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Clinical Management Issues

CASO CLINICO

Nel 1999 una donna di 60 anni si è pre-
sentata nel nostro Ospedale per il riscontro 
all’esame emocromocitometrico di una leu-
cocitosi, esame eseguito per dolore persisten-
te, in addome, al fianco sinistro.

Al momento del ricovero si attestava 
ipertensione arteriosa in trattamento, ben 
tollerato con normalizzazione e stabilità dei 
valori pressori.

All’esame clinico non si rilevavano feb-
bre né segni sistemici (sudori notturni, calo 
ponderale, prurito diffuso), mentre all’esame 
obiettivo era presente una splenomegalia im-
portante (23 cm dall’arco in apnea).

L’esame emocromocitometrico ha evi-
denziato i seguenti valori: globuli bianchi 

Perché descriviamo questo caso
Per ricordare che: 
 y gli inibitori di II generazione, con mec-
canismi di azione differenti e con atti-
vità inibitoria più potente, permettono 
una terapia “sequenziale” capace, come 
nel nostro caso, di ottenere risposte ci-
togenetiche e molecolari anche nelle fasi 
croniche tardive;

 y ci sono dei casi di malattia resistenti con 
analisi mutazionale negativa, a prova 
del fatto che esistono diversi meccani-
smi di resistenza, oltre che la comparsa 
di mutazioni;

 y è importante saper gestire in modo cor-
retto gli eventi avversi dei farmaci per 
garantirne una corretta assunzione

Corresponding author
Dott. Emilio Usala
emiliousala@tiscali.it

Caso clinico

Abstract
We describe the case of a 60-year-old woman who was admitted to our hospital in 1999. A blood test 
performed for pain in the upper left side of the abdomen had showed leukocytosis. At the admission 
the patient was apyretic, with no systemic signs. An important splenomegaly was found at physical 
examination. The results of the bone marrow aspiration (hypercellularity) and the cytogenetic 
analysis (chromosoma Ph in all metaphasis) allowed us to diagnose CML. The patient’s Sokal score 
was high (1.252). The patient was treated with hydroxyurea until 2002, when imatinib became 
available. Then she started imatinib at the dosage of 400 mg/die. Tests performed during the follow 
up showed a fast haematological response but no cytogenetic response in two years. The patient 
received imatinib until February 2004, when a psoriasiform-lichenoid dermatosis appeared. 
Therefore we decided to interrupt the therapy and the skin lesions disappeared. After starting 
again imatinib, also dermatosis reappeared, so we decided to interrupt imatinib definitively. On 
July 2007 the patient started dasatinib, a 2nd generation TKI. No adverse events occurred and 
cytogenetic analysis performed periodically was always positive (no response). She continued on 
dasatinib until May 2010, when she switched to nilotinib. In seven months a complete cytogenetic 
response (CCyR) was documented with level reduction of Bcr Abl transcript from 13.0 to 2.0. 
Currently the patient is still receiving nilotinib, with persistent CCyR.

Keywords: Nilotinib; Late chronic phase CML; Intolerance to imatinib; Resistance to 
dasatinib
Efficacy of nilotinib in a patient in late chronic phase CML, intolerant to imatinib and 
resistant to dasatinib
CMI 2011; 5(Suppl 5): 27-30

1 Struttura complessa di 
Ematologia, Presidio 
ospedaliero A. Businco, 
ASL Cagliari

Emilio Usala 1

Efficacia di nilotinib nel 
trattamento della LMC in fase 
cronica tardiva intollerante a 

imatinib e resistente a dasatinib

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva

strutturalmente un miglioramento di ima-
tinib e 30 volte più potente. Se con il primo 
si era ottenuta una risposta citogenetica mi-
nore c’erano buone probabilità che nilotinib 
avrebbe migliorato questa risposta.

Così convinta, la paziente ha iniziato te-
rapia con nilotinib 800 mg al dì. Il farmaco 
è stato ben tollerato e a dicembre 2010 è 
stata documentata una risposta citogenetica 
completa con una riduzione dei valori della 
proteina bcr/abl da 13,0 a 3,0. Attualmente 
la paziente continua il trattamento con ni-
lotinib e il monitoraggio conferma la rispo-
sta citogenetica completa e una ulteriore 
riduzione del trascritto a 2,0 (Figure 1-2).

DISCUSSIONE

La terapia della leucemia mieloide cronica 
con imatinib ha cambiato radicalmente la 
storia clinica e l’evoluzione della malattia. I 
dati riportati dallo studio IRIS sono entu-
siasmanti sia per il medico sia, soprattutto, 
per il paziente, con sopravvivenza a 8 anni 
del 90%, nei pazienti che tollerano il trat-
tamento [1]. Questi risultati sono sostenuti 
dalla alta percentuale di risposte citogeneti-
che complete, essendo questo un marcatore 
surrogato ormai validato. I dati emergenti 
dalla messe di parametri che vengono testa-
ti evidenziano che la quantità di trascritto 
presente, intesa come risposta molecolare, 
quando raggiunge o scende al di sotto del 
valore di 0,1 mantiene stabile la risposta ci-
togenetica, che raramente viene persa, con 
conseguente annullamento degli eventi di 
progressione tipici della malattia.

Il caso clinico descritto dimostra l’impor-
tanza dell’utilizzo degli inibitori anche nel 
caso che non si raggiungano gli obiettivi 
necessari: la malattia, nonostante l’assenza 
di risposta citogenetica completa è rimasta, 
per anni, in fase cronica. Evidentemente il 
farmaco, in qualche modo, modifica il de-
corso naturale della malattia e permette una 
sopravvivenza superiore a quella che si ot-
tiene con i farmaci citostatici che si usavano 
precedentemente.

La recente disponibilità di altri inibitori 
della tirosin chinasi, nilotinib e dasatinib, più 
potenti e più efficaci di imatinib, permette il 
trattamento e il recupero di una importante 
quota di pazienti che non rispondono o sono 
intolleranti a imatinib. I dati che emergono 

oooooo

Figura 1. Andamento 
della risposta 
citogenetica della 
paziente in relazione al 
suo percorso terapeutico

Figura 2. Andamento 
della risposta molecolare 
della paziente in 
relazione al suo percorso 
terapeutico

413.000/mm3 (con presenza di elementi 
precursori della serie granuloblastica all’esa-
me dello striscio); emoglobina 10,9 gr/dl; 
piastrine 289.000/mm3. Gli esami di chi-
mica clinica risultavano in ordine, tranne 
che per i valori di latticodeidrogenasi (8893 
mU/l). La valutazione cardiologica con 
ecocardiogramma ha escluso la presenza di 
cardiopatia significativa. L’esame radiologi-
co del torace è risultato negativo per lesioni 
pleuropolmonari in atto o pregresse. L’esame 
dell’aspirato midollare (incremento della se-
rie granuloblastica; quota di basti e promie-
lociti nella norma), l’indagine citogenetica 
(riscontro del cromosoma Filadelfia nelle 20 
metafasi esaminate) e l’indagine di biologia 
molecolare (riscontro del trascritto) ci han-
no permesso di porre diagnosi di leucemia 
mieloide cronica Ph+, con trascritto b3a2. Il 
calcolo del rischio relativo Sokal è risultato 
alto (1.252). La paziente è stata sottoposta 
a trattamento con idrossiurea a tolleranza, 
con una lenta e progressiva riduzione del 
numero dei globuli bianchi e delle dimen-
sioni della milza. Dimessa, dopo qualche 
settimana, è stata seguita nel nostro servizio 
ambulatoriale.

La paziente ha continuato il trattamento 
con idrossiurea fino a febbraio 2002, quan-
do è stato immesso in commercio imatinib: 
sospesa quindi la terapia con idrossiurea, è 

eseguita, ha però evidenziato, al diciottesimo 
mese di trattamento, solo una risposta cito-
genetica minore. Non essendo disponibili 
farmaci alternativi e non essendo idonea 
al trapianto di midollo osseo, la paziente 
ha continuato il trattamento con imatinib. 
Il farmaco è stato ben tollerato, la risposta 
ematologica completa è stata mantenuta ma 
i controlli citogenetici periodicamente ese-
guiti hanno sempre evidenziato una risposta 
citogenetica minore.

Nel mese di febbraio 2004 la signora si è 
presentata estemporaneamente alla nostra 
osservazione per la comparsa di una impor-
tante lesione cutanea al dorso. Sottoposta a 
consulenza dermatologica, ha praticato una 
biopsia della lesione con esame istologico 
indicativo per “dermatite psoriasiforme li-
chenoide”, compatibile con lesione da ima-
tinib. Il farmaco è stato sospeso e la lesione 
è stata trattata con steroidi per via orale, con 
regressione completa in due settimane. Alla 
ripresa del trattamento con imatinib è però 
comparsa nuovamente anche la lesione cu-
tanea, peraltro più aggressiva e sempre nella 
stessa sede. A maggio 2005 imatinib è stato 
definitivamente sospeso.

La paziente è stata informata sulla pos-
sibilità di essere inserita in un protocollo 
sperimentale che prevedeva l’utilizzo del 
nuovo inibitore nilotinib ma, pur non pre-
sentando, in base alle sue caratteristiche e 
ai requisiti del protocollo, controindicazioni 
al trattamento, la paziente ha deciso di non 
partecipare al protocollo.

Si è quindi tornati al trattamento con 
idrossiurea a tolleranza fino a luglio 2007, 
quando, dopo attenta valutazione cardiaca 
e polmonare, la paziente è stata sottoposta 
a trattamento con dasatinib alla dose di 100 
mg/die. Il farmaco, che all’epoca era l’unico 
in commercio con indicazione per la secon-
da linea di trattamento, è stato ben tollerato. 
La remissione ematologica è stata mante-
nuta ma le indagini citogenetiche, eseguite 
periodicamente, hanno sempre evidenziato 
l’assenza di risposta citogenetica di qualsiasi 
grado, con presenza del cromosoma Ph in 
tutte le metafasi analizzabili. L’analisi mu-
tazionale eseguita è risultata negativa per 
mutazioni del gene neoplastico.

Il trattamento è continuato fino a maggio 
2010 quando la paziente è stata informata 
sulla necessità di passare ad altro trattamen-
to. Le è stato riproposto nilotinib, con due 
motivazioni: 1) nel frattempo il farmaco ave-
va ricevuto l’autorizzazione al commercio ed 
era disponibile sul mercato; 2) il farmaco era 

stato iniziato il trattamento con imatinib alla 
dose standard di 400 mg/die. Il farmaco è 
stato ben tollerato e la paziente ha ottenuto, 
prontamente, la risposta ematologica com-
pleta. L’analisi del cariotipo, periodicamente 



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E. Usala

strutturalmente un miglioramento di ima-
tinib e 30 volte più potente. Se con il primo 
si era ottenuta una risposta citogenetica mi-
nore c’erano buone probabilità che nilotinib 
avrebbe migliorato questa risposta.

Così convinta, la paziente ha iniziato te-
rapia con nilotinib 800 mg al dì. Il farmaco 
è stato ben tollerato e a dicembre 2010 è 
stata documentata una risposta citogenetica 
completa con una riduzione dei valori della 
proteina bcr/abl da 13,0 a 3,0. Attualmente 
la paziente continua il trattamento con ni-
lotinib e il monitoraggio conferma la rispo-
sta citogenetica completa e una ulteriore 
riduzione del trascritto a 2,0 (Figure 1-2).

DISCUSSIONE

La terapia della leucemia mieloide cronica 
con imatinib ha cambiato radicalmente la 
storia clinica e l’evoluzione della malattia. I 
dati riportati dallo studio IRIS sono entu-
siasmanti sia per il medico sia, soprattutto, 
per il paziente, con sopravvivenza a 8 anni 
del 90%, nei pazienti che tollerano il trat-
tamento [1]. Questi risultati sono sostenuti 
dalla alta percentuale di risposte citogeneti-
che complete, essendo questo un marcatore 
surrogato ormai validato. I dati emergenti 
dalla messe di parametri che vengono testa-
ti evidenziano che la quantità di trascritto 
presente, intesa come risposta molecolare, 
quando raggiunge o scende al di sotto del 
valore di 0,1 mantiene stabile la risposta ci-
togenetica, che raramente viene persa, con 
conseguente annullamento degli eventi di 
progressione tipici della malattia.

Il caso clinico descritto dimostra l’impor-
tanza dell’utilizzo degli inibitori anche nel 
caso che non si raggiungano gli obiettivi 
necessari: la malattia, nonostante l’assenza 
di risposta citogenetica completa è rimasta, 
per anni, in fase cronica. Evidentemente il 
farmaco, in qualche modo, modifica il de-
corso naturale della malattia e permette una 
sopravvivenza superiore a quella che si ot-
tiene con i farmaci citostatici che si usavano 
precedentemente.

La recente disponibilità di altri inibitori 
della tirosin chinasi, nilotinib e dasatinib, più 
potenti e più efficaci di imatinib, permette il 
trattamento e il recupero di una importante 
quota di pazienti che non rispondono o sono 
intolleranti a imatinib. I dati che emergono 

oooooo

Figura 1. Andamento 
della risposta 
citogenetica della 
paziente in relazione al 
suo percorso terapeutico

Figura 2. Andamento 
della risposta molecolare 
della paziente in 
relazione al suo percorso 
terapeutico

dagli studi clinici fino ad ora fatti evidenziano 
la loro capacità di indurre risposte citogene-
tiche e molecolari complete in una alta per-
centuale di pazienti e, soprattutto, che questi 
risultati vengono mantenuti nel tempo con 
una Progression Free Survival intorno al 60% 
[2,3]. Questi risultati hanno indotto la comu-
nità scientifica e le stesse aziende produttrici 
a testare questi farmaci nella terapia di prima 
linea. I risultati evidenziano una percentuale 
di risposte citogenetiche e molecolari com-
plete significativamente superiori rispetto a 
quelli ottenuti con imatinib [4]. Qualora essi 
siano confermati nel tempo sarà possibile 
progettare dei protocolli che prevedano la 
sospensione del trattamento con lo scopo di 
documentare la “cura” della malattia.

Questi inibitori di seconda generazione 
differiscono per selettività su chinasi diverse 
da Bcr-Abl, caratteristiche farmacocinetiche, 
modalità di influsso ed efflusso cellulare e 
possono essere attivi in pazienti resistenti o 
intolleranti a precedenti terapie. Sono stati 
pubblicati degli studi che dimostrano che 
non esiste una cross resistenza tra nilotinib 
e dasatinib e che il loro uso può indurre ri-
sposte citogenetiche e molecolari nei casi di 
doppia resistenza [5,6].

Il caso della nostra paziente conferma 
questi dati: dopo dieci anni dalla diagnosi, 
ha potuto usufruire, in terza linea, di un ini-
bitore di seconda generazione che ha portato 
al raggiungimento dei risultati indicativi di 
lunga sopravvivenza.

La precocità dei risultati fa ben sperare per 
il loro mantenimento nel tempo.



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 5)

Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva

Domande da porsi
 y In caso di resistenza alla terapia con TKI è importante eseguire l ’analisi per la ricerca di 
mutazioni del gene Bcr-abl?

 y Qual è la principale differenza fra il meccanismo d ’azione di dasatinib e quello di nilo-
tinib?

Risposte
 y L’analisi mutazione è utile in caso di resistenza ai TKI perché ci mette al riparo da un pos-
sibile uso improprio dei farmaci. Esistono mutazioni che sono resistenti ad alcuni farmaci, 
ma sensibili ad altri. La loro individuazione è importante per la scelta terapeutica

 y Dasatinib, oltre che sulla proteina Bcr-Abl, agisce anche sul sistema SRC, inibendolo men-
tre nilotinib agisce sulla proteina Bcr-Abl. Questa differenza è alla base di una diversa 
selettività e della comparsa di effetti collaterali differenti.

BIBLIOGRAFIA
1. Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L, et al; IRIS Investigators. 

Six-years follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid 
leukemia. Leukemia 2009; 23: 1054-61

2. Kantarjian H, Pasquini R, Lévy V, Jootar S, Holowiecki J, Hamerschlak N, et al. Dasatinib or 
high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose 
of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). 
Cancer 2009; 115: 4136-7

3. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, Pinilla-Ibarz J, Larson RA, Gattermann N, et al. Nilotinib 
is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance 
or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 2011; 117: 1141-5

4. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, Souza CD, Flinn IW, Stenke L, et al. Nilotinib 
versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia 
chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 
3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 2011; 12: 841-51

5. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, Nicaise C, O’Brien S, Giles F, et al. Dasatinib 
(BMS-354825) is active in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia 
after imatinib and nilotinib (AMN107) therapy failure. Blood 2007; 109: 497-9

6. Giles FJ, Abruzzese E, Rosti G, Kim DW, Bhatia R, Bosly A, et al. Nilotinib is active in chronic 
and accelerated phase chronic myeloid leukemia following failure of imatinib and dasatinib 
therapy. Leukemia 2010; 24: 1299-301


	Resistenza e/o intolleranza: ancora una chance!
	Luigia Luciano 1

	Efficacia di nilotinib in un giovane paziente affetto da LMC ad alto rischio Sokal in fallimento terapeutico dopo imatinib ad alte dosi
	Sabina Russo 1, Giuseppa Penna 1, Arianna D’Angelo 1, Alessandro Allegra 1, Andrea Alonci 1, Caterina Musolino 1

	Caso clinico
	Efficacia di nilotinib in un paziente in risposta non ottimale dopo terapia con imatinib a fronte di una ridotta compliance al nuovo farmaco
	Francesca Sassolini 1


	Caso clinico
	Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia in paziente affetta da leucemia mieloide cronica con mutazione F317L del dominio chinasico di bcr/abl
	Maria Iovine 1, Mario Troiano 1, Giuseppe Monaco 1, Antonio Abbadessa 1


	Caso clinico
	Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva intollerante a imatinib e resistente a dasatinib
	Emilio Usala 1



