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Clinical Management Issues

INTRODUZIONE

L’avvento degli inibitori della tirosin-chi-
nasi (TKI) nella terapia della leucemia mie-
loide cronica (LMC) ha rappresentato una 
vera e propria rivoluzione nel trattamento 
di questa patologia, modificandone radical-
mente sia la storia naturale sia la qualità e 
le aspettative di vita dei pazienti.

Infatti, secondo i dati dello studio IRIS 
[1], i pazienti trattati con imatinib che 
ottengono una remissione citogenetica 
completa (CCyR) presentano una Overall 
Survival (OS) e una Event Free Survival 
(EFS) a 8 anni dell’85 e dell’81% rispet-
tivamente.

Nel 2006 e nel 2009 l’European Leuke-
miaNet (ELN) ha definito i criteri di ri-
sposta dei pazienti affetti da LMC in trat-
tamento con imatinib, classificandoli in ri-
sposta ottimale, sub-ottimale e fallimento, 
così come riportato in Tabella I [2,3]. Una 
particolare attenzione deve essere riservata 
a quei pazienti cosiddetti “sub-ottimali” che, 

per definizione, “possono ancora avere un 
sostanziale beneficio dal continuare la tera-
pia con imatinib, ma il cui outcome a lungo 
termine può non essere favorevole”.

CASO CLINICO
Il caso clinico che illustriamo riguarda 

un paziente affetto da LMC inizialmente 
avviato a terapia con imatinib che, al sesto 

Perché descriviamo questo caso
Per sottolineare l ’importanza dell ’at-
tenta valutazione della risposta clinico-
citogenetico-molecolare secondo i criteri 
ELN e per confermare la necessità di 
effettuare uno screening mutazionale 
nei pazienti sub-ottimali, in modo da 
poter mettere in atto un precoce cambio 
di strategia terapeutica per ottimizzare 
la risposta al trattamento Corresponding authorDott. Ferdinando Porretto 

fporretto@alice.it

Caso clinico

Abstract
We report a case of a patient with chronic myeloid leukemia in chronic phase who was treated 
with Imatinib as first line therapy. He showed a suboptimal response by 2006 ELN criteria 
after six months, for this reason we performed a mutational analysis that showed the mutation 
F486S. Due to this finding we made an early switch to Nilotinib (Nil); patients started Nil at 
300 bid mg/day obtaining at six month a complete cytogenetic response (CCyR) and a MMolR 
(RQ-PCR ratio BCR-ABL1/ABL1%IS: 0.05). The patient is now on 24 months Nil treatment 
showing a RQ-PCR ratio BCR-ABL1/ABL1%IS: 0.004.

Keywords: Sub-optimal responder; Nilotinib; Imatinib; BCR-ABL mutations
Nilotinib early switch efficacy in non-optimal responder CML patient after first line imatinib 
treatment.
CMI 2011; 5(Suppl 6): 11-16

1 UO Oncoematologia e 
TMO, Dip. Oncologico 
La Maddalena, Palermo

Ferdinando Porretto 1

Efficacia di uno switch precoce 
a nilotinib in paziente affetto 

da leucemia mieloide cronica in 
risposta non ottimale a imatinib

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 6)

Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica

dolore gravativo in ipocondrio sinistro. Inol-
tre, all’esame emocromocitometrico, era sta-
ta riscontrata leucocitosi, con i seguenti va-
lori: GB 262.100/mm3 (neutrofili 72%, ba-
sofili 5%, eosinofili 1%, linfociti 3%, meta-
mielociti   + mielociti 19%, blasti mieloidi 

mese di trattamento, ha fatto registrare una 
risposta sub-ottimale.

Il paziente era giunto alla nostra osserva-
zione nel marzo 2009, all’età di 32 anni, in 
seguito alla comparsa di sintomatologia ca-
ratterizzata da astenia, facile affaticabilità e 

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)

Risposta 
subottimale

Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio 
CCA/Ph+

3 mesi CHR  
e almeno mCyR  
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

<CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1-35%)

<PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
nel corso della 
terapia

MMolR stabile o in 
miglioramento

Perdita di MMolR  
Mutazioni*

Perdita di CHR  
Perdita di CCyR  

Mutazioni**  
CCA/Ph+

Aumento nei livelli di 
trascritto CCA/Ph–

Tabella I. 
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet (ELN) 
2009 confrontate con 
quelle del 2006 (in 
grassetto le aggiunte 
ELN 2009)
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica;  
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta citogenetica 
minore; MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale  
* Bassi livelli di insensibilità 
a imatinib  
** Alta insensibilità a imatinib

1%), PLT 175.000/mm3, Hb 9,6 gr/dl. L’e-
same obiettivo attestava splenomegalia, con 
milza a 8 cm dall’arcata costale. L’analisi 
citogenetica indicava un cariotipo 46 XY 
t(9;22), senza anomalie aggiuntive. Le inda-
gini di biologia molecolare in RT-PCR 
(Real-Time PCR) e in RQ-PCR (Real-Time 
Quantitative PCR) mostravano, rispettiva-
mente, un trascritto b3a2 e un rapporto 
BCR-ABL1/ABL1%   secondo IS di 
207,385.

In base a questi riscontri, si poneva quindi 
diagnosi di LMC in fase cronica, con rischio 
Sokal basso (0,72) e il paziente veniva av-
viato a citoriduzione con idrossiurea 40 mg/
kg. Successivamente si iniziava la terapia con 
imatinib al dosaggio di 400 mg/die.

Durante le prime settimane di trattamen-
to non si registrava alcun evento avverso. La 
remissione ematologica completa (CHR) è 
stata registrata in 3a settimana. Alla valu-
tazione al terzo mese non compariva però 
nessuna risposta citogenetica (Ph+ 100%).

Secondo i criteri ELN 2006 [1], ancora 
vigenti nel giugno 2009, il paziente era da 
considerarsi in risposta ottimale e quindi 
ha continuato la terapia con imatinib 400 
mg/die.

Alla rivalutazione al sesto mese di tratta-
mento il paziente era sempre in remissione 
ematologica completa, ma con una risposta 
citogenetica meno che parziale (Ph+ 45%).

A questo punto il paziente risultava in una 
condizione di risposta sub-ottimale, sempre 
in assenza di eventi avversi, con una riferita 
buona compliance al trattamento e senza 
l’assunzione contemporanea di altri farmaci: 
si decideva pertanto di effettuare uno scre-
ening mutazionale che evidenziava una mu-
tazione F486S (Tabella II). 

Poiché la mutazione evidenziata risulta in 
vitro resistente a imatinib ma sensibile a ni-
lotinib [4], si decideva di interrompere la 
terapia con imatinib e avviare il paziente a 
terapia con nilotinib, al dosaggio di 300 mg/
bid.

Nella scelta del TKI di seconda generazio-
ne riveste un ruolo importante la ricerca di 
mutazioni puntiformi del dominio chinasi-
co di BCR-ABL, in quanto tali mutazioni 
possono influenzare la risposta terapeutica 
del paziente. In Tabella III si riportano le 
mutazioni correlate con una resistenza a ni-
lotinib o dasatinib riscontrate in vivo [5,6].

Inoltre, in considerazione della giovane 
età, del basso EBMT score [7] e della man-
canza di donatori di cellule staminali emo-
poietiche HLA compatibili nella famiglia, 

Nilotinib [5] Dasatinib [6]

T315I T315I

Y253H T315A

E255V V299L 

E255K F317L

F359V F317I

F359C F317V

  F317C

Tabella III. TKI di 
II generazione e 
mutazioni: quali le 
resistenze

Tabella III. TKI di 
II generazione e 
mutazioni: quali le 
resistenze

Valori di IC50 (WT = 1)

Bosutinib Imatinib Dasatinib Nilotinib

Parental 38,31 10,78 > 50 38,43

WT 1 1 1 1

P-LOOP L248V 2,97 3,54 5,11 2,80

G250E 4,31 6,86 4,45 4,56

Q252H 0,81 1,39 3,05 2,64

Y253F 0,96 3,58 1,58 3,23

E255K 9,47 6,02 5,61 6,69

E255V 5,53 16,99 3,44 10,31

C-elica D276G 0.60 2,18 1,44 2,00

E279K 0,95 3,55 1,64 2,05

Regione di legame per 
ATP

V299L 26,10 1,54 8,65 1,34

T315I 45,42 17,50 75,03 39,41

F317L 2,42 2,60 4,46 2,22

SH2-contact M351T 0,70 1,76 0,88 0,44

Regione di legame per il 
substrato

F359V 0,93 2,86 1,49 5,16

A-LOOP L384M 0,47 1,28 2,21 2,33

H396P 0,43 2,43 1,07 2,41

H396R 0,81 3,91 1,63 3,10

G398R 1,16 0,35 0,69 0,49

Lobo C terminale F486S 2,31 8,10 3,04 1,85

Tabella II. Valori di 
IC50 per imatinib, 
bosutinib, nilotinib 
e dasatinib verso 
mutazioni di BCR/
ABL [4]
■  ≤ 2 (sensibile)

■  2,01-4 (moderatamente 
resistente)

■  4,01-10 (resistente)

■  > 10 (altamente resistente)



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F. Porretto

è stata avviata, secondo le raccomandazioni 
ELN 2009 [3], la ricerca di un donatore di 
cellule staminali emopoietiche tramite il 
Registro nazionale.

A 3 mesi dall’inizio della terapia con ni-
lotinib è stata registrata una risposta cito-
genetica completa, con 46 XY [20 cell] e, a 
6 mesi, una risposta molecolare maggiore, 
con un rapporto BCR-ABL1/ABL1%IS di 
0,05; il paziente risultava quindi in risposta 
ottimale secondo i criteri provvisori di va-
lutazione di risposta alla terapia con TKI 
di II linea elaborati dall’ELN nel 2009 [3].

Attualmente il paziente è al 24° mese di 
trattamento con nilotinib al dosaggio di 300 
mg/bid e mantiene la risposta citogenetica 
completa, con ratio BCR-ABL1/ABL1%IS 
di 0,004.

Non sono stati registrati eventi avversi 
ematologici ed extraematologici di grado 
superiore a 2 e il trattamento non è mai stato 
interrotto o ridotto.

DISCUSSIONE

Da questo caso clinico emergono dei pun-
ti cruciali di discussione che devono essere 
presi in considerazione nel trattamento del 
paziente affetto da LMC.

La terapia di prima linea con imatinib 
determina il raggiungimento di una risposta 
“ottimale” nella maggior parte dei casi, pur-
tuttavia i pazienti in risposta sub-ottimale 
rappresentano una categoria non omogenea 

Domande da porsi
 y Quali fattori hanno influenzato la risposta alla I linea di terapia?
 y Qual è l ’outcome dei pazienti in risposta sub-ottimale a imatinib 
in I linea?

1%), PLT 175.000/mm3, Hb 9,6 gr/dl. L’e-
same obiettivo attestava splenomegalia, con 
milza a 8 cm dall’arcata costale. L’analisi 
citogenetica indicava un cariotipo 46 XY 
t(9;22), senza anomalie aggiuntive. Le inda-
gini di biologia molecolare in RT-PCR 
(Real-Time PCR) e in RQ-PCR (Real-Time 
Quantitative PCR) mostravano, rispettiva-
mente, un trascritto b3a2 e un rapporto 
BCR-ABL1/ABL1%   secondo IS di 
207,385.

In base a questi riscontri, si poneva quindi 
diagnosi di LMC in fase cronica, con rischio 
Sokal basso (0,72) e il paziente veniva av-
viato a citoriduzione con idrossiurea 40 mg/
kg. Successivamente si iniziava la terapia con 
imatinib al dosaggio di 400 mg/die.

Durante le prime settimane di trattamen-
to non si registrava alcun evento avverso. La 
remissione ematologica completa (CHR) è 
stata registrata in 3a settimana. Alla valu-
tazione al terzo mese non compariva però 
nessuna risposta citogenetica (Ph+ 100%).

Secondo i criteri ELN 2006 [1], ancora 
vigenti nel giugno 2009, il paziente era da 
considerarsi in risposta ottimale e quindi 
ha continuato la terapia con imatinib 400 
mg/die.

Alla rivalutazione al sesto mese di tratta-
mento il paziente era sempre in remissione 
ematologica completa, ma con una risposta 
citogenetica meno che parziale (Ph+ 45%).

A questo punto il paziente risultava in una 
condizione di risposta sub-ottimale, sempre 
in assenza di eventi avversi, con una riferita 
buona compliance al trattamento e senza 
l’assunzione contemporanea di altri farmaci: 
si decideva pertanto di effettuare uno scre-
ening mutazionale che evidenziava una mu-
tazione F486S (Tabella II). 

Poiché la mutazione evidenziata risulta in 
vitro resistente a imatinib ma sensibile a ni-
lotinib [4], si decideva di interrompere la 
terapia con imatinib e avviare il paziente a 
terapia con nilotinib, al dosaggio di 300 mg/
bid.

Nella scelta del TKI di seconda generazio-
ne riveste un ruolo importante la ricerca di 
mutazioni puntiformi del dominio chinasi-
co di BCR-ABL, in quanto tali mutazioni 
possono influenzare la risposta terapeutica 
del paziente. In Tabella III si riportano le 
mutazioni correlate con una resistenza a ni-
lotinib o dasatinib riscontrate in vivo [5,6].

Inoltre, in considerazione della giovane 
età, del basso EBMT score [7] e della man-
canza di donatori di cellule staminali emo-
poietiche HLA compatibili nella famiglia, 

Nilotinib [5] Dasatinib [6]

T315I T315I

Y253H T315A

E255V V299L 

E255K F317L

F359V F317I

F359C F317V

  F317C

Tabella III. TKI di 
II generazione e 
mutazioni: quali le 
resistenze

Tabella III. TKI di 
II generazione e 
mutazioni: quali le 
resistenze

Valori di IC50 (WT = 1)

Bosutinib Imatinib Dasatinib Nilotinib

Parental 38,31 10,78 > 50 38,43

WT 1 1 1 1

P-LOOP L248V 2,97 3,54 5,11 2,80

G250E 4,31 6,86 4,45 4,56

Q252H 0,81 1,39 3,05 2,64

Y253F 0,96 3,58 1,58 3,23

E255K 9,47 6,02 5,61 6,69

E255V 5,53 16,99 3,44 10,31

C-elica D276G 0.60 2,18 1,44 2,00

E279K 0,95 3,55 1,64 2,05

Regione di legame per 
ATP

V299L 26,10 1,54 8,65 1,34

T315I 45,42 17,50 75,03 39,41

F317L 2,42 2,60 4,46 2,22

SH2-contact M351T 0,70 1,76 0,88 0,44

Regione di legame per il 
substrato

F359V 0,93 2,86 1,49 5,16

A-LOOP L384M 0,47 1,28 2,21 2,33

H396P 0,43 2,43 1,07 2,41

H396R 0,81 3,91 1,63 3,10

G398R 1,16 0,35 0,69 0,49

Lobo C terminale F486S 2,31 8,10 3,04 1,85

Tabella II. Valori di 
IC50 per imatinib, 
bosutinib, nilotinib 
e dasatinib verso 
mutazioni di BCR/
ABL [4]
■  ≤ 2 (sensibile)

■  2,01-4 (moderatamente 
resistente)

■  4,01-10 (resistente)

■  > 10 (altamente resistente)



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Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica

Ne deriva che l’identificazione precoce 
del paziente in risposta sub-ottimale e del-
le cause che l’hanno determinata può per-
mettere una attenta valutazione delle scelte 
terapeutiche e quindi un eventuale precoce 
cambio di strategia.

È indubbio che le mutazioni non rappre-
sentino l’unico meccanismo di resistenza; 
tuttavia la necessità di uno screening muta-
zionale è rafforzata dall’evidenza dell’analisi 
dell’esperienza GIMEMA su 1.439 pazienti 
con un follow-up di 7 anni. In questa casi-
stica, la risposta sub-ottimale è associata a 
presenza di mutazioni nel 10% dei casi [8].

Nello specifico del caso riportato, lo scre-
ening ha mostrato una mutazione sensibile 
in vitro a nilotinib, indirizzando la nostra 

Figura 1. Risposta 
sub-ottimale a 6 e 
12 mesi. Esperienza 
Hammersmith 
Hospital [9]
A = fallimento a 3, 6, 12 o 
18 mesi

B = fallimento +  
sub-ottimale a 3, 6 o  
12 mesi

Figura 2. Risposta sub-
ottimale a 12 mesi. 
Esperienza GIMEMA 
[10]
A = EFS in relazione alla 
risposta a 12 mesi

B = FFS (Failure Free 
Survival) in relazione alla 
risposta a 12 mesi

Figura 3. Risposta 
sub-ottimale a 6 e 12 
mesi. Esperienza MD 
Anderson [11] 
A = EFS a 6 mesi

B = EFS a 12 mesi

che pone specifici problemi di gestione clini-
ca. Nell’esperienza del GIMEMA Working 
Party [8], i pazienti in risposta sub-ottimale 
sono circa il 15% dei casi.

Tali pazienti, secondo le raccomandazioni 
ELN 2009 [3], “possono ancora avere un so-
stanziale beneficio dal continuare la terapia 
con imatinib, ma l’outcome a lungo termine 
può non essere favorevole”.

Inoltre, anche se con le dovute diversità, le 
esperienze dell’Hammersmith Hospital [9], 
del GIMEMA [10] e dell’MD Anderson 
Cancer Center [11] hanno fatto emerge-
re evidenti differenze per quanto riguarda 
l’outcome dei pazienti in risposta ottimale, 
rispetto a quelli in risposta sub-ottimale 
(Figure 1-3).



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F. Porretto

per una più precoce valutazione dell’even-
tuale cambio di strategia terapeutica.

Nel sottolineare la necessità di uno stret-
to monitoraggio della risposta clinico/mo-
lecolare in questi pazienti, considerata la 
supposta instabilità genomica, va valutata la 
possibilità di un trapianto di cellule stamina-
li emopoietiche da donatore HLA identico, 
come ulteriore eventuale strategia terapeu-
tica in pazienti giovani con EBMT score 
basso [7] e con basso Comorbidity Index [12].

BIBLIOGRAFIA
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Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: sustained survival and 
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2. in Philadelphia-positive leukemia patients and the presence or the selection of mutations at 
residues 315 and 317 in the BCR-ABL kinase domain. Haematologica 2007; 92: 401-4

Ne deriva che l’identificazione precoce 
del paziente in risposta sub-ottimale e del-
le cause che l’hanno determinata può per-
mettere una attenta valutazione delle scelte 
terapeutiche e quindi un eventuale precoce 
cambio di strategia.

È indubbio che le mutazioni non rappre-
sentino l’unico meccanismo di resistenza; 
tuttavia la necessità di uno screening muta-
zionale è rafforzata dall’evidenza dell’analisi 
dell’esperienza GIMEMA su 1.439 pazienti 
con un follow-up di 7 anni. In questa casi-
stica, la risposta sub-ottimale è associata a 
presenza di mutazioni nel 10% dei casi [8].

Nello specifico del caso riportato, lo scre-
ening ha mostrato una mutazione sensibile 
in vitro a nilotinib, indirizzando la nostra 

Figura 1. Risposta 
sub-ottimale a 6 e 
12 mesi. Esperienza 
Hammersmith 
Hospital [9]
A = fallimento a 3, 6, 12 o 
18 mesi

B = fallimento +  
sub-ottimale a 3, 6 o  
12 mesi

Figura 2. Risposta sub-
ottimale a 12 mesi. 
Esperienza GIMEMA 
[10]
A = EFS in relazione alla 
risposta a 12 mesi

B = FFS (Failure Free 
Survival) in relazione alla 
risposta a 12 mesi

Figura 3. Risposta 
sub-ottimale a 6 e 12 
mesi. Esperienza MD 
Anderson [11] 
A = EFS a 6 mesi

B = EFS a 12 mesi

scelta verso il passaggio a un inibitore di II 
generazione. Va inoltre considerato che, 
all’epoca della prima valutazione dopo 3 mesi 
di terapia con imatinib “vigevano” ancora i 
criteri ELN 2006, per cui il paziente, in re-
missione ematologica completa ma senza 
nessuna risposta citogenetica (Ph+ 100%), 
ha proseguito la terapia con imatinib. È in-
dubbio che, se fossero state disponibili le 
successive raccomandazioni ELN, pubblica-
te però nel dicembre 2009, avremmo optato 



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Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica

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11. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J et al. Significance of 
suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term 
outcome of patients with early chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 2009; 115: 
3709-18

12. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, De Lima M, Shahjahan M, Maloney DG et al. 
Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index as an outcome predictor for 
patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MDACC 
experiences. Blood 2007; 110: 4606-13


	Importanza della comorbidità e utilità dell’“early shift” terapeutico nella gestione del paziente con LMC
	Fabio Stagno 1

	Efficacia di nilotinib come terza linea di terapia in un paziente con leucemia mieloide cronica di lunga durata e possibile controindicazione cardiologica
	Ester Maria Orlandi 1, Sara Redaelli 2

	Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica in risposta non ottimale a imatinib
	Ferdinando Porretto 1

	Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple
	Carmen Fava 1, Marco Fizzotti 2, Giuseppe Saglio 1, Giovanna Rege-Cambrin 1

	Switch precoce a nilotinib 
in un caso di risposta 
non ottimale a imatinib
	Alessandra Iurlo 1, Tommaso Radice 1, Chiara de Philippis 1, Manuela Zappa 1, Mauro Pomati 1, Agostino Cortelezzi 1


