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Clinical Management Issues

a terapia con imatinib mesilato alla dose 
di 600 mg al dì. Tuttavia, nonostante una 
risposta ematologica completa (CHR), la 
risposta citogenetica era solo minore (Ph+ 
54%). La paziente appariva resistente a 
imatinib in assenza di mutazioni di ABL 

CASO CLINICO

Nel 1998 una paziente di 63 anni veni-
va riscontrata affetta da leucemia mieloide 
cronica (LMC). Il quadro era caratteriz-
zato da: splenomegalia (2 cm), moderata 
leucocitosi (22.00 x 109/l, basofili 10-20%), 
piastrinosi (> 4.000 x 109/l), alto rischio 
Sokal, riarrangiamento b2a2 e assenza 
di alterazioni cromosomiche aggiuntive. 
Veniva iniziata terapia citoriduttiva con 
idrossiurea e tioguanina, cui si aggiungeva 
idarubicina a cicli per la persistenza della 
piastrinosi. La risposta ematologica era 
lenta e la risposta citogenetica pressoché 
nulla (ad un anno: Ph+ 95%) (Tabella I). 
Per intolleranza alla terapia con interfero-
ne e per la presenza di un quadro sospetto 
per fase accelerata (blasti+ promielociti su 
mielospirato >30% con Ph+100% delle 
metafasi) nel settembre 2000 si passava 

Perché descriviamo questo caso
Abbiamo descritto un caso in cui l ’impie-
go di nilotinib come terzo inibitore della 
tirosin-chinasi (TKI) aveva da un lato 
una chiara indicazione rappresentata da 
mutazione sensibile e dall ’altro una po-
tenziale controindicazione cardiologica. 
È inoltre ribadita l’indicazione all’esame 
mutazionale in condizione di resistenza 
per re-indirizzare al meglio la terapia 
anche in terza linea Corresponding authorDott.ssa Ester M. Orlandi 

eorlandi@smatteo.pv.it

Caso clinico

Abstract
We report a case of a patient with chronic myeloid leukemia who was treated with nilotinib 
after failure to imatinib and dasatinib. The patient, diagnosed in 1998, was cytogenetically 
resistant to imatinib. She was switched to dasatinib and achieved a major cytogenetic response, 
but 3 years later a mutant clone emerged responsible for cytogenetic relapse. The mutation we 
detected was V299L, that is resistant in vitro to dasatinib, while maintaining a good sensitivity 
to nilotinib. As the patient was not eligible for allotransplat, we decided to switch to nilotinib, 
despite a ECG abnormality (wandering pace-maker). After one-year treatment, the patient is 
in complete cytogenetic response with a low BCR-ABL/ABL transcript ratio. On mutational 
analysis, the V299L mutation has disappeared. Any cardiologic toxicity has not been observed 
so far. This case proves that ECG abnormalities do not represent an absolute contraindication 
to nilotinib and that nilotinib can be effective as third-line BCR-ABL inhibitor.

Keywords: Nilotinib; ABL mutations; Cardiotoxicity
Efficacy of nilotinib as third-line treatment in a patient with very late Chronic Myeloid 
Leukemia and a possibile cardiologic contraindication
CMI 2011; 5(Suppl 6): 5-9

1 Dipartimento di 
Oncologia-Ematologia,  
SC Ematologia, 
Fondazione IRCCS 
Policlinico San Matteo, 
Pavia

2 Dipartimento di Medicina 
Clinica e Prevenzione, 
Laboratorio di Diagnostica 
Molecolare, Università 
Milano-Bicocca, Monza

Ester Maria Orlandi 1, Sara Redaelli 2

Efficacia di nilotinib come terza 
linea di terapia in un paziente 
con leucemia mieloide cronica 

di lunga durata e possibile 
controindicazione cardiologica

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.

mailto:eorlandi@smatteo.pv.it


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Efficacia di nilotinib come terza linea di terapia in un paziente con LMC di lunga durata

(DHPLC) e di alterazioni cromosomiche 
aggiuntive.

Solo nel gennaio 2006 era possibile passa-
re a un inibitore delle tirosin-chinasi (TKI) 
di seconda generazione, dasatinib, l’unico al 
tempo disponibile in un programma di uso 
compassionevole. La terapia con dasatinib 
aveva portato a registrare una neutropenia di 
grado II-III che era stata gestita con aggiu-
stamenti di dosaggio tra 100 mg al dì e 70 
mg al dì; non si osservavano invece tossicità 
extraematologiche.

A partire dal 2004 era stata documentata 
ipertensione arteriosa sistemica: era stata 
iniziata terapia con quinapril+ idroclorotia-
zide e controllato ECG che mostrava ini-
ziale sovraccarico ventricolare sinistro. Dal 
punto di vista cardiologico la paziente era e 
si manteneva asintomatica. In corso di te-
rapia con dasatinib la risposta citogenetica 
era maggiore (percentuale di metafasi Ph+ 
oscillante tra 0 e 10%) e la risposta moleco-
lare era sub-ottimale, tra 1% e 2% secondo 
IS (Tabella I).

Nell’ottobre 2010, a fronte di un quadro 
ematologico periferico normale, si osservava 
un importante aumento del trascritto BCR-
ABL (BCR-ABL/ABL = 25% secondo IS). 
L’esame citogenetico non era informativo per 
assenza di un numero adeguato di metafasi 
esaminabili (4/4 Ph positive). Veniva esegui-
ta la ricerca di mutazioni di ABL (RT-PCR 
con amplificazione della regione del dominio 
chinasico di BCR-ABL) che mostrava la 
presenza di mutazione V299L nel 70% del 
trascritto. La perdita di risposta osservata 
poteva essere attribuita quindi a selezione di 

un clone mutato. Questa mutazione, sia in 
vitro sia in vivo, è resistente a dasatinib, ed 
è osservata con maggior frequenza rispetto 
ad altre mutazioni in corso di terapia con 
dasatinib. Al contrario, è meno frequente 
in corso di terapia con imatinib e nilotinib, 
dimostrando sia in vitro sia in vivo una mag-
gior sensibilità a questi inibitori. Non essen-
do la paziente candidabile ad allotrapianto, 
si decideva di passare a nilotinib come terzo 
inibitore.

La valutazione medica eseguita prima di 
passare a nilotinib mostrava però alterazio-
ni elettrocardiografiche di conduzione e di 
ritmo. Il quadro era quello di un “ wandering 
pace-maker” con frequenza ventricolare 60-
80/min e QTc = 400 ms. La presenza di un 
disturbo del ritmo/conduzione poteva rap-
presentare una controindicazione all’impie-
go di nilotinib. Nel nostro caso, dopo avere 
discusso con il cardiologo circa la particolare 
anomalia riscontrata e avere prospettato alla 
paziente le possibili opzioni, si è deciso di 
testare nilotinib, sotto stretto monitoraggio 
cardiologico.

La paziente ha iniziato la terapia alla dose 
precauzionale di 600 mg al dì e non ha mai 
lamentato effetti collaterali. L’emocromo 
è rimasto stabile e la paziente dopo soli 3 
mesi di trattamento ha ottenuto la risposta 
citogenetica completa e molecolare ai limiti 
della risposta maggiore (Tabella I). Ai con-
trolli successivi il trascritto si è mantenuto 
tra 1% e 0,6% IS. Dal punto di vista cardio-
logico non si è avuto nessun problema e gli 
ECG frequentemente ripetuti non hanno 
mostrato peggioramento dei parametri ri-
spetto al basale.

La paziente è tuttora in trattamento con 
nilotinib al dosaggio di 600 mg al dì e l’a-
nalisi mutazionale recentemente eseguita 
non ha rilevato alcuna mutazione di ABL.

DISCUSSIONE

La terapia con imatinib ha rivoluzio-
nato l’andamento dei pazienti con LMC. 
Tuttavia, nel 25% circa dei casi la risposta 
non è ottimale secondo le raccomandazioni 
ELN [1]. Diversi sono i possibili meccani-
smi di resistenza, alcuni indagabili (scarsa 
compliance, interferenze farmacologiche, 
comparsa di alterazioni cromosomiche ag-
giuntive, emergenza di clone con mutazio-
ne di ABL), altri, BCR-ABL dipendenti o 
indipendenti, sono più difficilmente docu-
mentabili nella pratica clinica. Nei pazien-

Tempo Trattamento Risultati

1998 Chemioterapia convenzionale  y Nessuna risposta citogenetica
Interferone  y Intolleranza al trattamento

Settembre 
2000

Imatinib 600-400 mg/die  y CHR
 y CyR Minore (Ph+54%)
 y No mutazioni di ABL

Gennaio 
2006

Dasatinib 100 - 70mg/die  y CHR
 y CyR Maggiore
 y Risposta molecolare sub-ottimale

Ottobre 
2010

Dasatinib  y CHR
 y Risposta citogenetica: Ph 4+/4
 y BCR-ABL/ABL 25% IS
 y Mutazione V299L nel 70% del 

trascritto
Novembre 
2010

Nilotinib 600 mg/die  y CHR
 y A tre mesi CCyR (Ph16-/16) e 

BCR-ABL/ABL ≈ 1% IS
 y A 12 mesi BCR-ABL/ABL 0,6% IS 

e assenza di mutazioni di ABL

Tabella I. Riassunto 
della storia clinica della 
paziente.
CHR = risposta ematologica 
completa;  
CyR = risposta citogenetica;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa 
IS = International Scale 



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E. M. Orlandi, S. Redaelli

Nel caso descritto la documentazione di 
una mutazione specificamente resistente a 
dasatinib e la buona risposta ottenuta con 
nilotinib, cui la mutazione è sensibile in vitro, 
consentono di ipotizzare che in questo caso 
la malattia, per quanto ad alto rischio So-
kal alla diagnosi e davvero late, fosse ancora 
dipendente principalmente da meccanismi 
BCR-ABL determinati e che BCR-ABL 
continuasse ad essere il principale bersaglio 
della terapia. Questo ribadisce l’indicazione 
all’esame mutazionale in condizione di resi-
stenza per re-indirizzare al meglio la tera-
pia sia in seconda sia in terza linea. Metodi 
diagnostici molto sensibili sono attualmente 
in studio per identificare anche cloni mutati 
molto piccoli, non rilevabili alle metodiche 
standard di sequenziamento.

Nel nostro caso clinico, se da un lato ave-
vamo una chiara indicazione all’impiego di 
nilotinib in terza linea, dall’altro però era 
presente una potenziale controindicazione 
(la presenza di un disturbo del ritmo/con-
duzione intracardiaca).

Negli studi di fase II che hanno portato 
all’approvazione di nilotinib in seconda linea 
infatti si erano osservati episodi di alterazio-
ne della frequenza cardiaca o della condu-
zione con allungamento del QTc e rarissimi 
casi di morte improvvisa [10,11]. Le morti 
improvvise sono state riportate in pazienti 
con storia precedente di malattia cardiaca 
o significativi fattori di rischio cardiaci. In 
aggiunta alla LMC erano quindi presenti 
comorbidità e trattamenti concomitanti. 
Non ci sono stati invece casi di morti im-
provvise nello studio ENESTnd, con più di 
560 pazienti de novo trattati con nilotinib 
(follow-up attuale 36 mesi). La potenzia-
le cardiotossicità sembra essere comune ai 
TKI e può manifestarsi come riduzione di 
contrattilità o come alterazione del ritmo e 
della conduzione. La patogenesi non è tut-
tora chiara. Potrebbe trattarsi di un effetto 
on target legato a inibizione di ABL [12] o 
di un effetto off target, legato a inibizione di 
bersagli ancora sconosciuti [13].

Nello studio di fase III che ha portato 
all’approvazione di nilotinib in prima linea 
uno stretto monitoraggio cardiologico su 
una numerosa casistica di pazienti trattati 
nei due bracci ha portato a ridimensionare il 
problema [14]. Inoltre, la valutazione precli-
nica nel modello animale ha dimostrato che 
nilotinib alle concentrazioni clinicamente 
impiegate nell’uomo non produce altera-
zioni delle fibrocellule miocardiche [15]. 
Tuttavia, è da tenere presente che negli studi 

ti resistenti a imatinib le raccomandazioni 
ELN indicano di passare a inibitore delle 
tirosin-chinasi (TKI) di seconda generazio-
ne, dasatinib o nilotinib.

La scelta del secondo inibitore attual-
mente dipende da: a) presenza di patologie 
associate, in quanto lo spettro di tossicità 
extraematologica è differente per i due far-
maci [2]; b) presenza di mutazioni di ABL, 
in quanto pur essendo entrambi i farmaci 
attivi sulla maggior parte delle mutazioni che 
emergono in corso di terapia con imatinib, 
per ciascuno di essi gli studi in vitro hanno 
mostrato scarsa sensibilità da parte di un cer-
to numero di mutazioni differenti. Le muta-
zioni T315A, V299L e F317L/I/C/V sono 
resistenti a dasatinib, mentre le mutazioni 
Y253H, Y255V/K e F359V/C sono resi-
stenti a nilotinib [3-5]. La mutazione T315I 
è notoriamente resistente sia a imatinib sia a 
nilotinib e dasatinib, rappresentando quindi 
una stretta indicazione ad allotrapianto o a 
farmaco sperimentale.

Anche in corso di trattamento con secon-
do inibitore è possibile che il paziente svilup-
pi resistenza per emergenza proprio di quelle 
mutazioni che appaiono in vitro resistenti 
all’inibitore in uso. Il clone mutato viene 
“selezionato” dal farmaco e può espandersi 
determinando resistenza. La letteratura in 
proposito non è estesa [6-9], ma vi è accordo 
sul fatto che la resistenza a secondo inibitore 
rappresenti una indicazione al trapianto, in 
quanto i TKI impiegati in terza linea gene-
ralmente sono efficaci in una quota modesta 
di pazienti e le risposte sono generalmente 
di breve durata, tranne in alcune particolari 
situazioni. Solo una modesta percentuale di 
pazienti però è candidabile ad allotrapianto 
e non sempre è possibile l’inserimento in 
protocolli che valutano farmaci sperimentali.

La decisione terapeutica, a questo punto, è 
di nuovo a favore dell’impiego dall’inibitore 
alternativo, sempre tenendo in considera-
zione eventuali comorbidità del paziente. I 
dati della letteratura non sono concordi nel 
riconoscere l’importanza per la risposta della 
presenza di mutazioni allo switch verso un 
terzo inibitore.

Il gruppo inglese dell’ Hammersmith [9] 
non riconosce alla mutazione un ruolo de-
terminante per la risposta in quanto attribu-
isce la resistenza a meccanismi BCR-ABL 
indipendenti. Al contrario il gruppo statu-
nitense dell’M. D. Anderson Cancer Center 
[7] afferma che la scelta dell’inibitore sulla 
base dell’esame mutazionale è importante 
anche in terza linea.



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Efficacia di nilotinib come terza linea di terapia in un paziente con LMC di lunga durata

sono stati esclusi pazienti con malattia car-
diaca non controllata, per cui l’incidenza di 
cardiotossicità da TKI potrebbe essere sot-
tostimata e sono molto rare le segnalazioni 
di trattamento con nilotinib in pazienti con 
alterazioni ECG [16].

Nel nostro caso, nonostante in teoria la 
presenza di pre-esistenti alterazioni ECG 

BIBLIOGRAFIA
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leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. 
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3. Branford S, Melo JV, Hughes TP. Selecting optimal second-line tyrosine kinase inhibitor therapy 
for chronic myeloid leukemia patients after imatinib failure: does the BCR-ABL mutation status 
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Domande da porsi
 y Nel nostro caso (malattia di vecchia data già trattata con chemioterapia prima e 2 TKI 
dopo) aveva senso pensare di impiegare un terzo TKI?

 y Qual è l ’outcome dei pazienti trattati con TKI in terza linea o successive?
 y La presenza di alterazioni ECG rappresenta una controindicazione assoluta a nilotinib?

Miti da infrangere
 y In una malattia di vecchia data è presumibile che, per l ’accumulo di alterazioni genetiche, 
la resistenza al trattamento con TKI dipenda in gran parte da meccanismi BCR-ABL 
indipendenti e in questo senso è raccomandato l ’allotrapianto o se possibile un trattamen-
to sperimentale. Tuttavia, come dimostrano il nostro caso e alcune rare segnalazioni in 
letteratura [7], la perdita di risposta con emergenza di un clone recante una mutazione 
specifica resistente all ’inibitore in uso e sensibile all ’alternativo suggerisce il tentativo te-
rapeutico con l ’inibitore specifico (nel nostro caso nilotinib)

 y La cardiotossicità da TKI è tuttora poco conosciuta. Con il tempo si è visto che eventi gravi 
cardiologici da nilotinib sono molto rari anche in pazienti di una certa età e con pre-esistenti 
alterazioni [10]. Il riscontro di anomalie ECG non deve quindi di per sé impedire l ’impiego 
di nilotinib. Importante è monitorare il paziente. Le stesse considerazioni possono essere 
fatte, per esempio, in caso di paziente diabetico, dal momento che solo eccezionalmente è 
difficile mantenere un buon controllo della glicemia in corso di terapia con nilotinib.

potesse suscitare timori circa l’impiego di 
nilotinib, grazie alla collaborazione con lo 
specialista cardiologo e un attento monito-
raggio, siamo riusciti a riportare la paziente 
ad una soddisfacente risposta anche mole-
colare, proprio impiegando il farmaco che, 
sulla base dei dati di sensibilità in vitro, rap-
presentava la scelta più adeguata.



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 6)

E. M. Orlandi, S. Redaelli

8. Giles FJ, Abruzzese E, Rosti G, Kim DW, Bhatia R, Bosly A, et al. Nilotinib is active in chronic 
and accelerated phase chronic myeloid leukemia following failure of imatinib and dasatinib 
therapy. Leukemia 2010; 24: 1299-301

9. Ibrahim AR, Paliompeis C, Bua M, Milojkovic D, Szydlo R, Khorashad JS, et al. Efficacy of 
tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as third-line therapy in patients with chronic myeloid leukemia 
in chronic phase who have failed 2 prior lines of TKI therapy. Blood 2010; 116: 5497-500

10. Nicolini FE, Turkina A, Shen ZX, Gallagher N, Jootar S, Powell BL, et al . Expanding Nilotinib 
Access in Clinical Trials (ENACT): An open-label, multicenter study of oral nilotinib in adult 
patients with imatinib-resistant or imatinib-intolerant philadelphia chromosome-positive chronic 
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11. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, Pinilla-Ibarz J, Larson RA, Gattermann N et al. Nilotinib 
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12. Chen MH, Kerkelä R, Force T. Mechanisms of cardiac dysfunction associated with tyrosine 
kinase inhibitor cancer therapeutics. Circulation 2008; 118 :84-95


	Importanza della comorbidità e utilità dell’“early shift” terapeutico nella gestione del paziente con LMC
	Fabio Stagno 1

	Efficacia di nilotinib come terza linea di terapia in un paziente con leucemia mieloide cronica di lunga durata e possibile controindicazione cardiologica
	Ester Maria Orlandi 1, Sara Redaelli 2

	Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica in risposta non ottimale a imatinib
	Ferdinando Porretto 1

	Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple
	Carmen Fava 1, Marco Fizzotti 2, Giuseppe Saglio 1, Giovanna Rege-Cambrin 1

	Switch precoce a nilotinib 
in un caso di risposta 
non ottimale a imatinib
	Alessandra Iurlo 1, Tommaso Radice 1, Chiara de Philippis 1, Manuela Zappa 1, Mauro Pomati 1, Agostino Cortelezzi 1


