




















































21

Clinical Management Issues

CASO CLINICO

Nel 1997 viene posta diagnosi di leucemia 
mieloide cronica (LMC) in una donna di 
43 anni; il rischio Sokal è intermedio. Non 
sono disponibili donatori compatibili per un 
probabile trapianto allogenico.

PERCORSO TERAPEUTICO

Viene praticata terapia citoriduttiva con 
idrossiurea per 6 mesi, dopodiché viene 
intrapresa terapia con interferone-alfa con 
raggiungimento di una risposta ematologica 
completa (CHR). Dopo tre anni di tratta-
mento interferone-alfa la paziente sviluppa 
una grave tossicità tiroidea e si decide di so-

Perché descriviamo questo caso
La terapia con gli inibitori delle tirosin 
chinasi, oltre ad aver rivoluzionato la 
prognosi della LMC, offre una terapia 
che può essere modulata in base alla ri-
sposta e ai possibili eventi avversi, anche 
alternando in alcuni casi, come in questo, 
i vari inibitori conosciuti. Il caso ripor-
tato offre, a nostro avviso, diversi spunti 
di riflessione e cioè mette in evidenza la 
possibilità di prosecuzione della terapia 
con ottenimento di risultati insperati in 
pazienti pluritrattati e con molti anni di 
malattia e, inoltre, ci suggerisce la pos-
sibilità di utilizzo sequenziale dei vari 
inibitori tra loro

Corresponding author
Dott.ssa Maria Iovine
maria.iovine1@tin.it

Caso clinico

Abstract
In 1997, a forty-three years old woman was diagnosed with CML and treated with alfa-
Interferon, achieving complete haematological response (CHR). Three years later, patient was 
switched to hydroxiurea due to thyroid toxicity. For logistic reasons, therapy with imatinib 
400 mg/die was initiated only in 2003, obtaining complete cytogenetic response (CCyR) and 
suboptimal molecular response in twelve months. CCyR and CHR were then lost three years 
later. Doubling imatinib dose to 800 mg/die gave no positive results. Mutational analysis 
performed in September 2007 showed F317L point mutation of the Bcr-Abl kinase domain. 
In October 2007 dasatinib was started and in April 2008 CCyR was reached with suboptimal 
molecular response. In March 2009 Bcr-Abl transcript progressively increased, and in August 
2009 cytogenetic analysis showed loss of CCyR. Therapy with nilotinib 800 mg/die was started, 
and in October 2009 the patient obtained complete molecular response (CMR).
Bcr-Abl kinase-domain point mutations, acquired during first line therapy, are a common 
cause of resistance to tyrosine kinase inhibitors. While several Bcr-Abl mutations have been 
identified, involvement of codon 317 has been reported in the literature following treatment 
with imatinib and dasatinib.

Keywords: Complete Molecular Response; nilotinib; CML; F317L mutation; Bcr-Abl kinase 
domain
Complete Molecular Response due to nilotinib as III line treatment in a patient with CML 
and F317L point mutation of the Bcr-Abl kinase domain
CMI 2011; 5(Suppl 5): 21-25

1 U.O.C. Oncoematologia, 
A.O. S. Anna e S. 
Sebastiano, Caserta

Maria Iovine 1, Giuseppe Monaco 1, Mario Troiano 1, Antonio Abbadessa 1

Risposta molecolare completa indotta 
da nilotinib come terza linea di 

terapia in paziente affetta da leucemia 
mieloide cronica con mutazione F317L 

del dominio chinasico di bcr/abl

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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©SEEd Tutti i diritti riservati

Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia

tirosin chinasi e la scelta cade su dasatinib, 
essendo l’unico inibitore di seconda gene-
razione in commercio. Inizia quindi terapia 
con dasatinib 100 mg/die e dopo 6 mesi si 
osserva una risposta citogenetica completa 
senza risposta molecolare (Tabella I) [1].

Dopo 18 mesi di terapia con dasatinib, 
l’analisi del cariotipo mostra la perdita della 
risposta citogenetica completa. Si sospende 
terapia con dasatinib e viene intrapresa tera-
pia con nilotinib alla dose di 800 mg/die 
raggiungendo dopo 3 mesi sia la risposta mo-
lecolare completa (CMR) sia la risposta ci-
togenetica completa. Purtroppo, a causa di 
una grave tossicità cutanea (comparsa di ec-
zema al volto e agli arti), correlabile all’uti-
lizzo del farmaco e debitamente segnalata alla 
nostra farmacovigilanza, si decide di sospen-
dere nilotinib per due settimane e di trattare 
la paziente con terapia corticosteroidea. Dopo 
circa tre settimane, alla risoluzione dell’ecze-
ma, viene sospeso il trattamento steroideo e 
viene reintrodotto in terapia nilotinib al do-
saggio ridotto di 600 mg/die. Dopo circa 
dieci giorni si assiste alla ricomparsa dell’ec-
zema in forma più grave con estensione alle 
mucose che appaiono sanguinanti, la pazien-
te sospende nilotinib e viene reintrodotta 
terapia con corticosteroidi. Dopo circa tre 
settimane dalla sospensione di nilotinib, la 
paziente riavvia nuovamente la terapia con 
dasatinib 100 mg/die. Si assiste a una rapida 
perdita dell’ottimo risultato molecolare e ci-
togenetico con un repentino incremento del 
trascritto bcr/abl pari a circa 7 log. Si pro-
spetta alla paziente la possibilità di ricevere 
un trapianto allogenico, ma lei rifiuta l’opzio-
ne fermamente. Si attende la risoluzione 
completa dell’eczema diffuso agli arti e alle 
mucose, e viene reintrodotta terapia con ni-
lotinib 600 mg/die. Dopo meno di un mese 
l’eczema è ricomparso seppure in forma mol-
to più lieve e tale da consentire alla paziente 
una perfetta aderenza alla terapia e una buo-
na qualità della vita. Dopo tre mesi la pazien-
te ha riottenuto la risposta citogenetica com-
pleta e dopo sei mesi si è avuta la riduzione 
di BCR/ABL di un logaritmo. Dopo un anno 
la paziente è in risposta ematologica e cito-
genetica completa, i livelli del trascritto bcr/
abl sono in diminuzione, ma non ha ancora 
ottenuto una seconda risposta molecolare 
completa (Tabella II, Figura 1).

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

Il caso clinico descritto ha mostrato l’otti-
mo risultato ottenuto con nilotinib in una pa-

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)

Risposta 
subottimale

Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio 
CCA/Ph+

3 mesi CHR  
e almeno mCyR  
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

<CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1-35%)

<PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
nel corso della 
terapia

MMolR stabile o in 
miglioramento

Perdita di MMolR  
Mutazioni*

Perdita di CHR  
Perdita di CCyR  

Mutazioni**  
CCA/Ph+

Aumento nei livelli di 
trascritto CCA/Ph–

Tabella I. 
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet (ELN) 
2009 confrontate con 
quelle del 2006 (in 
grassetto le aggiunte 
ELN 2009)
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica;  
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta citogenetica 
minore; MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale  
* Bassi livelli di insensibilità 
a imatinib  
** Alta insensibilità a imatinib

Periodo Evento/trattamento Risultato

1997 Diagnosi di LMC, rischio Sokal intermedio

Terapia citoriduttiva con idrossiurea (6 mesi)

Inizia terapia con IFN-alfa Risposta ematologica completa

2000 Si sospende IFN-alfa per grave tossicità tiroidea

2003 Inizia terapia con imatinib 400 mg/die Risposta citogenetica completa
Risposta molecolare sub-ottimale

2007 Perdita risposta citogenetica ed ematologica

Aumento della dose di imatinib a 800 mg/die Nessun risultato

L’analisi mutazionale del dominio tirosin-chinasico di 
bcr/abl rivela una mutazione puntiforme F317L

Inizia terapia con dasatinib 100 mg/die

2008 Terapia con dasatinib 100 mg/die Risposta citogenetica completa senza 
risposta molecolare

2009 Perdita della risposta citogenetica completa

Inizia terapia con nilotinib 800 mg/die Risposta molecolare completa (dopo 
3 mesi)

Sospensione di nilotinib per comparsa di eczema al 
volto e agli arti

2010 Si riprende terapia con dasatinib 100 mg/die Perdita della risposta molecolare

Si interrompe nuovamente dasatinib e si riprende 
terapia con nilotinib 600/mg die

Risposta ematologica e citogenetica 
completa (dopo 3 mesi) 

Tabella II. Riassunto 
della storia clinica della 
paziente

Figura 1. Variazioni 
trascritto bcr/abl dopo 
la 2a assunzione di 
nilotinib nel 1° anno di 
trattamento

spendere il trattamento in corso. Nel 2003, a 
seguito dell’avvento degli inibitori delle tiro-
sin chinasi (TKI), si decide di intraprendere 
terapia con imatinib alla dose di 400 mg/
die, ottenendo, dopo 12 mesi, una risposta 
citogenetica completa (CCyR) e una risposta 
molecolare sub-ottimale. Tre anni dopo, sia 
la risposta citogenetica sia quella ematolo-

gica vengono perse. La paziente è “failure” 
al trattamento. Si decide quindi di aumen-
tare la dose giornaliera di imatinib da 400 
mg a 800 mg senza ottenere alcun risultato. 
Nel settembre 2007 viene praticata l’analisi 
mutazionale del dominio tirosin chinasico di 
bcr/abl, che mostra la mutazione puntiforme 
F317L. Si decide di cambiare inibitore delle 



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

M. Iovine, G. Monaco, M. Troiano, A. Abbadessa

ziente affetta da LMC resistente a imatinib e 
pluritrattata. La risposta molecolare completa 
non era mai stata ottenuta prima di utilizza-
re nilotinib. La resistenza a imatinib è stata 
sviluppata a seguito dell’acquisizione della 
mutazione puntiforme F317L sul dominio 
chinasico di bcr/abl. Le mutazioni puntiformi 
a tale livello sono la causa più frequente di 
resistenza ai TKI (Tabella III) [2,3]. È stato 
riportato in letteratura che il coinvolgimento 
del codone 317 sul dominio chinasico di bcr/
abl, possa essere stato selezionato dalla terapia 
stessa perché conferisce resistenza al farmaco, 
quindi può insorgere a seguito della terapia 
con imatinib e dasatinib. Uno studio ha de-
scritto l’incidenza, la prognosi e la risposta 
terapeutica nei casi di leucemia mieloide cro-
nica con mutazione F317L [4] (Tabella IV ). 
La prognosi sembra essere indipendente dal 
tipo di mutazione e dipende soprattutto dalla 
fase della malattia e dalla risposta alla terapia 
di salvataggio. Altri studi in vitro hanno di-
mostrato che nilotinib sembra essere molto 
attivo in caso di mutazione F317L [5].

Particolarmente interessante è il dato che 
emerge dallo studio retrospettivo di 1.043 
pazienti imatinib-resistenti o intolleranti 
al trattamento con dasatinib pubblicato da 
Muller nel 2009: le mutazioni con un IC50 
> 3 nM sono meno sensibili alla terapia con 
dasatinib, compresa la mutazione F317L, 
mentre le mutazioni con un IC50 ≤ 3 nM 
tendono ad essere più sensibili al trattamento 
con dasatinib [6].

L’analisi mutazionale del dominio tirosin 
chinasico di bcr/abl può essere di aiuto nella 
scelta di un inibitore capace di superare la 
resistenza, si può quindi concludere che ni-
lotinib è molto efficace in caso di fallimento 
terapeutico con altri TKI meno sensibili a 

tirosin chinasi e la scelta cade su dasatinib, 
essendo l’unico inibitore di seconda gene-
razione in commercio. Inizia quindi terapia 
con dasatinib 100 mg/die e dopo 6 mesi si 
osserva una risposta citogenetica completa 
senza risposta molecolare (Tabella I) [1].

Dopo 18 mesi di terapia con dasatinib, 
l’analisi del cariotipo mostra la perdita della 
risposta citogenetica completa. Si sospende 
terapia con dasatinib e viene intrapresa tera-
pia con nilotinib alla dose di 800 mg/die 
raggiungendo dopo 3 mesi sia la risposta mo-
lecolare completa (CMR) sia la risposta ci-
togenetica completa. Purtroppo, a causa di 
una grave tossicità cutanea (comparsa di ec-
zema al volto e agli arti), correlabile all’uti-
lizzo del farmaco e debitamente segnalata alla 
nostra farmacovigilanza, si decide di sospen-
dere nilotinib per due settimane e di trattare 
la paziente con terapia corticosteroidea. Dopo 
circa tre settimane, alla risoluzione dell’ecze-
ma, viene sospeso il trattamento steroideo e 
viene reintrodotto in terapia nilotinib al do-
saggio ridotto di 600 mg/die. Dopo circa 
dieci giorni si assiste alla ricomparsa dell’ec-
zema in forma più grave con estensione alle 
mucose che appaiono sanguinanti, la pazien-
te sospende nilotinib e viene reintrodotta 
terapia con corticosteroidi. Dopo circa tre 
settimane dalla sospensione di nilotinib, la 
paziente riavvia nuovamente la terapia con 
dasatinib 100 mg/die. Si assiste a una rapida 
perdita dell’ottimo risultato molecolare e ci-
togenetico con un repentino incremento del 
trascritto bcr/abl pari a circa 7 log. Si pro-
spetta alla paziente la possibilità di ricevere 
un trapianto allogenico, ma lei rifiuta l’opzio-
ne fermamente. Si attende la risoluzione 
completa dell’eczema diffuso agli arti e alle 
mucose, e viene reintrodotta terapia con ni-
lotinib 600 mg/die. Dopo meno di un mese 
l’eczema è ricomparso seppure in forma mol-
to più lieve e tale da consentire alla paziente 
una perfetta aderenza alla terapia e una buo-
na qualità della vita. Dopo tre mesi la pazien-
te ha riottenuto la risposta citogenetica com-
pleta e dopo sei mesi si è avuta la riduzione 
di BCR/ABL di un logaritmo. Dopo un anno 
la paziente è in risposta ematologica e cito-
genetica completa, i livelli del trascritto bcr/
abl sono in diminuzione, ma non ha ancora 
ottenuto una seconda risposta molecolare 
completa (Tabella II, Figura 1).

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

Il caso clinico descritto ha mostrato l’otti-
mo risultato ottenuto con nilotinib in una pa-

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)

Risposta 
subottimale

Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio 
CCA/Ph+

3 mesi CHR  
e almeno mCyR  
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

<CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1-35%)

<PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
nel corso della 
terapia

MMolR stabile o in 
miglioramento

Perdita di MMolR  
Mutazioni*

Perdita di CHR  
Perdita di CCyR  

Mutazioni**  
CCA/Ph+

Aumento nei livelli di 
trascritto CCA/Ph–

Tabella I. 
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet (ELN) 
2009 confrontate con 
quelle del 2006 (in 
grassetto le aggiunte 
ELN 2009)
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica;  
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta citogenetica 
minore; MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale  
* Bassi livelli di insensibilità 
a imatinib  
** Alta insensibilità a imatinib

Periodo Evento/trattamento Risultato

1997 Diagnosi di LMC, rischio Sokal intermedio

Terapia citoriduttiva con idrossiurea (6 mesi)

Inizia terapia con IFN-alfa Risposta ematologica completa

2000 Si sospende IFN-alfa per grave tossicità tiroidea

2003 Inizia terapia con imatinib 400 mg/die Risposta citogenetica completa
Risposta molecolare sub-ottimale

2007 Perdita risposta citogenetica ed ematologica

Aumento della dose di imatinib a 800 mg/die Nessun risultato

L’analisi mutazionale del dominio tirosin-chinasico di 
bcr/abl rivela una mutazione puntiforme F317L

Inizia terapia con dasatinib 100 mg/die

2008 Terapia con dasatinib 100 mg/die Risposta citogenetica completa senza 
risposta molecolare

2009 Perdita della risposta citogenetica completa

Inizia terapia con nilotinib 800 mg/die Risposta molecolare completa (dopo 
3 mesi)

Sospensione di nilotinib per comparsa di eczema al 
volto e agli arti

2010 Si riprende terapia con dasatinib 100 mg/die Perdita della risposta molecolare

Si interrompe nuovamente dasatinib e si riprende 
terapia con nilotinib 600/mg die

Risposta ematologica e citogenetica 
completa (dopo 3 mesi) 

Tabella II. Riassunto 
della storia clinica della 
paziente

Figura 1. Variazioni 
trascritto bcr/abl dopo 
la 2a assunzione di 
nilotinib nel 1° anno di 
trattamento



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia

determinate mutazioni. Nilotinib ha rappre-
sentato e rappresenta per la nostra paziente 
una valida opzione terapeutica. I dati di effi-
cacia ottenuti sui pazienti trattati negli studi 
di fase 2 in seconda linea hanno dimostrato 
che nilotinib è una efficace arma terapeutica 
nei pazienti resistenti e intolleranti a imatinib 
garantendo elevate probabilità di risposta, 
basso rischio di progressione ed elevato pro-
filo di tollerabilità. L’83% dei pazienti che 
hanno ottenuto la CCyR con nilotinib han-
no, in gran parte, mantenuto tale risposta nei 
24 mesi successivi [7]. Il tasso di incidenza 
del raggiungimento della CCyR nel tempo è 
uguale tra i pazienti senza mutazione e i pa-
zienti con mutazione nilotinib-sensibile, con 
la maggioranza dei pazienti che ottengono 
una risposta CCyR entro 9 mesi dall’inizio 
della terapia con nilotinib. Inoltre, nei pazien-
ti imatinib-resistenti il tasso di realizzazione 
della risposta molecolare maggiore (MMR) 

nel corso del tempo è stata simile tra i pa-
zienti senza mutazioni e quelli con mutazio-
ni nilotinib-sensibili, con il 28% dei pazien-
ti che raggiungevano la MMR a 12 mesi in 
entrambi i gruppi [8]. Il risultato ottenuto 
dalla nostra paziente è in linea con quanto 
evidenziato anche dallo studio ENACT [9], 
nel quale la risposta ematologica e citogene-
tica completa è stata raggiunta dal 43% e 34% 
dei pazienti. Inoltre nella sottopopolazione 
di pazienti francesi il 37% ha raggiunto una 
MMR entro 12 mesi e il 20% ha raggiunto 
livelli di BCR-ABL (IS) ≥ 0,003% entro 12 
mesi. In Tabella V [9] sono indicati gli AE 
riportati nei trials di seconda linea e frontli-
ne di nilotinib. Il rash cutaneo ha una fre-
quenza che varia tra il 25-36%, si manifesta 
quasi sempre a inizio del trattamento con una 
durata variabile che richiede interruzioni 
temporanee della dose e l’utilizzo di antista-
minici e corticosteroidi.

In conclusione, il nostro caso evidenzia 
come, in una paziente pluritrattata, siamo 
riusciti a ottenere risultati insperati ma che 
hanno confermato quanto evidenziato dagli 
studi clinici su nilotinib: infatti, la nostra pa-
ziente dopo 3 mesi di terapia ha raggiunto la 
CCyR mantenendola stabile e duratura, con 
riduzioni di 1 log del trascritto. Gli effetti 
collaterali si sono presentati all’inizio del 
trattamento, tuttavia la sospensione e l’uti-
lizzo di corticosteroidi e antistaminici hanno 
permesso di continuare il trattamento con 
una buona tollerabilità del farmaco.

Dasatinib [2] Nilotinib [3]

T315I T315I

T315A Y253H

V299L E255V

F317L E255K

F317I F359V

F317V F359C

 F317C

Tabella III. TKI di 
II generazione e 
mutazioni: quali le 
resistenze

Regime

Mutazione dopo terapia con imatinib 
(n = 12; 12% di tutti  

i pazienti con mutazioni)

Mutazione dopo terapia con 
dasatinib (n = 8; 50% di tutti  

i pazienti con mutazioni)

n Risposta Durata (mesi) n Risposta Durata (mesi)

Salvataggio 1
Imatinib alte dosi 2 CCyR 24+ 0 NA NA

CCyR* 26+

Dasatinib 3 PHR 4 0 NA NA

CHR 10

CHR 12

Nilotinib 4 CHR 15 1 CCyR† 4

MMR* 22

CMR 30+

NR NA

Bosutinib 0 NA NA 1 NR‡ NA

Salvataggio 2
Nilotinib 1 NR NA 0 NA NA

Bosutinib 2 CHR 9 0 NA NA

CHR 6

Tabella IV. Risposta ai 
diversi TKI dopo la 
scoperta della mutazione 
F317L (Modificata 
da [4])
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CMR = risposta molecolare 
completa; MMR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile  
NR = nessuna risposta;  
PHR = risposta ematologica 
parziale
* Eradicazione del F317L 
mutant clone
† Incremento del F317L 
mutant clone dal 25% al 43%
‡ Diminuzione del mutant 
clone dal 70% al 3%

Pazienti  
(%)

Trials di seconda linea Trials frontline

Fase 2
Studio 2101  

(n=321)

Fase 3
Studio ENACT  

(n=1422)

Fase 3
Studio ENESTnd  

300 mg/bid (n=279)

Fase 3
Studio ENESTnd  

400 mg/bid (n=277)

Tutti i 
gradi

Grado  
3-4

Tutti i 
gradi

Grado  
3-4

Tutti i 
gradi

Grado  
3-4

Tutti i 
gradi i

Grado  
3-4

Neutropenia 53 31 52 14 43 12 38 20

Trombocitopenia 53 30 49 22 48 10 49 12

Anemia 58 11 43 11 38 3 38 3

Rash 28 3 25 3 31 < 1 36 3

Mal di testa 19 2 16 2 14 1 21 1

Nausea 24 1 38 0 12 < 1 20 1

Mialgia 8 1 11 1 10 < 1 10 0

Fatigue 19 1 14 2 11 0 9 < 1

Vomito 11 < 1 7 < 1 5 0 9 1

Diarrea 11 2 NR NR 8 < 1 7 0

Alopecia 8 0 13 0

Tabella V. Incidenza 
dei più comuni eventi 
avversi (Modificata 
da [9])

http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-6%23fn-6
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-5%23fn-5
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-7%23fn-7


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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

M. Iovine, G. Monaco, M. Troiano, A. Abbadessa

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outcomes to nilotinib at 24 months in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients in 
chronic phase (CML-CP) and accelerated phase (CML-AP) with and without BCR-ABL 
Mutations. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114: abstract 1130

9. Nicolini FE, Turkina A, Shen ZX, Gallagher N, Jootar S, Powell BL, et al. Expanding Nilotinib 
Access in Clinical Trials (ENACT): an open-label, multicenter study of oral nilotinib in adult 
patients with imatinib-resistant or imatinib-intolerant philadelphia chromosome-positive chronic 
myeloid leukemia in the chronic phase. Cancer 2011. doi: 10.1002/cncr.26249

nel corso del tempo è stata simile tra i pa-
zienti senza mutazioni e quelli con mutazio-
ni nilotinib-sensibili, con il 28% dei pazien-
ti che raggiungevano la MMR a 12 mesi in 
entrambi i gruppi [8]. Il risultato ottenuto 
dalla nostra paziente è in linea con quanto 
evidenziato anche dallo studio ENACT [9], 
nel quale la risposta ematologica e citogene-
tica completa è stata raggiunta dal 43% e 34% 
dei pazienti. Inoltre nella sottopopolazione 
di pazienti francesi il 37% ha raggiunto una 
MMR entro 12 mesi e il 20% ha raggiunto 
livelli di BCR-ABL (IS) ≥ 0,003% entro 12 
mesi. In Tabella V [9] sono indicati gli AE 
riportati nei trials di seconda linea e frontli-
ne di nilotinib. Il rash cutaneo ha una fre-
quenza che varia tra il 25-36%, si manifesta 
quasi sempre a inizio del trattamento con una 
durata variabile che richiede interruzioni 
temporanee della dose e l’utilizzo di antista-
minici e corticosteroidi.

In conclusione, il nostro caso evidenzia 
come, in una paziente pluritrattata, siamo 
riusciti a ottenere risultati insperati ma che 
hanno confermato quanto evidenziato dagli 
studi clinici su nilotinib: infatti, la nostra pa-
ziente dopo 3 mesi di terapia ha raggiunto la 
CCyR mantenendola stabile e duratura, con 
riduzioni di 1 log del trascritto. Gli effetti 
collaterali si sono presentati all’inizio del 
trattamento, tuttavia la sospensione e l’uti-
lizzo di corticosteroidi e antistaminici hanno 
permesso di continuare il trattamento con 
una buona tollerabilità del farmaco.

Dasatinib [2] Nilotinib [3]

T315I T315I

T315A Y253H

V299L E255V

F317L E255K

F317I F359V

F317V F359C

 F317C

Tabella III. TKI di 
II generazione e 
mutazioni: quali le 
resistenze

Regime

Mutazione dopo terapia con imatinib 
(n = 12; 12% di tutti  

i pazienti con mutazioni)

Mutazione dopo terapia con 
dasatinib (n = 8; 50% di tutti  

i pazienti con mutazioni)

n Risposta Durata (mesi) n Risposta Durata (mesi)

Salvataggio 1
Imatinib alte dosi 2 CCyR 24+ 0 NA NA

CCyR* 26+

Dasatinib 3 PHR 4 0 NA NA

CHR 10

CHR 12

Nilotinib 4 CHR 15 1 CCyR† 4

MMR* 22

CMR 30+

NR NA

Bosutinib 0 NA NA 1 NR‡ NA

Salvataggio 2
Nilotinib 1 NR NA 0 NA NA

Bosutinib 2 CHR 9 0 NA NA

CHR 6

Tabella IV. Risposta ai 
diversi TKI dopo la 
scoperta della mutazione 
F317L (Modificata 
da [4])
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CMR = risposta molecolare 
completa; MMR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile  
NR = nessuna risposta;  
PHR = risposta ematologica 
parziale
* Eradicazione del F317L 
mutant clone
† Incremento del F317L 
mutant clone dal 25% al 43%
‡ Diminuzione del mutant 
clone dal 70% al 3%

Pazienti  
(%)

Trials di seconda linea Trials frontline

Fase 2
Studio 2101  

(n=321)

Fase 3
Studio ENACT  

(n=1422)

Fase 3
Studio ENESTnd  

300 mg/bid (n=279)

Fase 3
Studio ENESTnd  

400 mg/bid (n=277)

Tutti i 
gradi

Grado  
3-4

Tutti i 
gradi

Grado  
3-4

Tutti i 
gradi

Grado  
3-4

Tutti i 
gradi i

Grado  
3-4

Neutropenia 53 31 52 14 43 12 38 20

Trombocitopenia 53 30 49 22 48 10 49 12

Anemia 58 11 43 11 38 3 38 3

Rash 28 3 25 3 31 < 1 36 3

Mal di testa 19 2 16 2 14 1 21 1

Nausea 24 1 38 0 12 < 1 20 1

Mialgia 8 1 11 1 10 < 1 10 0

Fatigue 19 1 14 2 11 0 9 < 1

Vomito 11 < 1 7 < 1 5 0 9 1

Diarrea 11 2 NR NR 8 < 1 7 0

Alopecia 8 0 13 0

Tabella V. Incidenza 
dei più comuni eventi 
avversi (Modificata 
da [9])

http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-6%23fn-6
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-5%23fn-5
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-7%23fn-7

	Resistenza e/o intolleranza: ancora una chance!
	Luigia Luciano 1

	Efficacia di nilotinib in un giovane paziente affetto da LMC ad alto rischio Sokal in fallimento terapeutico dopo imatinib ad alte dosi
	Sabina Russo 1, Giuseppa Penna 1, Arianna D’Angelo 1, Alessandro Allegra 1, Andrea Alonci 1, Caterina Musolino 1

	Caso clinico
	Efficacia di nilotinib in un paziente in risposta non ottimale dopo terapia con imatinib a fronte di una ridotta compliance al nuovo farmaco
	Francesca Sassolini 1


	Caso clinico
	Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia in paziente affetta da leucemia mieloide cronica con mutazione F317L del dominio chinasico di bcr/abl
	Maria Iovine 1, Mario Troiano 1, Giuseppe Monaco 1, Antonio Abbadessa 1


	Caso clinico
	Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva intollerante a imatinib e resistente a dasatinib
	Emilio Usala 1



