggio di 800 mg/die, il 58% 
dei pazienti (che era già in risposta ematolo-
gica completa) raggiungeva la RCC. Quindi 



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Differente risposta a imatinib e nilotinib in relazione al tempo di somministrazione

con risposta sub-ottimale sono una classe di 
pazienti eterogenei, e possono essere i can-
didati per un intervento terapeutico preco-
ce. Il raggiungimento della RCC è il primo 
step per il raggiungimento della risposta 
molecolare: l’ottenere una risposta moleco-
lare maggiore significa una lunga durata di 
una RCC e una maggiore PFS (Progression 
Free Survival) [10].

La risposta molecolare maggiore impatta 
quindi sull’outcome a lungo termine, il suo 
raggiungimento è associato a una EFS a 12 
mesi del 90% rispetto a un rate del 60% vs 
coloro che non la raggiungono. Tale dato è 
confermato a 18 mesi con EFS del 95% per 
i pazienti in risposta ottimale secondo le li-
nee guida ELN rispetto al 60% dei pazienti 
sub-ottimali [11].

Nilotinib è un inibitore tirosin-chinasi di 
seconda generazione più potente e selettivo 
di imatinib. I legami a idrogeno di imatinib 
sono stati sostituiti da interazioni lipofili-
che, evidenziando una sua minore mutage-
nicità [12].

In conclusione, nel caso del nostro pa-
ziente con risposta sub-ottimale a 12 mesi, 
nilotinib si è dimostrato efficace e rapido 
nell’ottenere una risposta ottimale (risposta 
citogenetica e risposta molecolare maggio-
re dopo solo tre mesi di terapia). In base a 
questa esperienza è possibile ipotizzare un 
impiego precoce di tale inibitore in pazienti 
con queste caratteristiche.

il passaggio a una seconda linea con TKI di 
seconda generazione è sembrato essere la 
strategia terapeutica migliore. In preceden-
za Marin e colleghi [3] hanno dimostrato 
come, applicando i criteri ELN, vi sia una 
sovrapposizione in termini prognostici nelle 
definizioni di risposta sub-ottimale a 6 e 12 
mesi con i criteri di fallimento. I pazienti che 
a 12 mesi non sono in RCC hanno un alto 
rischio di progressione e come tali sono dei 
buoni candidati per uno switch terapeutico 
anche se per le linee guida sono considera-
ti sub-ottimali [2]. Alvarado e colleghi [4] 
hanno osservato in 281 pazienti trattati con 
dosaggio standard o con alte dosi di ima-
tinib, che, indipendentemente dal rischio 
Sokal, l’incidenza di risposta sub-ottimale 
a 6, 12, e 18 mesi risulta essere del 4%, 8% 
e 40%. I pazienti che a 6 mesi sono in ri-
sposta sub-ottimale hanno una probabilità 
di raggiungere la risposta citogenetica com-
pleta del 30% vs il 97% di quelli che sono 
in risposta ottimale. Inoltre la EFS (Event 
Free Survival) e la TFS (Transforming Free 
Survival) sono simili ai pazienti considerati 
failure allo stesso time point. I pazienti che a 
12 mesi sono sub-ottimali hanno una TFS 
simile ai pazienti con risposta ottimale, ma 
una peggiore EFS; a 18 mesi i pazienti con 
risposta sub-ottimale hanno un outcome si-
mile ai pazienti ottimali. Risultato simile 
osservato anche da Breccia e collaboratori 
[9]. Questi risultati ci indicano che i pazienti 

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	Quesiti terapeutici in corso di leucemia mieloide cronica
	Bruno Martino 1

	Efficacia di nilotinib in un paziente ricaduto dopo 9 anni di terapia con imatinib e in risposta citogenetica completa stabile
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