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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 3) 25

Clinical Management Issues

CASO CLINICO

Nel gennaio 2006 una donna di 40 anni 
viene inviata dal medico curante presso l’am-
bulatorio di Ematologia per il riscontro di 
notevole leucocitosi all’esame emocromoci-
tometrico, eseguito per marcata astenia.

La paziente si presenta in discrete condi-
zioni cliniche generali; l’anamnesi patologica 
remota è completamente negativa; l’anam-
nesi familiare è negativa per patologie onco- 
ematologiche. Non ha germani. Riferisce 
febbricola, astenia e tensione addominale, 
presenti da alcune settimane.

All’esame obiettivo sono presenti alcune 
ecchimosi agli arti inferiori e splenomega-
lia, con milza palpabile a 12 cm dall’arcata 
costale.

Gli esami di laboratorio confermano la no-
tevole leucocitosi (WBC 454.000/mm3; Hb 
9,5 gr/dl; Plts 279.000/mm3, allo striscio di 
sangue periferico: neutrofili 47%, linfociti 8%, 
monociti 6%, basofili 3%, metamielociti 11%, 

Corresponding author
Dott. Mario Annunziata 
annunziatam@libero.it

Caso clinico

Abstract
We describe here the case of a 40-years-old woman diagnosed as having chronic phase chronic 
myeloid leukemia and treated with standard dose of imatinib; the patient obtained the complete 
cytogenetic remission in 7 months, but she failed to achieve major molecular response (MMolR) 
after more than18 months of imatinib therapy. Sub-optimal response, defined according 
European LeukemiaNet guidelines, persisted despite of increasing imatinib dose to 600 mg daily. 
No BCR-ABL mutations were detected. Three months after switching to nilotinib 800 mg bid, 
the patient obtained MMolR. She experienced any toxicities due to nilotinib. We speculate about 
use of nilotinib in patients classified as sub-optimal at 18 months from imatinib.

Keywords: Chronic myeloid leukemia; Imatinib; Nilotinib; Sub-optimal response; Early switch
Rapid and sustained molecular response to nilotinib in a patient with sub-optimal response 
to imatinib
CMI 2011; 5(Suppl 3): 25-28

1 Divisione di Ematologia 
con Trapianto, AO 
Cardarelli, Napoli

Mario Annunziata 1

Rapida e duratura risposta 
molecolare con nilotinib  

in una paziente in risposta  
non ottimale a imatinib

Perché descriviamo questo caso
I pazienti in risposta sub-ottimale 
rappresentano un gruppo eterogeneo 
nei quali la prognosi dipende anche 
dal momento in cui è presente la rispo-
sta sub-ottimale. I pazienti in risposta 
sub-ottimale a 6 e 12 mesi sono spesso 
considerati per uno switch precoce a un 
secondo inibitore di TK, mentre quelli 
con risposta sub-ottimale a 18 mesi sono 
paragonati prognosticamente ai pazien-
ti in risposta ottimale. Il caso clinico 
descritto evidenzia come una risposta 
sub-ottimale a 18 mesi di terapia con 
imatinib abbia avuto un significativo 
incremento della quota di trascritto a 
dispetto anche dell ’incremento di dose di 
farmaco. Anche in questo sottogruppo di 
pazienti potrebbe essere preso in consi-
derazione lo switch precoce a un secondo 
inibitore di TK

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.

mailto:annunziatam@libero.it


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Rapida e duratura risposta molecolare con nilotinib in una paziente in risposta non ottimale a imatinib

mielociti 12%, promielociti 11%, mielobla-
sti 2%); si pratica, quindi, il mieloaspirato. 
L’esame morfologico del preparato mostra 
marcata ipercellularità della serie granulo-
citaria e blasti mieloidi valutabili intorno al 
2%; viene avviata dunque terapia con idros-
siurea in attesa delle indagini di citogenetica 
e biologia molecolare.

La presenza del cromosoma Philadelphia 
in tutte le metafasi analizzate e del trascritto 
ibrido bcr/abl p210 b2a2 conferma la dia-
gnosi di leucemia mieloide cronica in fase 
cronica (Rischio Sokal 1,03 - Euro score 
824) e viene iniziata terapia con imatinib 
400 mg/die.

La paziente tollera bene la terapia e in 28a 
giornata si ottiene la remissione ematologi-
ca completa.

Nel maggio 2006, a +3 mesi dall’inizio di 
imatinib, viene eseguito il mieloaspirato di 
controllo che evidenzia remissione citogene-
tica completa (CCyR), con nessuna metafa-
se Ph positiva su 20 analizzate, ma assenza 
di risposta molecolare maggiore (MMolR) 
(rapporto BCR-ABL/ABL 1,76).

Nel settembre 2006, il monitoraggio al 
mese +7 dall’inizio della terapia in corso 
conferma la CCyR, ma ancora assenza di 
risposta molecolare (BCR-ABL/ABL IS 
1,97).

Al mese +12 e al mese +18 dall’inizio di 
imatinib la paziente, ai rispettivi controlli, 
presenta ancora CCyR, ma assenza di rispo-
sta molecolare, con trascritto ibrido in en-
trambi i casi superiore a 0,1%IS (ratio 0,5 e 
0,3). Sulla base delle raccomandazioni ELN 
2006, allora disponibili, la paziente viene 
classificata come “sub-optimal” [1].

La paziente è perfettamente aderente 
alla terapia, come dimostrato anche dal do-

saggio plasmatico di imatinib, effettuato al 
mese +18.

Si decide quindi di incrementare la dose 
di imatinib a 600/mg die.

Nel febbraio 2008 (+24 mesi dall’inizio di 
imatinib e 6 mesi a dosaggio di 600 mg/die) 
viene eseguita nuova rivalutazione midollare; 
la citogenetica convenzionale conferma la 
remissione completa e l’analisi molecolare in 
RQ-PCR è sostanzialmente invariata rispet-
to al precedente controllo (0,2% IS); prose-
gue quindi imatinib 600 mg/die. Il controllo 
al mese +30 invece mostra un incremento di 
circa 1 log del trascritto bcr/abl rispetto alla 
valutazione precedente. Si decide quindi di 
eseguire uno screening mutazionale che ri-
sulta negativo.

Si opta per una diversione terapeutica con 
un inibitore di seconda generazione, e la scel-
ta cade su nilotinib, per cui, nel settembre 
2008, la paziente inizia terapia con nilotinib 
a 400 mg / 2 volte al giorno.

La paziente tollera bene la terapia emato-
logica; non è presente alcuna tossicità ema-
tologica né extraematologica.

Nel dicembre 2008, a +3 mesi dall’inizio 
di nilotinib, viene eseguito il mieloaspirato 
di controllo che conferma la CCyR (nessu-
na metafase Ph positiva su 20 analizzate) e 
attesta anche la MMolR (BCR-ABL/ABL 
IS 0,1). Il controllo in RQ-PCR a +6 mesi 
dall’inizio di nilotinib mostra una ulteriore 
riduzione del trascritto (BCR-ABL/ABL IS 
0,01); la MMolR viene confermata a tutti i 
successivi controlli (Figura 1).

La MMolR rimane confermata all’ultimo 
controllo del dicembre 2010, a +27 mesi 
dall’inizio della terapia con un inibitore di 
seconda generazione; la paziente prosegue la 
terapia con nilotinib 400 mg due volte al dì 
senza alcuna tossicità ematologica né extra-
ematologica; tutti i parametri di laboratorio 
eseguiti sono risultati sempre nella norma.

Domanda
Si doveva evitare l ’incremento di dose di 
imatinib utilizzando un secondo inibi-
tore al 18° mese?

DISCUSSIONE

Lo studio IRIS ha dimostrato che imati-
nib permette di ottenere elevate percentuali 
di risposte ematologiche e citogenetiche 

Figura 1
Andamento BCR-
ABL/ABL della 
paziente



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M. Annunziata

complete, oltre che risposte molecolari 
maggiori, che si traducono nell’85% di so-
pravvivenza globale stimata a 8 anni e nel 
92% di sopravvivenza libera da progres-
sione [2].

Lo stesso studio evidenzia anche che il 
20-25% circa dei pazienti presenta una re-
sistenza citogenetica primitiva a imatinib, 
più raramente secondaria.

Il meccanismo di resistenza più conosciuto 
e studiato è rappresentato dalle mutazioni. 

Le risposte cosidette sub-ottimali, così 
come definito secondo i criteri dell’Europe-
an LeukemiaNet (ELN), sono espressione 
comunque di un certo grado di resistenza 
della malattia al farmaco, e possono influire 
sulla prognosi del paziente.

Le recenti linee guida ELN 2009 indi-
cano che i pazienti in risposta sub-ottimale 
possono ancora ricevere beneficio dalla te-
rapia con imatinib, ma poiché la prognosi a 
lungo termine potrebbe non essere ottimale, 
il paziente è eleggibile per altri trattamenti 
(Tabella I) [3].

Gli studi recenti suggeriscono però che 
pazienti con risposta sub-ottimale rappre-
sentano una categoria di pazienti distin-
ta per outcome differente, tenendo anche 
conto che la risposta sub-ottimale è una 
risposta dinamica. I pazienti in risposta 
sub-ottimale sono infatti un gruppo etero-
geneo nel quale la prognosi dipende anche 
dal momento in cui è presente la risposta 
sub-ottimale. Infatti in una recente casisti-
ca, pazienti con risposta sub-ottimale a 6 e 
12 mesi hanno avuto una prognosi simile ai 
pazienti in failure, a differenza di quelli in 

risposta sub-ottimale a 18 mesi che avreb-
bero un outcome simile a quelli con rispo-
sta ottimale [4]. Su questa base i pazienti 
in risposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi sono 
candidati ad uno switch precoce a un secon-
do inibitore di TK.

Il caso clinico in discussione descrive una 
paziente in risposta sub-ottimale a imatinib 
oltre i 18 mesi di trattamento. L’incremento 
del dosaggio a 600 mg die, seppur ben tol-
lerato dalla paziente, si è rivelato inefficace, 
traducendosi, dopo oltre 12 mesi, in un au-
mento del trascritto di oltre un log, seppure 
ancora in presenza di CCyR. 

L’assenza di mutazioni puntiformi del 
trascritto ibrido fa presupporre meccani-
smi di resistenza a imatinib differenti dalle 
mutazioni.

Nilotinib, un inibitore di TK di seconda 
generazione, che presenta maggiore affini-
tà di legame con il dominio chinasico di 
BCR-ABL, oltre a maggiore selettività, si è 
dimostrato altamente efficace nei pazienti in 
fase cronica resistenti a imatinib. I risultati, 
recentemente aggiornati, dello studio di fase 
II in questo setting di pazienti ha evidenzia-
to il 94% di risposte ematologiche complete, 
il 59% di risposte citogenetiche maggiori e 
una sopravvivenza globale stimata a 2 anni 
dell’88% [5-6].

Anche nel nostro caso nilotinib ha dimo-
strato efficacia in tempi brevi: la paziente, 
in sola CCyR con imatinib a 30 mesi, ha 
ottenuto una MMolR a 3 mesi dall’inizio 
del secondo inibitore, e la quota di trascrit-
to si è ridotta ulteriormente ai controlli 
successivi.

Tabella I
Raccomandazioni ELN 
2009[3] (in grassetto 
le aggiunte rispetto alla 
versione 2006 [1])
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica; 
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta 
citogenetica minore; 
MMolR = risposta 
molecolare maggiore; NA 
= non applicabile; PCyR = 
risposta citogenetica parziale  
* Bassi livelli di insensibilità 
a imatinib  
** Alta insensibilità a 
imatinib

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)

Risposta 
subottimale

Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio 
CCA/Ph+

3 mesi CHR  
e almeno mCyR  
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

<CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1-35%)

<PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
nel corso della 
terapia

MMolR stabile o in 
miglioramento

Perdita di MMolR  
Mutazioni*

Perdita di CHR  
Perdita di CCyR  

Mutazioni**  
CCA/Ph+

Aumento nei livelli di 
trascritto CCA/Ph–



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Rapida e duratura risposta molecolare con nilotinib in una paziente in risposta non ottimale a imatinib

La tossicità sia ematologica che extra-
ematologica da nilotinib è stata del tutto 
trascurabile.

In conclusione, considerando l’andamento 
clinico del caso descritto, sarebbe possibile 
prendere in considerazione l’uso di nilotinib 
come alternativa precoce anche in pazienti 
in risposta sub-ottimale a imatinib già a 18 
mesi di trattamento, riducendo il rischio di 
progressione della malattia. 

Considerazioni finali
 y Le alte dosi di imatinib sono general-
mente mal tollerate

 y L’incremento di dose a 600 mg/die può 
non essere efficace anche in un paziente 
con risposta sub-ottimale

 y Lo switch precoce a nilotinib anche in pa-
zienti con risposta sub-ottimale a 18 mesi 
dovrebbe essere preso in considerazione

BIBLIOGRAFIA
1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hocchaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al. Evolving 

concepts in the management of Chronic Myeloid Leukaemia. Recommendations from an expert 
panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: 1809-20

2. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien S, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N et al. Five year 
follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 2006; 
355: 2408- 17

3. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Neiderwieser D, Saglio G, Apperley J et al. Chronic Myeloid 
Leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. 
J Clin Oncol 2009: 27: 6041-51

4. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J et al. Significance of 
suboptimal response to imatinib, as defined by European LeukemiaNet, in the long term outcome 
of patients with early chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 2009; 115: 3709-18

5. Kantarjian H, Giles F, Bhalla KN, Larson RA, Gattermann N, Ottmann OG et al. Nilotinib in 
Chronic Myeloid Leukemia patients in chronic phase with imatinib resistance or intolerance: 
2-years follow- up results of phase II study. Blood 2008; 112: 3238

6. Swords R, Mahalingam D, Padmanabhan S, Carew J, Giles F. Nilotinib: optimal therapy for 
patients with chronic myeloid leukemia and resistance or intolerance to imatinib. Drug Des 
Devel Ther 2009; 23: 1698- 1707

7. Kantarjian H, O’Brien S, Talpaz M, Borthakur G, Ravandi F, Faderl S et al. Outcome of patients 
with Ph chromosome positive chronic myeloid leukaemia post imatinib mesylate failure. Cancer 
2007; 109: 1556-60

8. Deininger MW, O’Brien S, Ford JM, Druker BJ. Practical management of patients with chronic 
myeloid leukemia receiving imatinib. J Clin Oncol 2003; 21: 1637-47


	Quesiti terapeutici in corso di leucemia mieloide cronica
	Bruno Martino 1

	Efficacia di nilotinib in un paziente ricaduto dopo 9 anni di terapia con imatinib e in risposta citogenetica completa stabile
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