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Clinical Management Issues

CASO CLINICO

Nel settembre 2007, durante un ambula-
torio ematologico di routine, si è presentato 
alla nostra osservazione un uomo di 42 anni, 
inviato dal medico curante con urgenza, per 
riscontro occasionale di leucocitosi neutro-
fila e lievi disturbi intestinali. Il paziente 
presentava il seguente emocromo: globuli 
bianchi 250 x 103/µL con la seguente for-
mula leucocitaria: neutrofili 80%, leucociti 
13%, monociti 3%, basofili 2%, mielociti 1%, 
blasti 1%; l’emoglobina si attestava intorno 
a 11 g/dL e le piastrine risultavano nella 
norma (Plt 351 x 103/µL). L’esame clinico 
documentava una discreta splenomegalia, 
con milza che arrivava due dita sotto l’arca-
ta costale, come confermato dall’ecografia 
addominale che ne documentava una lun-
ghezza di 18 cm totali.

Perché descriviamo questo caso
Per interrogarsi sulla natura della rispo-
sta sub-ottimale, da sempre ritenuta una 
“zona grigia” tra i pazienti ottimali e co-
loro che non ottengono alcun giovamento 
dalla terapia con gli inibitori delle tirosin 
chinasi (TKI). Tale risposta pone il clini-
co di fronte a una patologia sensibile alla 
terapia, ma identifica anche precocemente 
coloro che non trarranno a lungo beneficio 
dal trattamento. Anche in epoca di utilizzo 
in prima linea dei TKI di seconda gene-
razione risultano pertanto necessari uno 
stretto monitoraggio molecolare nei primi 
mesi dall ’inizio della terapia e, non secon-
dario, un sincero colloquio con il paziente, 
per identificare eventuali problemi di com-
pliance e/o intolleranza al TKI utilizzato 
prima di modificarne il trattamento

Corresponding author
Dott.ssa Francesca 
Sassolini
ciocy@jomix.org

Caso clinico

Abstract
We report a case of a patient with chronic myeloid leukemia in chronic phase who was treated with 
imatinib at standard dose from diagnosis to 18 months end point. He rapidly achieved a stable 
complete cytogenetic response (CCyR), but not a major molecular response (MMolR). According 
to European LeukemiaNet (ELN) recommendations, he was classified as a suboptimal patient. 
Since the treatment was fully tolerated by the patient, we tried an imatinib dose escalation in 
order to improve this result, obtaining only a transitory MMolR: BCR-ABL trascript level 
waved from 0,23 to 0,3% (BCR-ABL/ABL%). Therefore, we proposed a change of therapy. 
Due to his optimal compliance to imatinib and his wish of a future pregnancy, he refused the 
proposal. Unfortunately the pregnancy remained a desire, therefore, after 1 year of stable results 
(“near” MMolR), the patient switched to nilotinib at 400 mg/BID. After 3 months of treatment 
he achieved MMolR and after 6 months we could also document a complete molecular response 
(CMolR).

Keywords: Chronic myeloid leukemia; Suboptimal Response; Compliance; Nilotinib
Efficacy of nilotinib in a patient in non-optimal response after imatinib treatment but in 
reduced compliance to the new drug
CMI 2011; 5(Suppl 5): 15-19

1 Divisione di Ematologia, 
Università di Firenze, 
Firenze

Francesca Sassolini 1

Efficacia di nilotinib in un 
paziente in risposta non ottimale 

dopo terapia con imatinib a 
fronte di una ridotta compliance 

al nuovo farmaco

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

Efficacia di nilotinib in un paziente in risposta non ottimale dopo terapia con imatinib

Il paziente ha intrapreso subito trattamen-
to citoriduttivo con idrossiurea, proseguita 
per circa 20 giorni; nel frattempo sono stati 
eseguiti tutti gli esami diagnostici del caso, 
in particolare lo striscio di sangue periferi-
co, l’aspirato midollare con esecuzione delle 
analisi citogenetiche e molecolari. Tali in-
dagini hanno permesso di porre diagnosi di 
leucemia mieloide cronica (LMC), in fase 
cronica (con doppio trascritto b2a2/b3a2), 
e Sokal score basso. Appena confermata la 
diagnosi e ridotta l’imponente leucocitosi, 
il paziente ha iniziato il trattamento con 
imatinib al dosaggio standard di 400 mg/
die ottenendo già dopo un mese di terapia 
la normalizzazione dell’esame emocromoci-
tometrico (GB 6,4 x 103/µL; Hb 11,9 g/dL; 
Plt 190 x 103/µL) e una netta riduzione del 
volume splenico, con scomparsa dei distur-
bi intestinali. A fronte di questo risultato la 
tollerabilità del farmaco era buona dato che 
il paziente non lamentava particolari proble-
mi soggettivi, né presentava i classici edemi 
superficiali o crampi muscolari.

Dopo 6 mesi di trattamento è stata ese-
guita la rivalutazione midollare che ha do-
cumentato il raggiungimento della risposta 
citogenetica completa (CCyR). Il paziente 
si presentava quindi come un soggetto in 
risposta ottimale [1], pur in presenza di una 
persistenza del trascritto BCR-ABL/ABL 
che si attestava intorno all’1,91% (ratio IS 
LABnet). Abbiamo pertanto proseguito la 
terapia inalterata.

Il controllo a 12 mesi nel dicembre 2008 
confermava la risposta ottimale [2], con un 
calo del trascritto che era sceso al valore 
di 0,3% ma senza il raggiungimento della 
risposta molecolare maggiore (MMolR) 
attesa. La tollerabilità al farmaco si con-
fermava ottima, con una perfetta aderenza 
alla terapia da parte del paziente che, con 
questi dati alla mano, espresse insieme alla 
partner il desiderio di avere dei figli [3]. 
Secondo le raccomandazioni del momento, 
abbiamo proseguito la terapia inalterata, in 

attesa di controllare la risposta all’end point 
dei 18 mesi.

Nel maggio 2009 l’analisi citogenetica 
confermava la stabilità della CCyR, ma i 
dati molecolari non mostravano ulteriore 
riduzione del trascritto: il valore del BCR-
ABL/ABL si attestava infatti sempre allo 
0,23-0,3%: secondo le nuove linee guida il 
paziente presentava ora una risposta sub-
ottimale [2]. Pertanto, data l’ottima tollera-
bilità a imatinib da sempre dimostrata, vista 
la volontà di paternità espressa dal paziente 
e il timore dello switch farmacologico, ab-
biamo pensato, prima di cambiare farmaco, 
di tentare la strada dell’incremento di dose. 
A 18 mesi dalla diagnosi, in presenza di 
una CCyR stabile, il paziente ha intrapreso 
la terapia con imatinib a 600 mg/die. Dopo 
ulteriori 6 mesi, gli esami eseguiti per con-
trollo hanno dimostrato per la prima volta 
l’ottenimento della MMolR.

Per un altro anno il paziente ha proseguito 
la terapia con imatinib a 600 mg/die: i con-
trolli trimestrali in biologia molecolare han-
no documentato un oscillamento continuo 
della risposta stessa, senza mai mostrare la 
stabilità della risposta molecolare maggiore 
e senza essere riusciti al momento ad ottene-
re una gravidanza. A questo punto abbiamo 
proposto di passare a una terapia di seconda 
linea con nilotinib e, nonostante la resistenza 
da parte del paziente, questi ha accettato e 
iniziato il nuovo farmaco. Dopo 3 mesi di 
tale trattamento al dosaggio di 800 mg/die 
il paziente presentava una MMolR e, dopo 
altri 3 mesi, per la prima volta ha raggiunto 
la risposta molecolare completa (CMolR).

A fronte di quest’ottimo risultato, la tol-
lerabilità al nuovo farmaco è rimasta buona, 
ma lo stesso non si può dire della compliance 
del paziente che, per il tipo di lavoro svolto, 
preferiva l’assunzione del farmaco in unico 
momento della giornata, senza dover avere 
l’accortezza della vicinanza o meno ai pasti 
al momento dell’assunzione. Facendo infatti 
il muratore, il paziente si trova a lavorare in 

luoghi sempre diversi ed ha orari di lavoro 
non sempre stabili, che talvolta dipendo-
no anche dalle condizioni atmosferiche: 
per questo ritiene un peso portare con sé il 
farmaco, piuttosto che assumerlo sempre e 
soltanto prima di partire da casa.

Inoltre la ricerca di una gravidanza è stata 
interrotta, non essendo disponibili al mo-
mento dati certi con i TKI di seconda ge-
nerazione, non senza una certa riluttanza e 
ostilità da parte del paziente. Al momento 
tuttavia, prosegue la terapia con il secondo 
TKI, sempre senza presentare alcun evento 
avverso e mantenendo la risposta moleco-
lare completa.

Questa storia clinica, peraltro molto line-
are, viene schematizzata in Tabella I.

DISCUSSIONE

Nei pazienti con LMC, la terapia con ima-
tinib in prima linea fa conseguire la CCyR 
nella maggior parte dei soggetti in fase cro-
nica; tali risposte sono inoltre sostanzial-
mente durature e stabili. Lo studio IRIS [4] 
ha evidenziato che, con la stessa terapia, oltre 
a raggiungere la CCyR, dopo 12 mesi il 22% 
dei pazienti ha raggiunto la MMolR men-
tre, dopo 3 anni dall’inizio del trattamento, 
questa percentuale supera il 50%.

La terapia con i TKI di seconda generazio-
ne porta a risultati ancora migliori: in parti-
colare il trattamento con nilotinib in seconda 
linea ha dimostrato il raggiungimento della 
CCyR nel 44% dei casi e della MMolR nel 
28% dei casi a 24 mesi [5].

Sappiamo inoltre dalla letteratura che la 
rapidità con cui si raggiungono tali end points 
è fondamentale per predire l’andamento 
stesso della patologia negli anni. In partico-
lare, la precocità nell’ottenimento della 
MMolR si associa alla probabilità di otte-
nere poi la CMolR che è strettamente cor-
relata con il mantenimento della CCyR e 
della MMolR (Figura 1) [6]. Non sono an-
cora chiari i dati sulla Overall Survival (OS), 
ma sicuramente il raggiungimento della 
CMolR dà una Events Free Survival (EFS) 
e una Progression Free Survival (PFS) mi-
gliori rispetto al gruppo che non la raggiun-
ge.

Considerando questi dati, possiamo dire 
che il nostro paziente ha ottenuto una rapi-
da e stabile CCyR con il trattamento stan-
dard, e un progressivo calo del trascritto in 
biologia molecolare. Evidentemente, però, 
imatinib non è risultato sufficiente per ri-

Periodo Terapia Risultati

2007 – Diagnosi di LMC in fase cronica Imatinib 400 mg/die

2008 – 6 mesi CCyR (risposta ottimale)

2008 – 12 mesi

2009 – 18 mesi < MMolR (risposta sub-ottimale)

2010 Imatinib 600 mg/die MMolR ↔ < MMolR

2011 Nilotinib 800 mg/die MMolR stabile → CMolR
 

Tabella I. Schema storia 
clinica del paziente
CCyR = risposta citogenetica 
completa;  
MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
CMolR = risposta 
molecolare completa

Figura 1. Probabilità di 
BCR/ABL undetectable 
in relazione alla 
presenza o meno di 
MMolR a 12 mesi 
dall ’inizio della 
terapia con imatinib 
(modificata da [6])



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

F. Sassolini

luoghi sempre diversi ed ha orari di lavoro 
non sempre stabili, che talvolta dipendo-
no anche dalle condizioni atmosferiche: 
per questo ritiene un peso portare con sé il 
farmaco, piuttosto che assumerlo sempre e 
soltanto prima di partire da casa.

Inoltre la ricerca di una gravidanza è stata 
interrotta, non essendo disponibili al mo-
mento dati certi con i TKI di seconda ge-
nerazione, non senza una certa riluttanza e 
ostilità da parte del paziente. Al momento 
tuttavia, prosegue la terapia con il secondo 
TKI, sempre senza presentare alcun evento 
avverso e mantenendo la risposta moleco-
lare completa.

Questa storia clinica, peraltro molto line-
are, viene schematizzata in Tabella I.

DISCUSSIONE

Nei pazienti con LMC, la terapia con ima-
tinib in prima linea fa conseguire la CCyR 
nella maggior parte dei soggetti in fase cro-
nica; tali risposte sono inoltre sostanzial-
mente durature e stabili. Lo studio IRIS [4] 
ha evidenziato che, con la stessa terapia, oltre 
a raggiungere la CCyR, dopo 12 mesi il 22% 
dei pazienti ha raggiunto la MMolR men-
tre, dopo 3 anni dall’inizio del trattamento, 
questa percentuale supera il 50%.

La terapia con i TKI di seconda generazio-
ne porta a risultati ancora migliori: in parti-
colare il trattamento con nilotinib in seconda 
linea ha dimostrato il raggiungimento della 
CCyR nel 44% dei casi e della MMolR nel 
28% dei casi a 24 mesi [5].

Sappiamo inoltre dalla letteratura che la 
rapidità con cui si raggiungono tali end points 
è fondamentale per predire l’andamento 
stesso della patologia negli anni. In partico-
lare, la precocità nell’ottenimento della 
MMolR si associa alla probabilità di otte-
nere poi la CMolR che è strettamente cor-
relata con il mantenimento della CCyR e 
della MMolR (Figura 1) [6]. Non sono an-
cora chiari i dati sulla Overall Survival (OS), 
ma sicuramente il raggiungimento della 
CMolR dà una Events Free Survival (EFS) 
e una Progression Free Survival (PFS) mi-
gliori rispetto al gruppo che non la raggiun-
ge.

Considerando questi dati, possiamo dire 
che il nostro paziente ha ottenuto una rapi-
da e stabile CCyR con il trattamento stan-
dard, e un progressivo calo del trascritto in 
biologia molecolare. Evidentemente, però, 
imatinib non è risultato sufficiente per ri-

Periodo Terapia Risultati

2007 – Diagnosi di LMC in fase cronica Imatinib 400 mg/die

2008 – 6 mesi CCyR (risposta ottimale)

2008 – 12 mesi

2009 – 18 mesi < MMolR (risposta sub-ottimale)

2010 Imatinib 600 mg/die MMolR ↔ < MMolR

2011 Nilotinib 800 mg/die MMolR stabile → CMolR
 

Tabella I. Schema storia 
clinica del paziente
CCyR = risposta citogenetica 
completa;  
MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
CMolR = risposta 
molecolare completa

Figura 1. Probabilità di 
BCR/ABL undetectable 
in relazione alla 
presenza o meno di 
MMolR a 12 mesi 
dall ’inizio della 
terapia con imatinib 
(modificata da [6])

durre a zero il trascritto e il nostro pazien-
te, a 18 mesi dalla diagnosi, presentava una 
risposta “soltanto” di tipo sub-ottimale. Nel 
2008 la pratica clinica di fronte a questi pa-
zienti proponeva due opzioni: l’incremento 
di dosaggio di imatinib o il passaggio ad un 
inibitore di seconda generazione [7]. Nel 
nostro caso, il paziente presentava un’otti-
ma tolleranza al farmaco in uso, aveva una 
corretta aderenza alla terapia e presentava 
un ottimo stato fisico: era pertanto molto 
riluttante al cambiamento di farmaco. Allo 
stesso tempo aveva espresso il desiderio di 
una gravidanza chiedendo numerose infor-
mazioni riguardo ai rischi in caso di pro-
secuzione o cambiamento di terapia. Dai 
dati in nostro possesso sapevamo che una 
gravidanza ottenuta in caso di trattamento 
con imatinib da parte del partner maschile 
non determina particolari problemi [3]. Gli 
stessi dati non erano e non sono tuttora an-
cora disponibili per nilotinib, dato il minor 
follow up del farmaco. Dalle poche segnala-
zioni note, tuttavia, non sembra che il TKI 
di seconda generazione determini problemi 
diversi dal “vecchio” farmaco [8].

Per queste motivazioni, prima di cambiare 
terapia, abbiamo tentato la strada dell’in-
cremento di dosaggio, che ha determinato 
un ulteriore calo del trascritto del paziente, 
senza però che la MMolR fosse confermata 
a determinazioni successive. Probabilmen-
te la stessa situazione vista oggi ci avrebbe 
fatto propendere per un cambio di terapia 
più rapido. Anche nel caso in esame infatti, 
il nilotinib si è dimostrato molto più efficace 
dell’aumento di dose nell’ottenere la CMolR 



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

Efficacia di nilotinib in un paziente in risposta non ottimale dopo terapia con imatinib

e i primi dati sulle gravidanze con partner 
maschili che assumevano nilotinib non di-
scostano da quelli conosciuti con imatinib.

Rimane tuttavia da segnalare la sconten-
tezza del paziente che ha dovuto assumere 
nuove abitudini e riconsiderare al momento 
l’ipotesi di una gravidanza. In particolare, 
pur in assenza di eventi avversi, il nostro 
paziente lamenta attualmente una maggior 
difficoltà nell’assunzione del nuovo farmaco, 
sia per la doppia dose giornaliera, sia per la 
necessità della lontananza dai pasti che, per 
il lavoro svolto, risulta maggiormente com-
plicata. Se queste difficoltà si trasformeran-
no alla lunga in una ridotta compliance, con 

minor aderenza alla terapia e quindi minor 
efficacia, sarà importare avere colloqui più 
approfonditi con il paziente. È necessario 
infatti che comprenda l’importanza della 
continuità della cura, ma soprattutto l’im-
portanza dell’ottenimento di una risposta 
molecolare maggiore/completa stabile per 
evitare possibili eventi che potrebbero con-
durre a una progressione di malattia. I pa-
zienti sub-ottimali sono, del resto,   spesso 
i più difficili da seguire e consigliare, e nel 
futuro avremo sempre più bisogno di linee 
guida basate sull’evidenza che ci aiutino a 
trattare adeguatamente ogni singolo pazien-
te e ogni singola LMC.

Domande da porsi
1. Qual è la probabilità di ottenere una MMolR nei pazienti trattati con nilotinib in se-

conda linea?
2. Quali fattori hanno reso difficile per il nostro paziente accettare una modifica di tera-

pia?

Risposte
1. Il follow-up a 24 mesi dei pazienti in trattamento con nilotinib in seconda linea mostra 

che, oltre ad ottenere una CCyR duratura nella quasi metà dei casi, essi presentano una 
probabilità di circa il 30% di ottenere la MMolR [5]. L’OS di tali pazienti è stimata 
inoltre all ’87% a 24 mesi. Nel nostro caso, dato che l ’aumento di dose non aveva di fatto 
modificato la risposta, abbiamo scelto di cambiare TKI allo scopo di garantire una migliore 
sopravvivenza a lungo termine

2. Oltre all ’ottima tolleranza a imatinib, a una perfetta compliance e a una risposta che co-
munque era stata ottenuta, probabilmente il fattore principale che ci ha fatto “scontrare” 
con il paziente è stato un problema comunicativo dovuto ai diversi “punti di vista”: per 
noi, il mancato raggiungimento di una MMolR stabile significava una non completa ri-
sposta alla terapia, che avrebbe potuto portare a una successiva perdita della CCyR; per 
il paziente, invece, significava un ottimo stato fisico e mentale, di cui ci era grato, ma a 
cui non voleva rinunciare. Questo caso ha posto ancora una volta alla nostra attenzione 
l ’importanza di una corretta comunicazione tra medico e paziente, necessaria per in-
staurare una positiva “alleanza terapeutica”: non sempre infatti dare una informazione 
significa comunicare veramente e risulta pertanto fondamentale “dedicare tempo” a ogni 
singolo paziente perché riesca davvero a capire il perché delle nostre scelte e a partecipare 
attivamente al processo decisionale.

BIBLIOGRAFIA
1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F, et al. 

European LeukemiaNet. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia; 
recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 
108: 1809-20

2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Hochhaus A, et al. Chronic Myeloid 
leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. 
J Clin Oncol 2009; 27: 6041-5

3. Apperley J. CML in pregnancy and childhood. Best Pract Res Clin Haematol 2009; 22: 455-74



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

F. Sassolini

4. Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L, et al. Six-year follow-up 
of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 
2009; 23: 1054-61

5. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, Pinilla-Ibarz J, Larson RA, Gattermann N, et al. Nilotinib 
is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance 
or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 2011; 117: 1141-5

6. Brandford S, Seymour JF, Grigg A, Arthur C, Rudzki Z, Lynch K, et al. BCR-ABL messenger 
RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated 
with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients 
have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res 2007; 13: 
7080-5

7. Saglio G, Ulisciani S, Bosa M, Cilloni D, Rege-Cambrin G. New therapeutic approaches and 
prognostic factors in chronic myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2008; 49: 625-8

8. Conchon M, Sanabani SS, Bendit I, Santos FM, Serpa M, Dorliac-Llacer PE. Two successful 
pregnancies in a woman with chronic myeloid leukemia exposed to nilotinib during the first 
trimester of her second pregnancy: case study. J Hematol Oncol 2009; 2: 42


	Resistenza e/o intolleranza: ancora una chance!
	Luigia Luciano 1

	Efficacia di nilotinib in un giovane paziente affetto da LMC ad alto rischio Sokal in fallimento terapeutico dopo imatinib ad alte dosi
	Sabina Russo 1, Giuseppa Penna 1, Arianna D’Angelo 1, Alessandro Allegra 1, Andrea Alonci 1, Caterina Musolino 1

	Caso clinico
	Efficacia di nilotinib in un paziente in risposta non ottimale dopo terapia con imatinib a fronte di una ridotta compliance al nuovo farmaco
	Francesca Sassolini 1


	Caso clinico
	Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia in paziente affetta da leucemia mieloide cronica con mutazione F317L del dominio chinasico di bcr/abl
	Maria Iovine 1, Mario Troiano 1, Giuseppe Monaco 1, Antonio Abbadessa 1


	Caso clinico
	Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva intollerante a imatinib e resistente a dasatinib
	Emilio Usala 1



