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Clinical Management Issues

CASO CLINICO
A maggio 2010 giunge alla nostra osser-

vazione una paziente di 62 anni, inviata dal 
curante per riscontro occasionale di gam-
mopatia monoclonale. La signora aveva 
fatto i consueti esami di controllo per una 
nota insufficienza renale cronica (creatini-
na stabile attorno a 1 mg/dl, clearance della 
creatinina di 50 ml/min) per cui da diversi 
anni era in follow-up nefrologico. La pa-
ziente appariva sovrappeso (BMI = 34) e 
lievemente dispnoica. All’esame obiettivo si 
riscontravano rumori polmonari suggesti-
vi per flogosi bronchiale ed edemi declivi, 
senza epatosplenomegalia. All’emocromo si 
evidenziava  una modesta leucocitosi neu-

Perché descriviamo questo caso
Sempre più pazienti si presenteranno 
all ’attenzione dei curanti con molte-
plici comorbidità. Anche i pazienti più 
complessi possono ricevere un tratta-
mento con nilotinib, senza mostrare gli 
stessi effetti collaterali eventualmente 
sperimentati con imatinib, e senza un 
aggravamento dei sintomi basali. In 
particolare, nel nostro caso, la paziente 
non ha avuto un peggioramento della 
cardiopatia e della glicemia, pur essendo 
a rischio di sviluppare diabete di tipo 2 ed 
essendo affetta da cardiopatia ischemica

Corresponding author
Dott.ssa Carmen Fava
c.fava@tin.it

Caso clinico

Abstract
A 62 year old lady was accidentally diagnosed of chronic myeloid leukemia, chronic phase, low 
Sokal risk, during analysis to investigate a monoclonal gammopathy. The patient had many 
comorbidities, including ischemic heart disease, lung disease and chronic renal insufficiency. 
She was obese and had a metabolic syndrome with glucose intolerance and hyperlypidemia. 
She started imatinib, 400 mg daily. Unfortunately she couldn’t tolerate the therapy, developing 
within one month many side effects that we were only able to manage with drug interruption. 
The side effects reappeared when the drug was restarted even at a lower level, so we decided to 
change imatinib with nilotinib.
Cardiologic side effects are rare with both drugs although cardiologic monitoring is recommended 
for these patients. Whereas imatinib is known to reduce glucose level in small settings of patients 
with type II diabetes, several cases of hyperglycemia developed under treatment with nilotinib. 
Our patient didn’t show any cross-intolerance between imatinib and nilotinib, tolerated nilotinib 
very well and didn’t show any increase in glucose levels, with no need of starting therapy for 
hyperglycemia. Furthermore she achieved very rapidly a complete cytogenetic response with 
major molecular remission.
This case show how nilotinib is effective and tolerable also in patients with many serious 
comorbidities.

Keywords: Imatinib; Nilotinib; Comorbidities; Diabetes
Nilotinib is effective and well tollerate in patients with multiple comorbidities
CMI 2011; 5(Suppl 6): 17-21

1 Medicina Interna a 
Indirizzo Ematologico, 
Ospedale San Luigi, 
Orbassano

2 Divisione di Oncologia, 
IRCC Candiolo

Carmen Fava 1, Marco Fizzotti 2, Giuseppe Saglio 1, Giovanna Rege-Cambrin 1

Nilotinib è efficace e ben 
tollerato in pazienti con 

comorbidità multiple

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple

mento” di 200 mg al giorno, con l’intento di 
ri-escalarlo il prima possibile. Il consulente 
neurologo ha concluso per vertigini sogget-
tive da artrosi cervicale, verosimilmente ag-
gravate dal farmaco, l’ecocardiogramma non 
ha riscontrato nulla di patologico fuorché 
un’ipertrofia del ventricolo sinistro, da corre-
lare con l’ipertensione, con funzione sistolica 
e diastolica conservate, mentre l’ecodoppler 
dei tronchi sovraortici ha visto una piccola 
placca ateromasica non emodinamicamen-
te significativa. L’esame cocleo-vestibolare 
non ha evidenziato condizioni patologiche. 
Nonostante gli accertamenti eseguiti fossero 
tutti negativi, la paziente continuava a essere 
sintomatica per astenia e vertigini, accom-
pagnati da nausea, palpitazioni, ritenzione 
idrica e incremento della creatinina (fino 
a 1,6 mg/dl) perciò, all’inizio di novembre 
2010, abbiamo dovuto sospendere definiti-
vamente imatinib.

Trascorso un altro mese durante il quale 
sono regrediti completamente i sintomi, in 
considerazione del quadro respiratorio che 
sconsigliava l’uso di dasatinib, abbiamo av-
viato la paziente a terapia di seconda linea 
con nilotinib. Abbiamo inizialmente pre-
scritto un dosaggio “di adattamento” di 400 
mg al giorno, assunto quotidianamente dalla 
paziente lontano dal pranzo, alle 2.30 del 
pomeriggio. La terapia è stata ben tollerata 
senza la comparsa di nessuno degli effetti 
collaterali prima citati. La paziente ha ini-
ziato nilotinib in un quadro di remissione 
ematologica completa. Data la brevità del 
periodo di esposizione a imatinib non era 
stato eseguito un aspirato midollare di riva-
lutazione. Questi i risultati degli esami ema-
tochimici: creatinina nei limiti nella norma, 
AST 20 U/L, ALT 16 U/L, gamma glutamil 
transpeptidasi 18 U/L, fosfatasi alcalina 133 
U/L, amilasi 90 U/L, lipasi 23 U/L; glicemia 
a digiuno di 120 mg/dl.

Dopo un mese di trattamento la pazien-
te ha dovuto assumere terapia antibiotica e 
steroidea per circa 15 giorni, a causa di una 
riacutizzazione della bronchite, senza tutta-
via riportare delle alterazioni significative dei 
valori della glicemia che si sono mantenute 
attorno ai 150 mg/dl preprandiali, senza bi-
sogno di interventi farmacologici. A distanza 
dalla terapia steroidea, i valori della glicemia 
sono ritornati ai parametri basali.

A marzo 2011 (3 mesi dall’inizio di niloti-
nib), l’analisi molecolare su sangue periferico 
riportava un valore di BCR-ABL/ABL di 
0,1359%IS. Il dosaggio delle immunoglobu-
line era stabile rispetto all’esordio.

trofila (globuli bianchi totali 13.600/mm3, 
di cui 8.950 neutrofili), con emoglobina e 
piastrine nella norma; tra gli ematochimi-
ci picco monoclonale in gamma di entità 
minima, con valori delle immunoglobuline 
nei rispettivi limiti di normalità, creatini-
na, calcemia e proteinuria di Bence-Jones 
nella norma. La paziente riferiva di essere 
monorene congenita, ipertesa, intollerante 
ai glicidi e affetta da cardiopatia ischemica 
(3 episodi di IMA, con posizionamento di 
5 stents coronarici). Inoltre tra le comorbi-
dità elencava asma bronchiale e sindrome 
del canale stretto lombare. La paziente as-
sumeva terapia con ASA, anti-ipertensivi, 
antilipemici, beta2-agonisti/steroidi per via 
inalatoria e cicli di steroidi per os per il suo 
quadro polmonare. L’Rx torace e l’ecografia 
addominale escludevano una patologia in-
fettiva in atto, l’urocoltura era negativa, la 
PCR nella norma, e nonostante la paziente 
non assumesse terapia steroidea da mesi, 
continuava a presentare neutrofilia anche 
ai controlli successivi. L’immunofissazio-
ne su plasma aveva rivelato un monoclone 
IgG lambda.

Lo striscio di sangue periferico evidenzia-
va la presenza di seppur rare forme immatu-
re (blasti 1%, promielociti 3%, mielociti 2%, 
metamielociti 5%, neutrofili 50%, linfociti 
23%, monociti 7%, basofili 5%, eosinofili 
4%). A completamento degli accertamenti, 
abbiamo richiesto l’analisi molecolare per 
BCR-ABL, ed in effetti l’esame è risultato 
positivo (BCR-ABL/ABL 92,1663%). La 
biopsia ossea ha confermato la diagnosi di 
leucemia mieloide cronica (LMC); non è 
stato possibile eseguire l’analisi citogene-
tica convenzionale per assenza di mitosi. 
La paziente ha rifiutato di sottoporsi a una 
seconda procedura di aspirazione midol-
lare ma la FISH su sangue midollare ha 
identificato un 93% di cellule Ph+. Anche 
su sangue midollare l’analisi molecolare è 
risultata positiva per p210 con trascritto 
b2a2. Abbiamo quindi posto diagnosi di 
LMC Philadelfia positiva (Ph+), a basso 
rischio Sokal.

A fine luglio 2010 è stata avviata terapia 
con imatinib al dosaggio standard di 400 
mg/die, ma a distanza di un mese è stato 
necessario interrompere il trattamento per la 
comparsa di dolore costrittivo toracico dopo 
sforzi modesti e vertigini. Soltanto dopo un 
mese, e a seguito di consulti neurologico, 
otorinolaringoiatrico e cardiologico negati-
vi, è stato possibile ritentare l’assunzione del 
farmaco ad un dosaggio minimo “di adatta-



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C. Fava, M. Fizzotti, G. Saglio, G. Rege-Cambrin

affetti da LMC e diabete, il trattamento con 
imatinib ha migliorato il diabete di tipo 2, 
probabilmente riducendo la disfunzione 
cellulare e la morte delle cellule responsa-
bili della resistenza all’insulina; sembra che 
imatinib sia responsabile della sopravvivenza 
cellulare e questo contribuisca all’effetto be-
nefico osservato nel diabete [4-6].

Per i pazienti con intolleranza o resisten-
za a imatinib sono stati approvati due inibi-
tori delle tirosin chinasi (TKI) di seconda 
generazione, nilotinib e dasatinib, che han-
no dimostrato ottimi profili di efficacia (Ta-
bella I) e di tollerabilità  [7], con scarse in-
tolleranze crociate con imatinib. In partico-
lare nilotinib, a differenza di imatinib, non 
ha come effetto collaterale la ritenzione di 
liquidi  [8] (Tabella II).

Nello studio di fase II condotto in pazien-
ti con LMC in fase cronica e accelerata re-
sistenti e intolleranti, un QTcF > 500 msec 
è stato osservato in < 1% di questi pazienti 
[9]; non sono stati osservati episodi di tor-
sione di punta negli studi clinici. Recente-
mente la cardiotossicità è stata valutata nei 
pazienti trattati in prima linea con imatinib 
o con nilotinib nell’ambito dello studio di 
fase III che prevedeva la randomizzazione 
dei pazienti con nuova diagnosi di LMC nei 
tre bracci di trattamento con imatinib 400 
mg versus nilotinib 300 o 400 mg due volte 
al giorno (bid) [9,10]. Nessun paziente ha 
mostrato un allungamento dell’intervallo 
QTc > 500 msec e non ci sono stati episodi 
di torsioni di punta. Inoltre non è stato ri-

Risposta (%)
Totale pazienti

N = 321

Resistenti a 
imatinib
N = 226

Intolleranti a 
imatinib
N = 95

MCyR 59 56 66

CCyR 44 41 51

Tabella I. Risposta 
citogenetica maggiore 
(MCyR ) e completa 
(CCyR) con nilotinib 
in pazienti che hanno 
fallito imatinib:  
follow-up minimo di 24 
mesi (modificata da [7])

A 6 mesi la citogenetica dimostrava 20/20 
mitosi negative e un valore di BCR-ABL/
ABL di 0,0434% e, attualmente, siamo in 
attesa della rivalutazione all’anno di terapia 
con nilotinib. La paziente non ha mai mani-
festato tossicità epatica, pancreatica e le sue 
condizioni cardiologiche sono rimaste stabili 
nel tempo. Vista la tolleranza della terapia, 
si prenderà in considerazione un aumento 
del dosaggio a 600 mg.

DISCUSSIONE

Imatinib è considerato la cura standard 
per il trattamento in prima linea dei pazienti 
affetti da LMC Ph+. L’IRIS è stato il pri-
mo studio randomizzato di fase III che ha 
stabilito, ormai da più di dieci anni, la su-
periorità di imatinib rispetto all’associazione 
di interferone e citarabina. Inoltre imatinib 
ha mostrato negli anni un ottimo profilo di 
tollerabilità. In particolare patologie car-
diache, vascolari o del metabolismo sono 
state riportate con frequenza non comune 
(≥ 1/1.000, < 1/100) o rara (≥ 1/10.000, < 
1/1.000) durante il trattamento con imatinib 
dei pazienti con LMC Ph+ [1]. Palpitazio-
ni, tachicardia, scompenso cardiaco, edema 
polmonare, ipertensione o ipotensione sono 
stati di riscontro non comune; rari i casi di 
aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, 
infarto miocardico, angina pectoris, effusione 
pericardica [1,2]. Anche l’esperienza con i 
pazienti affetti da GIST e trattati con ima-
tinib ha confermato che imatinib non è una 
causa comune di cardiotossicità [3].

Tra gli effetti collaterali metabolici non 
comuni di imatinib sono riportati ipokalie-
mia, aumento dell’appetito, ipofosfatemia, 
diminuzione dell’appetito, disidratazione, 
gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglice-
mia, iponatriemia. Per contro è stato ripor-
tato che, in un modesto numero di pazienti 

Quali domande il medico dovrebbe porsi di fronte a un caso analogo?
Trovandosi di fronte ad un caso del genere il medico dovrebbe, prima di tutto, avere un 
quadro delle condizioni generali del paziente e dei rischi connessi con la sua LMC. In parti-
colare è opportuna, in qualunque categoria di pazienti, una valutazione iniziale del rischio 
cardiovascolare, includendo un ECG per la valutazione del QTc basale, da monitorare nel 
tempo. È anche importante raccogliere un profilo metabolico iniziale, con la valutazione 
di glicemia e assetto lipidico basali, anch’essi da monitorare nel tempo. Il medico dovrebbe 
tuttavia ricordare che, se non trattata o sotto-trattata, la LMC è una malattia gravata da 
un alto rischio di progressione e pertanto merita una terapia adeguata. Nilotinib si è dimo-
strato un farmaco efficace e maneggevole ed è importante considerare che ogni terapia richiede 
un attento monitoraggio per la prevenzione e il trattamento precoce degli effetti collaterali



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 6)

Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple

mento. La maggior parte dei pazienti non ha 
dovuto modificare la terapia. Le variazioni 
dei parametri esaminati sono state molto 
modeste e non è stata evidenziata nessuna 
differenza in termini di efficacia del tratta-
mento tra questa sottopopolazione e i pa-
zienti non diabetici.

Il peggioramento della funzione renale (la 
nostra paziente ha sviluppato un aumento 
della creatinina rispetto ai valori di partenza) 
è una complicanza non comune nei pazienti 
trattati con imatinib, così come le vertigini e 
le palpitazioni, mentre la nausea e gli edemi 
declivi sono complicanze molto frequenti.

Visto il quadro polmonare della nostra pa-
ziente (che richiede cicli frequenti di terapia 
antibiotica e steroidea per riacutizzazioni 
bronchitiche), abbiamo ritenuto che fosse a 
rischio di insorgenza di versamento pleurico 
con dasatinib e abbiamo deciso di trattare la 
signora con nilotinib, avendo ben presenti 
la sua sindrome metabolica e la cardiopatia 
ischemica. Dai dati della letteratura, tutta-
via, emerge che queste due condizioni non 
rappresentano una controindicazione al trat-
tamento con nilotinib per cui è anche stata 
descritta una intolleranza crociata minima 
con imatinib. Inoltre è stato recentemente 
suggerito da studi in vivo su animali che 
nilotinib potrebbe limitare la progressio-
ne del danno cronico renale [11]. Bisogna 
però tenere conto del fatto che i pazienti con 
condizioni generali molto compromesse so-
litamente vengono esclusi dagli studi clinici. 
È prudente perciò che tutti i pazienti, e in 
particolare quelli con malattia cardiaca o con 
fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca, 
vengano monitorati attentamente. È con-
sigliabile uno stretto monitoraggio dell’ef-
fetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di 
effettuare un ECG basale prima di iniziare 
la terapia con nilotinib e come indicato cli-
nicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia 
(che possono influenzare il QT) devono es-
sere corrette prima della somministrazione 

scontrato nessun paziente con una frazione 
di eiezione in trattamento < 45% o una ri-
duzione assoluta di frazione di eiezione > 
15%. I dati sono anche stati analizzati nel 
tentativo di individuare casi con cardiopatia 
ischemica. Un totale di 11 pazienti ha avuto 
manifestazioni di malattia cardiaca ischemi-
ca (9 angina pectoris e 2 infarto del miocar-
dio) dopo una mediana di trattamento di 18 
mesi: 3 pazienti (1%) con nilotinib 300 mg 
bid, 6 (2%) con nilotinib 400 mg bid, e2 (< 
1%) con imatinib. Di questi pazienti, la mag-
gior parte aveva una condizione patologica 
preesistente o fattori di rischio cardiaci, e 
solo un paziente ha sospeso definitivamente 
la terapia per l’insorgenza di un evento ische-
mico cardiaco. Non ci sono stati casi di mor-
te improvvisa.

Nell’ambito dello stesso studio sono sta-
te valutate eventuali variazioni dal baseline 
del metabolismo del glucosio, con l’analisi 
di parametri quali la glicemia a digiuno, 
l’insulina,il C-peptide e l’HbA1c a 12 mesi 
[11]. Sono state valutate anche eventuali 
variazioni di peso. I pazienti trattati con 
nilotinib sono stati quelli più a rischio di 
sviluppare iperglicemia: tra 836 pazienti si è 
manifestato un qualunque grado di ipergli-
cemia nel 38%, 42%, e 22% dei pazienti trat-
tati con, rispettivamente, nilotinib 300 mg 
bid, nilotinib 400 mg bid o imatinib (gradi 
3/4 in 6%, 4%,e 0%). L’iperglicemia è stato 
un effetto collaterale di frequente riscontro 
anche nello studio di fase II con i pazienti 
trattati in seconda linea con nilotinib: circa 
il 70% ha sviluppato un qualunque grado di 
iperglicemia, di cui il 12% di grado 3-4 [7]. 
Tuttavia nello studio in prima linea nessun 
paziente si è trovato nelle condizioni di dover 
sospendere il trattamento e non ci sono state 
complicanze serie dell’iperglicemia. Inoltre 
sono stati analizzati 23 pazienti trattati con 
nilotinib 300 mg bid, 18 con nilotinib 400 
mg bid, e 16 con imatinib, affetti da diabete 
mellito di tipo 2 prima di iniziare il tratta-

Pazienti con LMC - fase 
cronica  (n = 95)

Cause di intolleranza a imatinib

AE non 
ematologici

n (%)

Rash/cute
n (%)

Ritenzione di 
liquidi
n (%)

Diarrea
n (%)

Incremento 
ALT/AST
n (%)

Mialgia/
artralgia

n (%)

Intolleranti a imatinib - AE grado 
3/4 o AE grado 2 persistenti

60 (63) 28 (29) 18 (19) 12 (13) 3 (3)/4 (4) 10 (11)

AE grado 3/4 o AE grado 2 
persistenti con nilotinib

4 0 0 3 1/0 0

AE grado 3/4 con nilotinib 1 0 0 1 0/0 0

Tabella II. Minima 
cross-intolleranza tra 
pazienti trattati con 
imatinib e poi con 
nilotinib (modificata 
da [8])
AE = eventi avversi



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 6)

C. Fava, M. Fizzotti, G. Saglio, G. Rege-Cambrin

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di nilotinib e controllate periodicamente 
durante la terapia.

Durante il trattamento la nostra paziente 
ha eseguito esami ematochimici di routine, 
consulenze diabetologiche per l’ottimizza-
zione del regime dietetico, ECG, ecocardio-
grammi e visite cardiologiche di controllo a 
cadenza semestrale che hanno evidenziato 
una sostanziale stabilità del suo quadro cli-
nico, in contemporanea con la remissione 
molecolare della LMC.

Punti chiave
 y Minima intolleranza crociata tra nilotinib e imatinib
 y La condizione di cardiopatia non sembra rappresentare una con-
troindicazione al trattamento con nilotinib. Negli studi clinici sono 
stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata. Si deve 
quindi prestare cautela in pazienti con disturbi cardiaci significativi

 y Nilotinib è maneggevole nei pazienti affetti o a rischio di svilup-
pare diabete, con efficacia confrontabile con quella della popola-
zione generale


	Importanza della comorbidità e utilità dell’“early shift” terapeutico nella gestione del paziente con LMC
	Fabio Stagno 1

	Efficacia di nilotinib come terza linea di terapia in un paziente con leucemia mieloide cronica di lunga durata e possibile controindicazione cardiologica
	Ester Maria Orlandi 1, Sara Redaelli 2

	Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica in risposta non ottimale a imatinib
	Ferdinando Porretto 1

	Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple
	Carmen Fava 1, Marco Fizzotti 2, Giuseppe Saglio 1, Giovanna Rege-Cambrin 1

	Switch precoce a nilotinib 
in un caso di risposta 
non ottimale a imatinib
	Alessandra Iurlo 1, Tommaso Radice 1, Chiara de Philippis 1, Manuela Zappa 1, Mauro Pomati 1, Agostino Cortelezzi 1


