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Clinical Management Issues

tazioni ha determinato il fallimento della 
terapia nei trials di seconda linea, ma fortu-
natamente la resistenza non è overlapping, 
tranne che per la T315I. Infatti è noto che le 
mutazioni V299L, T315A e F3177L/V/I/C 
sono sensibili a nilotinib, mentre la Y253H, 
E255K/V e F359V/C/I sono sensibili a da-
satinib [3].

Ad esempio, tra i contributi pubblicati sul 
presente supplemento, il caso della dottores-
sa Iovine evidenzia l’ottima efficacia terapeu-
tica di nilotinib con ottenimento di rispo-
sta ottimale in una paziente con mutazione 
F317L. È quindi opportuno, in presenza di 
mutazioni, adottare la giusta terapia, anche 
perché non dobbiamo dimenticare che le 
mutazioni sono segno di instabilità gene-
tica del clone che rappresenta la base della 
progressione della malattia.

È possibile inoltre che le mutazioni, oltre 
ad essere “drivers resistance”, possano coo-
perare con altri meccanismi o essere, come 
dicevamo, delle “innocent bystanders” [3]. 
Per questo motivo è importante conoscere 
il tipo di mutazione per adottare la terapia 
migliore.

Luigia Luciano 1

Resistenza e/o intolleranza: 
ancora una chance!

Editoriale

1  U.O. Ematologia, 
Università degli Studi di 
Napoli Federico II

Corresponding author
lulucian@unina.it

Gli inibitori di seconda generazione rap-
presentano un ulteriore passo avanti nella 
terapia della leucemia mieloide cronica. Essi 
infatti hanno mostrato una notevole efficacia 
anche nei pazienti resistenti o intolleranti a 
imatinib, oltre che in prima linea.

Le linee guida del ELN [1], aggiornate nel 
2009, hanno ulteriormente affinato i criteri 
di risposta alla terapia con imatinib dei pa-
zienti affetti da leucemia mieloide cronica 
(LMC) in modo da poter determinare pre-
cocemente la risposta ottimale, garanzia del 
migliore outcome possibile.

La resistenza a imatinib però rappresenta, 
a tutt’oggi, ancora un problema per i pazien-
ti affetti da LMC [2]. Come sappiamo, i 
meccanismi di resistenza sono molteplici 
(Tabella I), ma di sicuro il più studiato è 
quello legato alla presenza di mutazioni di 
BCR/ABL. In genere le mutazioni non sono 
indotte, bensì selezionate dagli inibitori di 
tirosin chinasi (TKI). Attualmente sono co-
nosciute più di 90 mutazioni, alcune più 
frequenti di altre, che spaziano fra i vari do-
mini di BCR/ABL e che conferiscono gra-
di variabili di resistenza a imatinib. È im-
portante quindi rispettare i timing delle 
raccomandazioni ELN proprio per cogliere 
in tempo l’eventuale presenza di mutazioni 
e trattare quindi opportunamente i pazien-
ti [3]. Ricordiamo che la ricerca delle muta-
zioni deve essere effettuata ogni qualvolta ci 
si trovi in presenza di perdita di risposta sia 
ematologica sia citogenetica sia molecolare, 
oltre che in tutti i casi di fallimento della 
terapia [3].

Anche per gli inibitori di seconda gene-
razione la presenza o l’emergenza di mu-

Biodisponibilità del farmaco

Interazione con il target

 y Mutazioni di BCR/ABL
 y Gene amplification

Imatinib transporters (OCT1, ABCB1, ABCG2)

Attivazioni oncogeniche addizionali o alternative (SRC, LYN, HCK, ACA…)

“Compliance” alla terapia

Combinazioni dei vari meccanismi

Tabella I. Cause di 
resistenza a imatinib

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Editoriale

Le mutazioni però non rappresentano 
l’unico meccanismo di resistenza

Come riportato nella Tabella I, le cause di 
resistenza sono molteplici e rendono ragione 
di quei casi in cui vi è il fallimento della te-
rapia senza presenza di mutazioni, come nel 
caso della dottoressa Russo in cui il paziente 
perde l’iniziale risposta ottimale, con addirit-
tura fallimento del trattamento con imatinib, 
senza però evidenza di mutazioni.

Come sottolineato, uno degli aspetti cru-
ciali è rappresentato dalla biodisponibilità 
del farmaco che, nel caso di imatinib, può 
essere documentato attraverso il Blood Le-
vel Test che misura la quantità di imatinib 
disponibile. Sempre nel caso della dottoressa 
Russo vediamo come il dosaggio appare ai 
limiti bassi della norma per cui, giustamen-
te, il dosaggio di imatinib viene aumentato. 
La difficoltà però della terapia con alte dosi 
di imatinib risiede nella tollerabilità a lun-
go termine, per cui, spesso, il beneficio viene 
perso per la necessità di ridurre o sospende-
re il trattamento. Il paziente infatti, dopo la 
buona risposta iniziale alle alte dosi, spesso è 
costretto a sospendere il trattamento per tos-
sicità. A questo punto quindi il paziente può 
passare a nilotinib, che in genere determina 
la risposta ottimale in pochi mesi, senza mo-
strare tossicità crociata con imatinib

Un altro aspetto particolare è rappresenta-
to dai pazienti in risposta sub-ottimale che 
costituiscono la cosiddetta “zona grigia” del 
trattamento con TKI [4]. Dai dati di lettera-
tura si evince che le risposte ottimali precoci 
correlano con una più alta Progression-Free 
Survival (PFS) e, dal punto di vista mole-
colare, con un precoce raggiungimento della 
risposta molecolare cosiddetta completa, che 
rappresenta un passo importante probabil-
mente verso la guarigione [5]. Il caso della 
dottoressa Sassolini documenta come un 
paziente in risposta sub-ottimale migliora 
la risposta molecolare sino a raggiungere la 
risposta molecolare completa dopo lo switch 
a nilotinib. Di nuovo quindi si ripropone la 
risposta sub-ottimale. Questo è un subset di 
pazienti che, come suggerito dalle raccoman-
dazioni ELN, rappresentano, come abbiamo 
già detto, la “zona grigia” tra il fallimento e 
la risposta ottimale. Questa condizione è 
transitoria, potendo quindi evolvere in ma-
niera differente. Anche in questi pazienti 
comunque è opportuno valutare la presen-
za di mutazioni, in particolare nelle risposte 
sub-ottimali citogenetiche, per evidenziare 
eventuali cloni emergenti.

L’analisi dei pazienti in risposta sub-otti-
male ha documentato come essi rappresen-

tino nel tempo dei potenziali fallimenti al 
trattamento. Infatti, nell’analisi di Cortes e 
il suo gruppo [4], i pazienti in risposta sub-
ottimale a 6 mesi avevano una significativa 
minore possibilità di ottenere la risposta ci-
togenetica completa rispetto ai pazienti in ri-
sposta ottimale, con una Event-Free Survival 
(EFS) e una Transformation-Free Survival 
(TFS) simile ai pazienti in fallimento. A 12 
mesi la TFS era simile a quella dei pazienti 
in risposta ottimale, ma con peggiore EFS. 
A 18 mesi invece l’outcome di questi pazienti 
era sovrapponibile a quello dei pazienti in 
risposta ottimale.

Il gruppo GIMEMA ha presentato 
all’ASH del 2009 [6] i dati dei pazienti 
sub-ottimali degli studi italiani. In questa 
analisi i pazienti in risposta sub-ottimale a 
6 e 12 mesi presentano una probabilità di 
ottenere una risposta completa citogenetica 
e molecolare maggiore significativamente 
inferiore ai pazienti in risposta ottimale, con 
significativa minore EFS, dato che conferma 
i risultati del protocollo IRIS nello stesso 
subset di pazienti [5].

È noto infatti che il tempo di raggiungi-
mento della risposta citogenetica completa 
influenza significativamente il rischio di pro-
gressione di malattia [7]. Di qui la necessità 
di cambiare inibitore, adoperando quindi un 
inibitore di seconda generazione che ha la 
capacità di ottenere risposte rapide e profon-
de anche in questo tipo di pazienti [8]. Nello 
studio ENACT, che valutava l’efficacia e la 
tollerabilità di nilotinib nei pazienti affetti 
da LMC resistenti e/o intolleranti a imati-
nib, il subset di pazienti in risposta citoge-
netica sub-ottimale arruolati ha mostrato il 
raggiungimento della risposta ottimale dopo 
circa 4 mesi [9].

Fra le varie cause di resistenza è da sotto-
lineare anche la compliance del paziente al 
trattamento, che rappresenta conseguenza 
diretta della tollerabilità.

Come sappiamo, gli effetti collaterali dei 
TKI sono legati prevalentemente ai loro ef-
fetti off target [10]. Infatti la tossicità ema-
tologica sarebbe legata all’inibizione di c-Kit 
che sappiamo intervenire lungo tutta la linea 
maturativa ematopoietica. Ancora, l’edema 
periorbitario legato a imatinib è stato impu-
tato all’inibizione del PDGF beta con conse-
guente alterata permeabilità vascolare.

È noto anche come la presenza di effetti 
collaterali possa condizionare l’efficacia dei 
TKI [11]. In particolare, sappiamo come 
eventi avversi, anche se di basso grado, ma 
ricorrenti o persistenti, possono indurre il 
paziente a sospendere o ridurre la dose di 



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L. Luciano

farmaco arbitrariamente, soprattutto quando 
questi interferiscono con la vita quotidiana, 
compromettendone quindi l’efficacia. Vari 
reports hanno sottolineato nel tempo questi 
aspetti [12,13], tanto che Jabbour nel 2010 
[14] suggerisce di considerare l’intolleranza 
come una vera e propria diagnosi definita 
come la presenza di effetti collaterali che 
persistono, nonostante la terapia di suppor-
to, e che, secondo il parere del medico e del 
paziente, compromettono la qualità di vita 
in misura tale da giustificare il cambio di 
inibitore..

È importante sottolineare che la quali-
tà di vita del paziente rappresenta oggi un 
argomento molto importante. Infatti, una 
volta che abbiamo ottenuto una sopravvi-
venza globale nei pazienti affetti da LMC 
del 90%, come documentato dagli ultimi ag-
giornamenti dello studio IRIS, è opportuno 
assicurare ad essi anche una buona qualità 
di vita. Nello studio italiano coordinato dal 
GIMEMA, è stato interessante notare come 
per i pazienti sia importante la loro percezio-
ne di stato di salute, oltre che la limitazione 
al loro quotidiano inteso come percezione di 
stato di salute e stato emozionale. Le catego-
rie che più risentono di questo aspetto sono 
i pazienti giovani e le donne [15].

Gli aspetti relativi alla qualità di vita si 
riflettono soprattutto nella compliance al 

trattamento e influiscono quindi sull’effica-
cia tessa del trattamento. Infatti Marin [16] 
ha sottolineato come, nei pazienti affetti da 
LMC, un’aderenza al trattamento inferiore 
al 90% (che significa la mancata assunzione 
di circa 4 giorni di terapia al mese) correli 
con una minore significativa efficacia del 
trattamento, intesa come minore MMR 
(risposta molecolare maggiore) a 6 anni. 
Anche in questo studio, i pazienti giovani e 
con effetti collaterali si sono mostrati meno 
aderenti al trattamento.

L’attenzione al follow-up dei pazienti af-
fetti da LMC deve essere quindi costante 
e continua, attenta sia agli aspetti stretta-
mente clinici, con il monitoraggio preciso 
secondo le raccomandazioni ELN, sia agli 
aspetti di qualità di vita, valutando corret-
tamente gli effetti collaterali per garantire 
una buona compliance al trattamento. Tutti 
i nostri sforzi devono pertanto essere rivolti 
a ottenere e mantenere la risposta migliore 
possibile.

Gli inibitori di seconda generazione, gra-
zie alla loro capacità di determinare risposte 
rapide e profonde, rappresentano di conse-
guenza un supporto valido anche in seconda 
linea di trattamento nei pazienti resistenti 
e/o intolleranti a imatinib, favorendo un 
ottimo outcome a lungo termine anche in 
questo tipo di pazienti.

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complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol 2010; 28: 2381-8


	Resistenza e/o intolleranza: ancora una chance!
	Luigia Luciano 1

	Efficacia di nilotinib in un giovane paziente affetto da LMC ad alto rischio Sokal in fallimento terapeutico dopo imatinib ad alte dosi
	Sabina Russo 1, Giuseppa Penna 1, Arianna D’Angelo 1, Alessandro Allegra 1, Andrea Alonci 1, Caterina Musolino 1

	Caso clinico
	Efficacia di nilotinib in un paziente in risposta non ottimale dopo terapia con imatinib a fronte di una ridotta compliance al nuovo farmaco
	Francesca Sassolini 1


	Caso clinico
	Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia in paziente affetta da leucemia mieloide cronica con mutazione F317L del dominio chinasico di bcr/abl
	Maria Iovine 1, Mario Troiano 1, Giuseppe Monaco 1, Antonio Abbadessa 1


	Caso clinico
	Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva intollerante a imatinib e resistente a dasatinib
	Emilio Usala 1



