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Clinical Management Issues

allo striscio, presenza di precursori della 
granulopoiesi.

Nel sospetto di malattia mieloprolifera-
tiva, veniva effettuato aspirato midollare, 

CASO CLINICO

Nel febbraio 2007 giungeva alla nostra 
osservazione un uomo di 44 anni, che pre-
sentava da circa un mese sintomatologia ca-
ratterizzata da febbricola, sensazione di peso 
post-prandiale, astenia e calo ponderale.

All’esame obiettivo si documentava mar-
cata splenomegalia (20 cm dall’arcata costale 
sinistra) ed epatomegalia (8 cm dall’arcata 
costale destra); gli esami ematochimici ri-
sultavano tutti nella norma (funzionalità 
epatica e renale e indagini virali), eccetto un 
notevole incremento dell’LDH (2071 U/l). 
Le indagini strumentali (ecografia addome 
e RX torace) confermavano i reperti eviden-
ziati all’esame obiettivo.

All’esame emocromocitometrico, si rile-
vava lieve anemia (Hb 12,9 g/dl) e impor-
tante leucocitosi (GB 143.000/mm3) con, 

Perché descriviamo questo caso
Questo caso sottolinea l ’efficacia e la tol-
lerabilità di nilotinib, anche in pazienti 
LMC con caratteristiche prognostiche 
sfavorevoli e in fallimento terapeutico 
dopo alte dosi di imatinib e testimonia 
inoltre l ’assenza di tossicità crociata tra 
nilotinib e imatinib. Da qui l ’importan-
za dell ’impiego clinico dei criteri ELN 
[2], valido supporto per individuare i 
pazienti in cui sia necessario uno switch 
precoce, sia nei casi di resistenza sia di 
intolleranza a imatinib

Corresponding author
Dott.ssa Sabina Russo
sabinarusso@tiscali.it

Caso clinico

Abstract
This article describes the case of a 44 year old man, at high-risk according to the Sokal Index, after 
CML Ph+ diagnosis, started imatinib at the standard dose (400 mg/day). Initially he reached 
optimal response, but at month 12, because of a loss of cytogenetic response, he was documented 
as a treatment failure. The mutational screening revealed no mutations and the blood level 
testing (BLT) showed values of   lower limits, therefore he increased imatinib to 800 mg/day. 
This therapeutic choice did not result in the achievement of an optimal response and the imatinib 
compliance was deteriorated. So, after nearly 12 months of treatment with high dose imatinib, 
we considered the treatment as a failure, and he switched to nilotinib, at the dose of 800 mg/
day. After only 3 months of treatment, he reached complete cytogenetic response (CCyR) and 
major molecular response (MMolR), which the patient continues to maintain, as documented 
by the recent evaluation at month 30.

Keywords: CML; High dose imatinib; Nilotinib
Efficacy of nilotinib in a young patient with high Sokal risk CML Ph+ in treatment failure 
after high dose imatinib
CMI 2011; 5(Suppl 5): 7-14

1 Divisione di Ematologia, 
AOU “G. Martino” 
Policlinico Universitario di 
Messina

Sabina Russo 1, Giuseppa Penna 1, Arianna D’Angelo 1,  
Alessandro Allegra 1, Andrea Alonci 1, Caterina Musolino 1

Efficacia di nilotinib in  
un giovane paziente affetto da 

LMC ad alto rischio Sokal in 
fallimento terapeutico dopo 

imatinib ad alte dosi

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

Efficacia di nilotinib in un giovane paziente affetto da LMC ad alto rischio Sokal in fallimento terapeutico

con idrossiurea, con progressivo decremento 
dei globuli bianchi (GB 15.530/mm3 dopo 
25 giorni di idrossiurea) e nel marzo 2007 
veniva intrapresa terapia specifica con ima-
tinib (IM), inibitore delle tirosin chinasi, al 
dosaggio standard di 400 mg/die. Dopo un 
mese di trattamento con IM, alla 5a setti-
mana si documentava remissione ematolo-
gica completa (CHR) e all’esame obiettivo 
scomparsa dell’organomegalia (fegato e mil-
za non più palpabili); durante il primo mese 
di trattamento non era comparso nessun ef-
fetto collaterale.

La rivalutazione di malattia effettuata 
dopo 3 mesi di terapia documentava una ri-
sposta ottimale secondo le raccomandazioni 
dell’European LeukemiaNet 2006 [1], poi-
ché si evidenziava CHR, risposta citogeneti-
ca completa (CCgR) e notevole decremento 
del trascritto molecolare (Bcr-Abl% = 1,90). 
Il paziente proseguiva il trattamento e al 4° 
mese si documentava reazione avversa non 
ematologica di grado II (diarrea). Veniva 
sospeso il trattamento per circa sette giorni, 
come da raccomandazioni, ma subito dopo, 
per febbre da non correlare al trattamento, 
proseguiva interruzione del trattamento per 
altri 10 giorni.

La rivalutazione al 6° mese documentava 
persistenza della CHR e CCgR, tuttavia 
all’analisi quantitativa si evidenziava in-
cremento del trascritto molecolare rispetto 
al 3° mese (Bcr-Abl% = 4,5). Attribuendo 

che all’esame morfologico documentava 
ipercellularità con iperplasia della serie 
granulocitaria;a carico della stessa seriein-
cremento degli elementi più immaturi 
(mielociti e promielociti 30%), note di lieve 
ipoplasia della serie eritroide; ipermegaca-
riocitosi. All’indagine di citogenetica con-
venzionale risultava positività per la presenza 
del cromosoma Ph nel 100% delle metafasi 
analizzate senza alterazioni citogenetiche 
aggiuntive (ACA). Le indagini di biologia 
molecolare in RT-PCR mostravano il riar-
rangiamento per il gene di fusione ibrido 
con giunzione di tipo b3a2 codificante per 
una proteina di tipo p210 con un rapporto 
di BCR-ABL% pari a 95,92 (Tabella I). 
Pertanto veniva posta diagnosi di leucemia 
mieloide cronica Ph+ in fase cronica, con 
rischio Sokal alto (1,78).

Dal punto di vista anamnestico è impor-
tante sottolineare che il paziente presentava 
turbe caratteriali che lo rendevano poco col-
laborante, tanto da far ipotizzare una scarsa 
aderenza al trattamento, dato da tenere in 
considerazione soprattutto per quanto ri-
guarda la valutazione dell’efficacia del trat-
tamento con imatinib, come vedremo.

TRATTAMENTO

Per l’importante leucocitosi, veniva ini-
zialmente intrapresa terapia citoriduttiva 

Esame Risultato

Esame obiettivo  y Epatomegalia: 8 cm dall’arcata costale
 y Splenomegalia: 20 cm dall’arcata costale 

Esame emocromo GR: 3.940.0000/mm3; Hb: 12,9 gr/dl; PLT: 267.000/mm3;  
GB: 143.000/mm3 (N: 37%; E: 1%; B: 4%; Promielociti:  
12%; Mielociti 21%; Metamielociti: 18%; Blasti: 7%) 

Esami ematochimici  y Funzionalità epatica e renale nella norma 
 y Esami virologici: markers epatite B e C: negativi; HIV: negativo
 y LDH: 2071 U/l

Analisi morfologica su sangue 
midollare

 y Aspirato con discreto numero di frustoli, ipercellulare
 y Iperplasia della serie granulocitaria rappresentata in tutte le fasi di 

maturazione, con incremento degli elementi più immaturi (mielociti e 
promielociti 30%). A carico della stessa serie, note di atipia

 y Lieve ipoplasia della serie eritroide
 y Ipermegacariocitosi

Cariotipo su sangue midollare Cariotipo: 46,XY t(9;22) (q34;q11) (100% metafasi positive per Ph+)

FISH su sangue midollare FISH (BM): 95% dei nuclei positivi per BCR/ABL

Analisi molecolare qualitativa su 
sangue midollare

P210 (b3a2)

Analisi molecolare quantitativa
su sangue midollare

 Bcr-Abl/ABL: 95,92%
Tabella I. Prospetto 
riassuntivo degli esami 
del paziente all ’esordio



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S. Russo, G. Penna, A. D’Angelo, A. Allegra, A. Alonci, C. Musolino

l’incremento del trascritto alla sospensione 
del trattamento, si decideva di proseguire 
con la stessa terapia. La rivalutazione al 9° 
mese documentava persistenza della CHR 
e, all’analisi molecolare su sangue periferi-
co, decremento del trascritto (Bcr-Abl% = 
1,8); pertanto si proseguiva il trattamento. 
Durante il successivo trimestre non si ren-
deva necessaria alcuna sospensione della 
somministrazione di imatinib, tuttavia alla 
rivalutazione effettuata al 12° mese, nel mar-
zo 2008, si documentava un notevole incre-
mento del trascritto molecolare (Bcr-Abl% 
= 13,58) e una perdita della CCgR (Ph+ = 
30%) rispetto alla rivalutazione precedente, 
mentre veniva mantenuta la CHR. Pertan-
to secondo le raccomandazioni dell’ELN 
2006, la risposta del nostro paziente era da 
considerarsi un fallimento terapeutico, per 
perdita della risposta citogenetica. Veniva 
pertanto avviato lo studio molecolare per la 
ricerca di mutazioni BCR-ABL, che non 
evidenziava mutazioni del dominio tirosin 
chinasico dell’oncoproteina.

Secondo le raccomandazioni dell’ELN 
2006, ancora in vigore nel 2008, dopo fal-
limento del trattamento di prima linea le 
opzioni terapeutiche erano lo switch a ini-
bitore di seconda generazione, l’incremento 
della dose di imatinib in pazienti che non 
avevano dimostrato intolleranza al farmaco 
o l’avvio del paziente al trapianto allogeni-
co di midollo osseo. Lo studio HLA dei 5 
fratelli del paziente consentiva di trovare 
due fratelli compatibili, tuttavia il paziente 
rifiutava questa opzione terapeutica e anche 
la valutazione psichiatrica in quel momen-
to sconsigliava questa scelta terapeutica. In 
considerazione della sostanziale buona tol-
lerabilità del paziente all’IM nei 12 mesi di 
trattamento in prima linea, si decideva di 
vagliare l’ipotesi della dose escalation, previa 
esecuzione del Blood Level Testing (BLT). 
Venivano pertanto effettuati due prelievi a 
distanza di un mese che hanno documentato 
rispettivamente i seguenti dosaggi di imati-
nib: 900 e 1008 ng/ml, valori ai limiti infe-
riori (valore soglia 1000 ng/ml). Nel marzo 
2009 veniva pertanto intrapreso trattamento 
con IM ad alte dosi (800 mg/die).

Dopo una iniziale risposta al trattamento 
con alte dosi di imatinib (notevole decre-
mento del trascritto molecolare dopo 3 mesi 
di trattamento), dopo 5 mesi, per insorgenza 
di reazione avversa non ematologica di grado 
II (edemi), si sospendeva il trattamento per 
circa 2 settimane, con ripercussione sul dato 
della molecolare al 6° mese di trattamento, 

per notevole incremento del trascritto mole-
colare Bcr-Abl = 15,7%. Persistevano invece 
la PCgR (Ph+ 30%) e la CHR. In questa cir-
costanza si sospettava comunque una scarsa 
aderenza al trattamento, poiché il paziente 
appariva poco compliante.

Dopo 9 mesi di trattamento con IM ad 
alte dosi, il paziente rifiutava la valutazione 
su sangue midollare, per cui si procedeva a 
valutazione molecolare solo su sangue peri-
ferico, che documentava decremento del 
trascritto molecolare (Bcr-Abl = 6,7%); si 
proseguiva quindi il trattamento e si riman-
dava eventuale switch terapeutico alla riva-
lutazione del trimestre successivo.

Durante il successivo trimestre il pazien-
te lamentava saltuariamente l’insorgenza 
di disturbi quali edemi, diarrea e crampi 
muscolari agli arti inferiori. Tuttavia l’enti-
tà dei disturbi non richiedeva interruzione 
del trattamento, ma faceva ipotizzare una 
scarsa aderenza al trattamento da parte del 
paziente. Alla luce di tale ipotesi, si decideva 
di anticipare la rivalutazione di un mese. Per-
tanto, dopo 23 mesi complessivi dall’inizio 
del trattamento con IM, 12 mesi al dosag-
gio standard (400 mg/die) e i successivi 11 
mesi ad alte dosi (800 mg/die), nel marzo 
2009 la rivalutazione di malattia documen-
tava un fallimento terapeutico per perdita 
totale della risposta citogenetica, positività 
della ricerca del cromosoma Philadelphia 
nel 100% delle metafasi analizzate, senza 
ACA, e un notevole incremento del trascrit-
to molecolare a valori sovrapponibili a quelli 
dell’esordio (Bcr-AblIS = 90,2%). Persisteva 
tuttavia la CHR, anche se lo studio morfo-

Figura 1. Andamento 
della risposta molecolare 
a imatinib secondo i 
risultati ottenuti con la 
qRT-PCR: la risposta 
molecolare non viene mai 
raggiunta in 23 mesi di 
trattamento, dapprima 
alla dose standard e 
successivamente alle alte 
dosi



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

Efficacia di nilotinib in un giovane paziente affetto da LMC ad alto rischio Sokal in fallimento terapeutico

logico su sangue midollare documentava un 
incremento delle forme più immature della 
serie mieloide (Figura 1). Clinicamente si 
rilevava solo lieve incremento volumetrico 
della milza (2 cm dall’arcata costale). Veniva 
avviato, ancora una volta, lo screening muta-
zionale che dava esito negativo per la ricerca 
di mutazioni del dominio chinasico.

Alla luce di tale dato, si decideva per una 
radicale modifica dell’approccio terapeutico, 
per cui, esclusa l’opzione trapiantologica per 
volere del paziente, veniva avviato il tratta-
mento con inibitore di seconda generazione, 
nilotinib (NIL), al dosaggio standard di 400 
mg 2 volte/die. Da subito la scelta terapeu-
tica si è rivelata efficace: già dopo 3 settima-
ne la milza non era più palpabile e al 3° mese 
di rivalutazione veniva raggiunta la CCgR 
e la MMR, quest’ultima mai raggiunta in 
23 mesi di trattamento con IM. Nel corso 
dell’ultima rivalutazione, effettuata nel set-

tembre 2011, al 30° mese dall’inizio dell’ini-
bitore di II generazione, l’analisi molecolare 
quantitativa evidenziava il seguente trascrit-
to: Bcr-AblIS= 0,00003% con persistenza 
della risposte CHR e CCgR (Figura 2). Si 
sottolinea, inoltre l’assenza di effetti colla-
terali durante tutto il corso del trattamento 
con NIL. Il nostro paziente rispondeva per-
tanto ai criteri di risposta ottimale al secon-
do inibitore, in base alle raccomandazioni 
dell’ELN 2009 [2] (Tabella II), e in atto 
prosegue il trattamento con buona aderenza 
e tollerabilità al trattamento.

CONSIDERAZIONI CLINICHE

L’introduzione di IM nel trattamento del-
la LMC Ph+ ha radicalmente modificato 
lo scenario terapeutico di una malattia che, 
fino al decennio scorso, si concludeva ine-
vitabilmente con la trasformazione in crisi 
blastica, consentendo nella maggior parte 
dei casi il raggiungimento di una risposta al 
trattamento stabile e duratura. Tuttavia non 
bisogna dimenticare che questo farmaco ne-
cessita un’assunzione indefinita poiché si è 
dimostrato capace di curare, ma non guarire, 
i pazienti affetti da LMC Ph+, e inoltre la 
gestione del monitoraggio della risposta al 
trattamento è molto complessa e necessita di 
un’attenta valutazione, in modo da garantire 
un risultato ottimale della terapia in termini 
di efficacia e gestione degli effetti collatera-
li. Dopo l’introduzione degli inibitori delle 
tirosin chinasi di seconda generazione, ni-
lotinib e dasatinib, appare di fondamenta-
le importanza riconoscere precocemente i 
pazienti in cui il trattamento con IM non 
ha un’efficacia ottimale e che sono quindi 
candidati ad alternative terapeutiche, poiché 
non bisogna dimenticare che le risposte agli 

Figura 2. Andamento 
della risposta molecolare 
a nilotinib secondo i 
risultati ottenuti con la 
qRT-PCR: la risposta 
molecolare viene 
raggiunta dopo solo tre 
mesi di trattamento

Tempo
Risposta 
ottimale

Risposta sub-
ottimale

Fallimento Warnings

Diagnosi NA NA NA Resistenza 
ematologica a IM
Mutazioni CCA 
in cellule Ph+ 

(evoluzione clonale)

3 mesi PCyR MCyR No CyR
Nuova mutazione

MCyR

6 mesi CCyR PCyR < MCyR
Nuova mutazione

MCyR

12 mesi MMR < MMR < PCyR
Nuova mutazione

 

Tabella II. Raccoman-
dazioni dell ’European 
LeukemiaNet 2009 [2]. 
Definizione provvisoria 
della risposta all ’inibitore 
di seconda generazione 
TKIs, dasatinib e 
nilotinib, come seconda 
linea di trattamento in 
pazienti affetti da LMC 
in fase cronica resistenti 
a imatinib
ACA = Additional 
Chromosome Abnormalities; 
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa;  
CHR = risposta ematologica 
completa;  
CyR = risposta citogenetica;  
HR = risposta ematologica;  
IM = imatinib;  
MCyR = risposta 
citogenetica minore;  
MMR = risposta molecolare 
maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

S. Russo, G. Penna, A. D’Angelo, A. Allegra, A. Alonci, C. Musolino

inibitori delle tirosin chinasi sono tanto più 
efficaci e durature quanto più precocemente 
raggiunte [3,4]. Da qui l’importanza di at-
tenersi alle raccomandazioni dell’European 
LeukemiaNet (ELN), per la loro attendibi-
lità come guida nel monitoraggio del tratta-
mento della LMC e della definizione della 
risposta [1,2].

Nel caso clinico illustrato il paziente è sta-
to sottoposto ai controlli ematologici, cito-
genetici e molecolari previsti, che hanno do-
cumentato come, dopo una iniziale risposta 
ottimale, con risposta citogenetica completa 
raggiunta al 3° mese e mantenuta anche al 6° 
mese, si sia avuto un fallimento terapeutico, 
per perdita al 12° mese della risposta citoge-
netica precedentemente raggiunta.

Tra le strategie terapeutiche possibili in 
caso di fallimento con IM nei pazienti ad 
alto rischio Sokal [5], potevamo scegliere 
tra tre opzioni: l’allotrapianto, il passaggio ad 
inibitore di II generazione, (nel marzo 2008 
in Italia era in commercio solo dasatinib) e 
le alte dosi di imatinib. Prima di effettuare la 
nostra scelta terapeutica abbiamo condotto 
indagini più approfondite per comprende-
re le cause della resistenza al trattamento 
con IM mediante analisi mutazionale e lo 
studio delle concentrazioni plasmatiche di 
imatinib.

Per quanto riguarda l’analisi mutazionale, 
nell’era degli inibitori di seconda generazio-
ne è ormai un esame indispensabile, infatti è 
stato riscontrato che l’incidenza di resistenza 
a imatinib dovuta a mutazioni in fase cronica 
costituisce circa il 40-50%, e risulta più ele-
vata in caso di resistenza secondaria (> 50%) 
che primaria e in fase avanzata rispetto alla 
fase cronica. A tutt’oggi, sono state identifi-
cate circa 90-100 mutazioni ed è noto l’IC50 
di ogni mutazione. Di tali mutazioni, alcune 
riducono l’affinità di legame per imatinib, 
ma rispondono all’incremento di dose del 
farmaco, altre conferiscono una resistenza 
completa alla terapia con imatinib, eccetto la 
mutazione T315I, che non risponde a nessun 
inibitore delle tirosin chinasi attualmente 
disponibile; alcune di queste mutazioni, in-
vece, rispondono ai nuovi inibitori [6,7,8]. 
In particolare, in una recente pubblicazione 
è stato dimostrato che solo le mutazioni del 
p-loop e la mutazione del T315I sono clini-
camente rilevanti e quindi in grado di avere 
un impatto su OS (Overall Survival) e PFS 
(Progression Free Survival) [9,10].

Da qui la necessità di effettuare l’analisi 
mutazionale per individuare precocemente 
possibili mutazioni causa di resistenza [11]. 

Secondo le nuove linee guida, lo screening 
mutazionale va riservato ai pazienti in rispo-
sta sub-ottimale e in fallimento terapeutico, 
nei casi di incremento della ratio di 1 o 2 log 
o, secondo dati di letteratura più recenti, in 
tutti quei casi in cui non viene raggiunta la 
risposta molecolare maggiore, pur avendo 
ottenuto la risposta citogenetica completa 
[12,13].

Per quanto riguarda il Blood Level Testing 
(BLT), tale indagine è un esame per la deter-
minazione della concentrazione plasmatica 
di IM, utile perché studi di farmacocinetica 
hanno dimostrato che, alla dose standard 
raccomandata di IM, la concentrazione 
plasmatica minima di imatinib è approssi-
mativamente 1.000 ng/ml. In atto infatti, 
secondo dati di letteratura, la concentrazione 
plasmatica di 1.002-1.009 ng/ml correla con 
la CCR e MMR [14], pertanto al di sotto 
di tale valore è giustificato un incremento di 
dose in caso di resistenza al trattamento, in 
pazienti con buona tolleranza al farmaco.

Nel caso del nostro paziente, lo studio mu-
tazionale non evidenziava mutazioni, mentre 
il BLT effettuato su due campioni, a distanza 
di circa un mese, risultava ai limiti inferiori: 
appariva quindi giustificato il tentativo della 
dose escalation di IM a 800 mg/die, anche in 
considerazione della discreta tollerabilità al 
farmaco dimostrata dal paziente nei 12 mesi 
di trattamento precedente. Come emerge 
dall’analisi di due importanti studi, l’IRIS 
[15] e quello del M. D. Anderson Cancer 
Center [16], la dose escalation era da consi-
derarsi una concreta strategia terapeutica in 
grado di migliorare le risposte ottenute con 
il dosaggio standard di IM. Si deve tuttavia 
sottolineare che, secondo i più recenti dati 
di letteratura, sebbene l’incremento di dose 
sembri essere efficace nel breve periodo, 
alcuni importanti esperti come Jabbour e 
Kantarjian mettono in dubbio la capacità di 
questa strategia terapeutica di mantenere a 
lungo termine la risposta ottenuta, con con-
seguente impatto sull’outcome a lungo ter-
mine del paziente [17]. A tal riguardo, dati 
di efficacia sulla dose escalation di IM sono 
stati presentati al recente congresso dell’Eu-
ropean Hematology Association (EHA, giugno 
2011). In particolare, lo studio RE-NICE 
ha documentato, nei pazienti sub-ottimali, 
la superiorità dell’inibitore di seconda ge-
nerazione nilotinib rispetto a imatinib in 
termini di percentuali di raggiungimento 
della risposta molecolare e della precocità nel 
raggiungimento della stessa [18]; e sempre 
per quanto riguarda i pazienti sub-ottimali è 



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

Efficacia di nilotinib in un giovane paziente affetto da LMC ad alto rischio Sokal in fallimento terapeutico

stato presentato un poster della sottoanalisi 
dello studio ENESTnd, in cui veniva sotto-
lineato come, nel 60% dei casi, l’incremento 
di dose di imatinib non determini miglio-
ramento in termini di efficacia, rispetto alla 
dose standard [19].

In accordo con questi studi, anche nel 
caso da noi riportato, l’opzione terapeutica 
dell’incremento di dose di IM, non solo non 
ha permesso di modificare significativamen-
te la risposta, ma a causa di una maggiore 
tossicità, ha probabilmente determinato una 
scarsa compliance da parte del paziente.

Ritornando dunque al caso del nostro pa-
ziente, dopo il fallimento terapeutico delle 
alte dosi di imatinib, si imponeva una nuova 
strategia terapeutica. Esclusa la presenza di 
mutazioni e in assenza di comorbilità in gra-
do di condizionare la nostra scelta, abbiamo 
intrapreso il trattamento con inibitore di II 
generazione, nilotinib, al dosaggio standard 
di 400 mg/due volte al giorno.

Nilotinib è un inibitore delle tirosin chi-
nasi di seconda generazione, la cui struttu-
ra molecolare deriva da quella di imatinib; 
come tale nilotinib si lega solo alla confor-
mazione chiusa di Bcr-Abl, da qui l’estrema 
specificità, come per imatinib, per un nu-
mero molto limitato di tirosin chinasi (Abl, 
c-kit, PDGFR) rispetto ad altri inibitori 
delle tirosin chinasi che, legandosi alla con-
formazione aperta, risultano meno selettivi. 
Tuttavia proprio per alcune peculiari carat-
teristiche strutturali diverse da imatinib e la 
conseguente maggiore affinità alla tasca di 
legame del dominio chinasico, che confe-
risce stabilità al legame, nilotinib presenta 
una selettività maggiore per Abl (minore per 
c-kit e PDGFR), maggiore potenza (circa 
30 volte più potente di imatinib), minore 
mutagenicità (i legami a idrogeno tipici di 
imatinib sono sostituiti da interazioni lipo-
filiche, ciò rende la tasca apparentemente 
meno soggetta a mutazioni), un ottimale 
profilo di tollerabilità (perché agisce solo su 
pochi bersagli e non coinvolge altre molecole 
causa dell’insorgenza di reazioni avverse) e 
assenza di cross-intolleranza con imatinib 
[20-22].

Queste caratteristiche di maggiore spe-
cificità, selettività e potenza si traducono 
in una miglior efficacia clinica di nilotinib 
rispetto a imatinib. Infatti, come docu-
mentato da importanti e recenti studi di 
efficacia su un’ampia corte di pazienti, tra 
cui i recenti trials di fase II [23] sull’effi-

cacia di NIL in seconda linea e il più im-
portante studio sulla sicurezza di NIL, lo 
studio ENACT [24], questo farmaco ha 
dimostrato di essere capace di superare la 
resistenza a imatinib, in tutte le fasi della 
LMC (cronica, accelerata e blastica), sia in 
presenza sia in assenza di mutazioni sen-
sibili. Ciò, come documentato dai risultati 
di questi studi, ha consentito il raggiungi-
mento di risposte stabili anche in pazienti 
considerati difficili perché, ad esempio, in 
fallimento terapeutico dopo molte linee 
terapeutiche e in pazienti anziani, e inoltre 
grazie alla sua selettività ha dimostrato un 
ottimo profilo di sicurezza.

Anche per quanto riguarda l’impiego di 
NIL in prima linea, lo studio ENESTnd 
[25] e lo studio tutto italiano 0307 del grup-
po GIMEMA [26] hanno decretato la su-
periorità di nilotinib rispetto a imatinib, sia 
in termini di profondità e di stabilità della 
risposta ottenuta sia in termini di sicurezza. 
Questi dati hanno certamente contribuito 
all’approvazione dell’impiego di NIL in 
prima linea.

Concludendo, nel caso clinico descritto, la 
nostra scelta è stata premiata dall’eccellente 
risposta ottenuta dal paziente che, già al 3° 
mese di trattamento, aveva raggiunto l’im-
portante traguardo della risposta molecolare 
maggiore (MMR), risposta che non era sta-
ta mai raggiunta, in 23 mesi di trattamento 
con IM. Inoltre in termini di tollerabilità, il 
nostro paziente non ha mai dovuto inter-
rompere il trattamento.

Ad oggi il nostro paziente mantiene la 
risposta raggiunta. L’ultima rivalutazione 
effettuata nel settembre 2011, al 30° mese 
di trattamento con nilotinib, conferma una 
risposta stabile e duratura, anzi evidenzia 
sempre un progressivo decremento del tra-
scritto molecolare.

Certamente questa nostra esperienza te-
stimonia l’importanza dell’applicazione delle 
linee guida dell’ELN, in grado di individua-
re pazienti in risposta sub-ottimale, failure 
o con warnings, che necessitano di strategie 
terapeutiche diverse.

Da tutto ciò deriva l’importanza del-
lo switch precoce agli inibitori di seconda 
generazione in caso di resistenza o intolle-
ranza a imatinib, proprio per l’impatto che 
il raggiungimento di una precoce risposta 
molecolare ha sull’outcome a lungo termine 
dei pazienti, come dimostrato dagli studi di 
Brandford [27].

Punti chiave del caso
Dose escalation di imatinib
In alcuni pazienti la dose escalation di imatinib si è dimostrata efficace inizialmente nel 
migliorare alcune risposte ottenute con il dosaggio standard di imatinib in prima linea [15, 
16]; tuttavia non sembra in grado di mantenere queste risposte nel tempo.
Alla luce dei dati di efficacia e tollerabilità dimostrate dagli inibitori di II generazione, in 
caso di resistenza al trattamento appare giustificato uno switch precoce al secondo inibitore, 
rispetto all ’incremento di dose di imatinib, riservando quest’ultima opzione solo ad uno 
specifico subset di pazienti [17].
Pertanto si conclude che l ’incremento di dose di imatinib è un’opzione terapeutica non più 
indicata, e a tal riguardo le raccomandazioni dell ’ELN saranno aggiornate.

Ruolo del BLT (Blood Level Test)
Ad oggi in letteratura non vi è alcuna evidenzia clinica che una bassa concentrazione pla-
smatica di imatinib possa correlare con un’inefficacia terapeutica; inoltre, in caso di valori 
superiori a 1.000 ng/ml, non vi sono dati in grado di predire l ’efficacia terapeutica delle 
alte dosi di imatinib in caso di resistenza al dosaggio standard.
Infatti, alcuni studiosi si sono interrogati sull ’effettivo peso che il BLT possa avere nei pa-
zienti in fallimento terapeutico [28].
In attesa di aggiornamenti sull ’adeguata interpretazione clinica dei risultati del BLT, ri-
portiamo quindi le indicazioni in atto riservate per questo test:
 y risposta non soddisfacente al trattamento;
 y sospetta non aderenza;
 y sospetta interazione farmacologica;
 y in caso di severi effetti collaterali per valutare dunque eventuale sovraddosaggio causa 
dell ’insorgenza degli aventi avversi.



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

S. Russo, G. Penna, A. D’Angelo, A. Allegra, A. Alonci, C. Musolino

cacia di NIL in seconda linea e il più im-
portante studio sulla sicurezza di NIL, lo 
studio ENACT [24], questo farmaco ha 
dimostrato di essere capace di superare la 
resistenza a imatinib, in tutte le fasi della 
LMC (cronica, accelerata e blastica), sia in 
presenza sia in assenza di mutazioni sen-
sibili. Ciò, come documentato dai risultati 
di questi studi, ha consentito il raggiungi-
mento di risposte stabili anche in pazienti 
considerati difficili perché, ad esempio, in 
fallimento terapeutico dopo molte linee 
terapeutiche e in pazienti anziani, e inoltre 
grazie alla sua selettività ha dimostrato un 
ottimo profilo di sicurezza.

Anche per quanto riguarda l’impiego di 
NIL in prima linea, lo studio ENESTnd 
[25] e lo studio tutto italiano 0307 del grup-
po GIMEMA [26] hanno decretato la su-
periorità di nilotinib rispetto a imatinib, sia 
in termini di profondità e di stabilità della 
risposta ottenuta sia in termini di sicurezza. 
Questi dati hanno certamente contribuito 
all’approvazione dell’impiego di NIL in 
prima linea.

Concludendo, nel caso clinico descritto, la 
nostra scelta è stata premiata dall’eccellente 
risposta ottenuta dal paziente che, già al 3° 
mese di trattamento, aveva raggiunto l’im-
portante traguardo della risposta molecolare 
maggiore (MMR), risposta che non era sta-
ta mai raggiunta, in 23 mesi di trattamento 
con IM. Inoltre in termini di tollerabilità, il 
nostro paziente non ha mai dovuto inter-
rompere il trattamento.

Ad oggi il nostro paziente mantiene la 
risposta raggiunta. L’ultima rivalutazione 
effettuata nel settembre 2011, al 30° mese 
di trattamento con nilotinib, conferma una 
risposta stabile e duratura, anzi evidenzia 
sempre un progressivo decremento del tra-
scritto molecolare.

Certamente questa nostra esperienza te-
stimonia l’importanza dell’applicazione delle 
linee guida dell’ELN, in grado di individua-
re pazienti in risposta sub-ottimale, failure 
o con warnings, che necessitano di strategie 
terapeutiche diverse.

Da tutto ciò deriva l’importanza del-
lo switch precoce agli inibitori di seconda 
generazione in caso di resistenza o intolle-
ranza a imatinib, proprio per l’impatto che 
il raggiungimento di una precoce risposta 
molecolare ha sull’outcome a lungo termine 
dei pazienti, come dimostrato dagli studi di 
Brandford [27].

Punti chiave del caso
Dose escalation di imatinib
In alcuni pazienti la dose escalation di imatinib si è dimostrata efficace inizialmente nel 
migliorare alcune risposte ottenute con il dosaggio standard di imatinib in prima linea [15, 
16]; tuttavia non sembra in grado di mantenere queste risposte nel tempo.
Alla luce dei dati di efficacia e tollerabilità dimostrate dagli inibitori di II generazione, in 
caso di resistenza al trattamento appare giustificato uno switch precoce al secondo inibitore, 
rispetto all ’incremento di dose di imatinib, riservando quest’ultima opzione solo ad uno 
specifico subset di pazienti [17].
Pertanto si conclude che l ’incremento di dose di imatinib è un’opzione terapeutica non più 
indicata, e a tal riguardo le raccomandazioni dell ’ELN saranno aggiornate.

Ruolo del BLT (Blood Level Test)
Ad oggi in letteratura non vi è alcuna evidenzia clinica che una bassa concentrazione pla-
smatica di imatinib possa correlare con un’inefficacia terapeutica; inoltre, in caso di valori 
superiori a 1.000 ng/ml, non vi sono dati in grado di predire l ’efficacia terapeutica delle 
alte dosi di imatinib in caso di resistenza al dosaggio standard.
Infatti, alcuni studiosi si sono interrogati sull ’effettivo peso che il BLT possa avere nei pa-
zienti in fallimento terapeutico [28].
In attesa di aggiornamenti sull ’adeguata interpretazione clinica dei risultati del BLT, ri-
portiamo quindi le indicazioni in atto riservate per questo test:
 y risposta non soddisfacente al trattamento;
 y sospetta non aderenza;
 y sospetta interazione farmacologica;
 y in caso di severi effetti collaterali per valutare dunque eventuale sovraddosaggio causa 
dell ’insorgenza degli aventi avversi.

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	Resistenza e/o intolleranza: ancora una chance!
	Luigia Luciano 1

	Efficacia di nilotinib in un giovane paziente affetto da LMC ad alto rischio Sokal in fallimento terapeutico dopo imatinib ad alte dosi
	Sabina Russo 1, Giuseppa Penna 1, Arianna D’Angelo 1, Alessandro Allegra 1, Andrea Alonci 1, Caterina Musolino 1

	Caso clinico
	Efficacia di nilotinib in un paziente in risposta non ottimale dopo terapia con imatinib a fronte di una ridotta compliance al nuovo farmaco
	Francesca Sassolini 1


	Caso clinico
	Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia in paziente affetta da leucemia mieloide cronica con mutazione F317L del dominio chinasico di bcr/abl
	Maria Iovine 1, Mario Troiano 1, Giuseppe Monaco 1, Antonio Abbadessa 1


	Caso clinico
	Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva intollerante a imatinib e resistente a dasatinib
	Emilio Usala 1



