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Clinical Management Issues

patologica remota risulta in età infantile un 
intervento chirurgico per torsione del funi-
colo spermatico destro e un grave episodio 
allergico con shock anafilattico nel 2008, 
a seguito di assunzione di ampicillina per 
faringite.

DESCRIZIONE DEL CASO

Il caso clinico riguarda un paziente di 
42 anni che si presenta al Pronto Soccorso 
dell’Ospedale San Giovani Battista di Tori-
no per improvvisa comparsa di intensi dolori 
addominali nel febbraio 2010. Dall’anamne-
si familiare risulta che il padre è affetto da 
ipertensione arteriosa, in terapia farmacolo-
gica; la madre è stata sottoposta a chirurgia e 
successiva ormonoterapia per neoplasia della 
mammella ed ora è in buona salute. Ha una 
sorella di 39 anni in buona salute. Il paziente 
è sposato, ha due figli in buona salute; vive 
con la moglie in ambiente urbano. Riferisce 
primo sviluppo nella norma, ha un titolo di 
studio di scuola professionale; ha fumato 
dall’età di 15 anni fino a circa un mese prima 
e fino ad allora ha avuto un’alimentazione 
varia, con moderato consumo di alcolici ai 
pasti. Lavora come autista presso la locale 
azienda di trasporti pubblici. Dall’anamnesi 

Corresponding author
Dott.ssa Patrizia Lista
plista@molinette.piemonte.it

Caso clinico

Abstract
We here report a case of 42 years old man who experienced sudden abdominal cramps and then 
underwent explorative laparotomy because of the CT-finding of a 23 cm abdominal mass at the 
stomach. Frozen specimen analysis indicated a probable gastrointestinal stromal tumor (GIST). 
Radical excision was performed. Definitive pathological analysis revealed a CD34 and CD 
117(c-KIT) positive GIST with a mitotic count of 15/50 HPF. These features indicate a disease 
with an high risk of recurrence within few years. Molecular analysis found a WK557-558 
deletion of c-KIT exon 11, that indicates a poor prognosis in patients with completely resected 
GIST. In april 2010 he started adjuvant therapy with imatinib at standard dose of 400 mg/day 
that was well tolerated: he reported only G1 periocular edema and conjunctivitis. Considering 
the risk of disease recurrence he continued adjuvant therapy beyond the first year.

Keywords: GIST; Imatinib; Adiuvant therapy
Imatinib as adjuvant therapy for high risk GIST: a case report
CMI 2010; 5(Suppl 4): 7-12

1 S.C. Oncologia Medica 
1, Dipartimento di 
Ematologia ed Oncologia, 
A.O.U. San Giovanni 
Battista, Torino

Patrizia Lista 1, Agostino Ponzetti 1

Imatinib adiuvante in paziente 
con GIST ad alto rischio di 

comportamento maligno definito 
in base a parametri clinici, 

istologici e genotipo tumorale

Perché descriviamo questo caso
Perché imatinib ha ottenuto indicazione 
in adiuvante nei pazienti con GIST a 
“rischio significativo” di ricaduta, ma la 
decisione di quali pazienti trattare e per 
quanto tempo è lasciata alla discrezione 
del clinico. È importante quindi avere 
chiaro quali parametri (clinici, patolo-
gici e genetici) sia necessario valutare e 
poter quindi motivare un’indicazione che 
comporta un trattamento farmacologico 
anche a lungo termine

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Imatinib adiuvante in paziente con GIST ad alto rischio di comportamento maligno

Gli operatori procedono ad eseguire wedge 
resection della lesione neoplastica. All’esame 
al congelatore risulta: neoplasia di origine 
stromale, verosimile GIST (GastroIntesti-
nal Stromal Tumor), margini di resezione 
indenni. All’analisi microscopica del pezzo 
operatorio risulta: tratto di stomaco di 5 x 6 
cm con lesione esofitica ulcerata di 4,5 x 3,5 
cm, che giunge a 1 cm nel punto più prossi-
mo al margine di resezione. La lesione è in 
continuità con massa esofitica di 23 x 13 x 
4 cm che ingloba in parte il tessuto adiposo 
omentale di 30 x 20 x 2 cm. Al taglio la massa 
appare in parte fascicolata ed in parte cistica, 
con aree emorragiche e necrotiche.

All’esame istologico definitivo risulta: 
numero di mitosi 15/50 HPF; necrosi: pre-
sente; reazioni immunoistochimiche con 
anticorpi anti-actina di muscolo liscio e 
anti S100 negative; reazioni immunoisto-
chimiche con anticorpi anti-CD34 e anti-
CD117: positive; indice di proliferazione 
(valutato con anticorpo anti-Ki67 – clone 
MIB-1): 12%. Viene pertanto posta diagnosi 
di GIST gastrico ulcerato ad alto rischio di 
comportamento biologico maligno, sia se-
condo la classificazione di Fletcher [1], sia 
secondo la classificazione di Miettinen [2], 
infiltrante la mucosa gastrica ed il tessuto 
adiposo perigastrico. Margini di resezione 
gastrici indenni; la neoplasia giunge focal-
mente al margine di resezione circonferen-
ziale. Il post-operatorio è regolare, eccetto 
per difficoltà a riprendere l’alimentazione 
per via orale e per astenia persistente. È 
dimesso in dodicesima giornata, con un 
appuntamento per consulenza oncologica. 
Al momento della visita (in marzo 2010) il 
paziente si presenta in condizioni generali 
appena discrete, lamentando ancora intensa 
astenia; il peso corporeo è di 68 kg (in pieno 
benessere 75 kg). Sta assumendo terapia con 
ferro e folati. All’esame obiettivo si osserva 
l’incisione laparotomica in avanzato stato di 
cicatrizzazione. Non presenta altri reperti di 
rilievo. Sulla base della documentazione cli-
nica sopra descritta già in questa occasione 
proponiamo al paziente la terapia adiuvante 
con imatinib, previa analisi mutazionale da 
eseguire sul pezzo operatorio e rivalutazione 
strumentale. Gli illustriamo le peculiari ca-
ratteristiche biologiche del GIST, la natura 
del farmaco, i principali effetti collaterali, le 
premesse in base alle quali gli è stato ricono-
sciuto un ruolo appunto adiuvante e in quali 
casi. Riguardo alla durata del trattamento, in 
considerazione del rischio clinico, gli pro-
spettiamo la possibilità di proseguire anche 

Alla valutazione obiettiva l’addome risulta 
poco trattabile per dolorabilità nei quadranti 
superiori. È sottoposto a prelievi per emato-
chimici da cui risulta anemizzazione mode-
rata (Hb = 9,2 g/dl), leucocitosi neutrofila, 
lieve incremento di ALT e GGT, funzione 
renale e coaugulazione nella norma. In data 
13/02/10 è sottoposto a TC addome com-
pleto con mezzo di contrasto: riscontro di 
voluminosa massa di 23 x 10 x 10 cm che oc-
cupa i quadranti superiore e medio di sx nel-
la porzione anteriore, estesa dal diaframma 
all’ombelicale trasversa, strettamente adesa 
alla parete gastrica anteriore con aspetto di 
mammeloni che aggettano nel lume. Lo sto-
maco è nettamene compresso e dislocato; la 
massa appoggia sulla coda pancreatica con 
margine di contatto di 5 cm ed è contigua 
alla cupola diaframmatica. Il colon trasverso 
ed il piccolo intestino sono dislocati ante-
riormente, i vasi splenici sono improntati e 
dislocati infero-posteriormente, i vasi me-
senterici nei quadranti di dx. La massa è 
polilobulata, disomogenea per componente 
solida e che assume il mezzo di contrasto 
in periferia, mentre centralmente è presente 
un’area necrotica. Il tessuto adiposo perito-
neale è disomogeneo, micronodulare, ed è 
presente esile falda di versamento perito-
neale nello scavo pelvico. Il reperto sembra 
deporre per lesione espansiva a origine dalla 
parete gastrica. Il fegato è privo di lesioni fo-
cali, le vie biliari e il dotto di Wirsung non 
sono dilatati. Milza, pancreas (eccetto per 
il suddetto contatto), surreni e reni hanno 
normale aspetto TC; non si riconoscono 
adenopatie.

In data 15/02/2010 il paziente è ricoverato 
nel reparto di Chirurgia d’Urgenza dove è 
sottoposto ad esofago-gastro-duodenosco-
pia da cui risulta la presenza di una lesione 
vegetante ulcerata con orifizio al centro, 
probabilmente a fondo cieco. I margini, re-
golari, sono friabili. Sono eseguite 4 biopsie 
che determinano discreto sanguinamento, 
autolimitantesi. All’esame istologico: lembi 
di mucosa di tipo cardiale, non evidenza di 
infiltrazione neoplastica. A un nuovo con-
trollo dell’emocromo, in data 16/02/2010, 
si riscontra ulteriore riduzione dell’emoglo-
binemia (8,5 g/dl), con sideropenia. In data 
19/02/10 il paziente è sottoposto a laparo-
tomia; all’ispezione della cavità addominale 
non si evidenziano secondarietà epatiche, 
carcinosi peritoneale né infiltrazione di 
colon, pancreas e milza. Si riscontra inve-
ce una perforazione gastrica coperta, con 
raccolta purulenta tra milza e diaframma. 



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P. Lista, A. Ponzetti

neamente proseguendo la terapia pertanto 
non è stato ritenuto correlato all’assunzione 
del farmaco. È stato sottoposto a rivalutazio-
ne strumentale ogni 3 mesi con Rx torace e, 
inizialmente, TC addome; in seguito, aven-
do sperimentato una reazione allergica al 
mezzo di contrasto TC, anche con adeguata 
profilassi, con ecografia alternata a risonan-
za magnetica dell’addome. Avendo consi-
derato la buona tollerabilità, il genotipo e la 
presentazione di malattia (ad alto rischio di 
comportamento biologico maligno) abbia-
mo concordato con il paziente di proseguire 
il trattamento con imatinib, che è a tutt’og-
gi in corso. Considerati i recenti risultati 
dello studio scandinavo SSGXVIII/AIO 
[5] sull’efficacia di imatinib nel trattamento 
adiuvante a 3 anni, la decisione presa appare 
più che giustificata.

Domande da porsi
 y Quando proporre un trattamento adiu-
vante con imatinib dopo chirurgia radi-
cale per GIST?

 y Per quanto deve essere proseguito il trat-
tamento?

DISCUSSIONE

I GIST rappresentano il 5% di tutti i 
sarcomi e l’82% dei tumori mesenchimali 
gastrointestinali [6]. Il trattamento stan-

oltre l’anno di terapia, se il farmaco risultasse 
ben tollerato. Il paziente accetta.

L’analisi mutazionale degli esoni 9,11,13,14 
e 17 del gene c-Kit e degli esoni 12,14 e 18 
del gene PDGFrA, mediante sequenziamen-
to diretto dei frammenti di amplificazione 
corrispondenti agli esoni in esame ottenuti 
tramite PCR, evidenzia la mutazione del 
WK557-558 a livello dell’esone 11 del gene 
c-Kit [3]. Alla rivalutazione strumentale (Rx 
torace e TC addome, in data 18/04/10): non 
evidenza di ripresa di malattia, segnalata cisti 
epatica di 5 mm. In data 28/04/2010 l’astenia 
è nettamente ridotta, il paziente è tornato a 
una vita attiva. Dal controllo degli ematochi-
mici (emocromo, enzimi epatici, bilirubina, 
creatinina, elettroliti) risulta unicamente 
modesta anemia sideropenica (Hb = 11 g/dl) 
ma un successivo esame delle feci risulta ne-
gativo. In quella stessa data il paziente inizia 
ad assumere imatinib 400 mg/die. I controlli 
clinici e gli esami ematochimici, eseguiti a 
cadenza mensile, hanno rilevato una buo-
na tolleranza al trattamento. Ha lamentato 
edemi perioculari e, di recente, congiuntivite 
entrambi di grado 1 secondo CTCAE v 4.0 
[4]. Tali eventi avversi sono stati ritenuti di 
correlazione sospetta con il farmaco e sono 
stati debitamente segnalati al responsabile di 
farmacovigilanza della struttura sanitaria di 
appartenenza. Per il problema degli edemi è 
stata instaurata terapia diuretica a basse dosi 
con moderato beneficio. Il paziente inoltre 
ha riferito occasionali dolori crampiformi 
ai polpacci, di lieve entità, con potassiemia 
nella norma; tale effetto si è risolto sponta-

Classificazione Categoria di rischio DIM (cm) CM (/50 hpf)

Fletcher [1] Molto basso < 2 < 5
Basso 2-5 < 5

Intermedio < 5 6-10
5-10 < 5

Alto > 5 > 5
> 10 Qualsiasi

Qualsiasi > 10

Gruppo DIM (cm)
CM  

(/50 HPF)
GIST Gastrico GIST Tenue

%PD PM %PD PM
Miettinen [2] 1 ≤ 2 ≤ 5 0 Minimo 0 Minimo

2 > 2, ≤ 5 ≤ 5 1,9 Basso 4,3 Basso
3 a > 5, ≤ 10 ≤ 5 3,6 Basso 24 Intermedio
3 b > 10 ≤ 5 12 Intermedio 52 Alto
4 ≤ 2 > 5 0 Basso 50 Alto
5 > 2, ≤ 5 > 5 16 Intermedio 73 Alto

6 a > 5, ≤ 10 > 5 55 Alto 85 Alto
6 b > 10 > 5 86 Alto 90 Alto

Tabella I
Confronto tra le classi di 
rischio di Fletcher [1] e 
quelle di Miettinen [2]
%PD = percentuale di 
paziente con progressione 
durante il follow-up;  
CM = conta mitotica (/50 
high power field);  
DIM = maggiore dimensione 
della neoplasia;  
PM = potenziale maligno



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Imatinib adiuvante in paziente con GIST ad alto rischio di comportamento maligno

anno [15]. Analoga conclusione ha raggiun-
to lo studio di fase II dell ’American College of 
Surgeon Oncology Group (ACOSOG) Z9000, 
in cui, con una casisitica di 107 pazienti si è 
osservato un incremento della sopravvivenza 
globale (OS) a 1,2 e 3 anni, con un follow up 
medio di 4 anni [16].

Lo studio ACOSOG Z9001, pubblicato 
nel 2009, è il primo studio di fase III mul-
ticentrico in cui sia stato valutato l’utilizzo 
di imatinib in adiuvante. I paziente arruo-
lati sono stati sottoposti ad asportazione 
macroscopicamente completa di GIST 
c-Kit positivo maggiore di 3 cm e quindi 
randomizzati a trattamento per un anno 
con imatinib 400 mg al giorno vs placebo. 
Lo studio è stato interrotto quando l’analisi 
ad interim ha dimostrato un miglioramento 
significativo della sopravvivenza libera da 
recidiva (RFS) nei pazienti trattati. Non si 
è osservato un aumento della sopravviven-
za globale (OS) ma i pazienti trattati con 
placebo alla ricaduta iniziavano ad assumere 
il farmaco. Il vantaggio è stato osservato in 
tutte le categorie di pazienti a prescindere 
dalle dimensioni del tumore anche se lo 
studio non aveva il potere statistico per evi-
denziare queste differenze [17]. I risultati 
di questo trial hanno anche confermato che 
la determinazione del genotipo nei GIST 
ha valore predittivo della risposta al tratta-
mento: i pazienti con GIST in cui si sono 
riscontrate mutazioni dell’esone 11 di c-Kit 
o di PDGFRα hanno avuto giovamento dal 
trattamento adiuvante con imatinib men-
tre questo non è successo nei pazienti Wild 
Type [18]. In seguito alla pubblicazione di 
questi dati dal 2009 imatinib ha ottenuto 
l’indicazione all’uso in adiuvante, in caso di 
rischio significativo di ricaduta; tuttavia la 
durata ottimale del trattamento non è stata 
ancora definita.

Sono di recentissima presentazione 
(ASCO 2011) i dati relativi allo studio 
SSGXVII/AIO (randomizzato multicentri-
co di fase III condotto nei paesi scandinavi 

dard consiste nella chirurgia radicale ma 
comunque il rischio di ripresa di malattia, di 
solito con metastasi epatiche e/o peritonea-
li, varia a seconda della localizzazione, delle 
dimensioni e della conta mitotica [6,7]. La 
predizione di un comportamento clinico 
più o meno aggressivo sulla base dei fattori 
prognostici è fondamentale per decidere per 
esempio la frequenza degli esami di follow-
up o l’indicazione alla terapia adiuvante. ll 
volume del tumore e l’indice mitotico sono 
state le due variabili inizialmente utilizzate 
nel primo sistema di stratificazione del ri-
schio che ha avuto un largo consenso [1]. In 
seguito Miettinen e Lasota hanno eviden-
ziato il peso prognostico della localizzazio-
ne di malattia (migliore lo stomaco, peggiori 
progressivamente il digiuno, l’ileo e il colon) 
[2,8,9]. Come si può dedurre consultando le 
due classificazioni, riassunte in Tabella I, il 
GIST del paziente in questione rientra per 
entrambi nella categoria ad alto rischio, per 
dimensioni e numero di mitosi; anche se la 
sede di malattia è lo stomaco.

Più recentemente si è valutato anche il ruo-
lo del genotipo del tumore. L’attivazione del 
gene c-Kit è responsabile della tumorigenesi 
dell’80% dei casi di GIST, nel 5-8% dei casi 
si tratta invece di una mutazione attivante 
PGFRA mentre nel 12-15% dei casi non 
si riscontrano mutazioni in entrambi i geni 
[10-12]. Il tipo e la sede di mutazioni hanno 
significato prognostico. In particolare la dele-
zione dei codoni 557-558 dell’esone 11, quella 
osservata nel caso clinico in esame, comporta 
un rischio sensibilmente peggiore di ripresa di 
malattia entro 5 anni rispetto a mutazioni non 
delezione [3]. In considerazione dei benefici 
osservati con l’uso di imatinib nei pazienti af-
fetti da GIST in fase avanzata [13,14] è stato 
valutato il suo uso come terapia adiuvante. 
Uno studio pilota del 2007 condotto su 23 
pazienti dopo chirurgia radicale ha dimostra-
to una netta riduzione delle riprese di malat-
tia rispetto ai controlli storici, utilizzando il 
farmaco alla dose di 400 mg al giorno per un 

Braccio standard Braccio 3 anni HR (p)

Numero pazienti 200 200 -

Durata imatinib adiuvante 12 mesi 36 mesi -

Follow up mediano 54 mesi -

Relapse-free survival a 5 anni* 47,9% 65,6% 0,46 (< 0,0001)
Overall survival a 5 anni 81,7% 92% 0,45 (0,019)

Interruzione del trattamento non 
correlata a ripresa di malattia

12,6% 25,8% (0,001)

Tabella II
Studio SSGXVII/AIO 
su 12 vs 36 mesi di 
imatinib in adiuvante 
in GIST ad alto rischio 
secondo classificazione di 
Fletcehr [1,5]
* Endpoint primario



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P. Lista, A. Ponzetti

alto (EORTC 62024) e in secondo luogo gli 
effetti di un trattamento adiuvante protratto 
per 5 anni (PERSIST-5).

CONCLUSIONE
Nella pratica clinica è ormai consolidato 

il ruolo di imatinib come trattamento adiu-
vante dopo resezione macroscopicamente 
completa del GIST, almeno nei casi a ri-
schio di comportamento maligno interme-
dio e alto. 

È di fondamentale importanza la va-
lutazione del rischio di ricaduta. I dati 
presentati all’ASCO ci danno una prima 
risposta sulla durata ottimale della terapia 
adiuvante, dimostrando che prolungare il 
trattamento adiuvante a 3 anni porta a dei 
benefici in termini di RFS e OS. I risultati 
degli studi ancora in corso potranno fornire 
ulteriori informazioni sull’eventuale insor-
genza di resistenza in corso di trattamento 
adiuvante o sull’opportunità di protrarlo 
ulteriormente.

e in Germania), che valuta l’efficacia e la 
tollerabilità di imatinib 400 mg al giorno in 
adiuvante per 3 vs 1 anno in pazienti sotto-
posti a chirurgia radicale per GIST localiz-
zato ad alto rischio, secondo classificazione 
di Fletcher (Tabella II). A un follow-up 
mediano di 54 mesi, 3 anni di trattamento 
con imatinib migliorano significativamente 
la RFS e OS riducendo il rischio relativo 
di ricaduta del 54% e il rischio relativo di 
morte del 55%. Il trattamento è risultato 
ben tollerato, con un profilo di sicurezza 
sovrapponibile ai dati storici [5]. È stata ri-
scontrata maggiore incidenza (p < 0,05) di 
alcuni eventi avversi (tutti i gradi) nel braccio 
3 anni anche se nella maggior parte dei casi 
sono risultati essere di grado 1 e 2. Mentre 
nessuna differenza significativa è stata osser-
vata nell’incidenza di eventi avversi di gra-
do 3-4. Sono attualmente in corso altri due 
studi multicentrici (Figura 1) volti a definire 
innanzitutto se il trattamento adiuvante con 
imatinib influisce sul tempo alla comparsa 
di resistenza secondaria nei pazienti operati 
radicalmente di GIST a rischio intermedio-

Figura 1
Studi clinici di terapia 
adiuvante con Imatinib 
nei GIST resecati 
attualmente in corso

Studio EORTC-ITALIAN 
SARCOMA

GROUP-FSG-AGIT 62024
(NCT00103168)

GIST resecati a rischio 
intermedio o alto

Studio PERSIST-5
(NCT00867113)

GIST resecati ad alto rischio

Imatinib 400 mg/die
per 2 anni

vs
Osservazione

Imatinib 400 mg/die
per 5 anni

Endpoint I:
Tempo di insorgenza

resistenza secondaria

Endpoint I:
Relapse-free survival

Risposte a i quesiti emersi
 y Si ritiene indicato proporre un trattamento adiuvante con imatinib nei pazienti operati 
radicalmente per GIST a rischio intermedio o alto

 y La durata del trattamento può essere anche superiore all ’anno, alla luce degli ultimi dati 
anche fino a tre, almeno nei pazienti con rischio alto, considerata anche l ’elevata tollera-
bilità del farmaco



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Imatinib adiuvante in paziente con GIST ad alto rischio di comportamento maligno

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imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 
Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2008; 
26: 5360-7


	Ottimizzazione della dose di imatinib a seguito della progressione della malattia in un paziente con GIST metastatico
	Mariangela Parodi 1, Monica Boitano 1, Luciano Canobbio 1

	Caso clinico
	Imatinib adiuvante in paziente con GIST ad alto rischio di comportamento maligno definito in base a parametri clinici, istologici e genotipo tumorale
	Patrizia Lista 1, Agostino Ponzetti 1


	Caso clinico
	Considerazioni sull’appropriatezza della durata della terapia adiuvante con imatinib in un paziente con GIST ad alto rischio: la migliore scelta nell’anno 2010
	Lucia Tozzi 1



