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Clinical Management Issues

Durante il ricovero inizialmente era stata 
impiegata terapia citoriduttiva con citara-
bina in infusione continua e idrossiurea per 
os, che avevano portato a una progressiva 
riduzione della leucocitosi, indi si era pas-
sati a trattamento con imatinib, inibitore 
delle tirosin-chinasi (TKI), al dosaggio di 
400 mg/die.

CASO CLINICO

Nel marzo 2011 viene riferito presso il 
nostro centro un ragazzo egiziano di 22 anni 
affetto da leucemia mieloide cronica diagno-
sticata nel settembre dell’anno precedente 
presso un altro ospedale.

Il paziente era stato ricoverato per pria-
pismo secondario a leucocitosi severa (GB 
318.000/mm3) e anemia normocromica-
normocitica (Hb 11 g/dl). All’esame obiet-
tivo era presente splenomegalia, con volume 
della milza che, all’ecografia, misurava 180 
mm x 70 mm. La valutazione morfologica e 
citogenetico-molecolare su sangue midollare 
concludeva per leucemia mieloide cronica 
Ph+. L’alterazione citogenetica era presente 
nella totalità delle metafasi analizzate e il 
trascritto di fusione era risultato essere b2a2.

Sulla scorta dei dati clinico-laboratoristici 
il rischio Sokal era risultato intermedio.

Perché descriviamo questo caso
Per mostrare come nei pazienti con ri-
sposta sub-ottimale a imatinib, lo switch 
precoce a un inibitore delle tirosin-chi-
nasi (TKI) di seconda generazione per-
metta di ottenere rapidamente ottime ri-
sposte con un conseguente miglioramento 
sia della Overall Survival (OS) sia della 
Event Free Survival (EFS) Corresponding authorDott.ssa Alessandra Iurlo

aiurlo@policlinico.mi.it

Caso clinico

Abstract
We report a case of excellent response to nilotinib in a 22 years old man with chronic myeloid 
leukemia in suboptimal response to imatinib. After diagnosis he started cytoreductive therapy 
with cytarabine and hydroxyurea, then he begun therapy with imatinib 400 mg/day.
After 3 months of treatment, he obtained a complete hematologic response (CHR) and a minor 
cytogenetic response (minor CyR). At 6 months CHR was confirmed, but bone marrow analysis 
showed increasing number of Ph+ cells (minimal CyR) and non significant reduction of BCR-
ABL levels. According to ELN (European LeukemiaNet) guidelines, this is considered a 
suboptimal response. Clonal evolution, kinase domain mutations and reduced drug intake were 
excluded, thus we decided to early switch to nilotinib at 400 mg/BID.
After 3 months of treatment we obtained a complete cytogenetic response (CCyR) and a strong 
reduction of BCR-ABL transcript, almost reaching a major molecular response (MMR).

Keywords: Chronic Myeloid Leukemia; early switch; Nilotinib
Early switch to nilotinib in a case of non-optimal response to imatinib
CMI 2011; 5(Suppl 6): 23-26

1 Divisione di Ematologia-
Fondazione Ca’ Granda, 
Ospedale Policlinico, 
Università di Milano

Alessandra Iurlo 1, Tommaso Radice 1, Chiara de Philippis 1, 
Manuela Zappa 1, Mauro Pomati 1, Agostino Cortelezzi 1

Switch precoce a nilotinib  
in un caso di risposta  

non ottimale a imatinib

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 6)

Switch precoce a nilotinib in un caso di risposta non ottimale a imatinib

A 3 mesi dall’inizio di tale terapia è stata 
eseguita una nuova valutazione midollare 
che ha mostrato l’ottenimento di una CCyR 
[50/50] e un netto decremento del trascrit-
to di fusione (0,96% IS), trascritto che è 
risultato ulteriormente ridotto a un control-
lo successivo (0,13% IS).

DISCUSSIONE

L e raccomandazioni dell’European 
Leukemia Net (ELN) [1] e dell’European 
Society for Medical Oncology (ESMO) 
[2] hanno introdotto nel 2009 il concetto 
di risposta sub-ottimale, riconoscendo una 
classe di pazienti nei quali l’outcome potreb-
be non essere favorevole come per i pazienti 
ottimali. D’altra parte il valore predittivo che 
l’ottenimento della CCyR ha sull’outcome 
era già stato ampiamente dimostrato nello 
studio IRIS; infatti, nei pazienti che avevano 
ottenuto la CCyR, la Overall Survival (OS) e 
la Event Free Survival (EFS) risultavano es-
sere rispettivamente del 86% e 81% a 7 anni 
[3]. Tale aspetto è stato in seguito conferma-
to anche in pazienti in fase cronica tardiva 
[4], diventando quindi una pietra miliare nel 
trattamento dei pazienti con LMC.

Più recentemente particolare enfasi è sta-
ta data al timing dell’ottenimento della ri-
sposta citogenetica completa, in quanto la 
probabilità di raggiungerla si riduce progres-
sivamente nel tempo [5,6,7]. Come illustra-
to nella Tabella II, infatti, la percentuale di 
pazienti che raggiungono la CCyR non 
avendola ancora ottenuta a 3, 6, 12 mesi de-
cresce in maniera statisticamente significa-
tiva (75% vs 57% vs 42%, p = 0,002). Nello 
stesso studio è anche emerso che il conse-
guimento della CCyR impatta sulla proba-
bilità di ottenere risposta molecolare mag-
giore (MMR), e anche in questo caso la 
differenza è statisticamente significativa 
(62% vs 43% vs 31%, p = 0,004).

È inoltre da sottolineare che le risposte a 3 
o 6 mesi hanno un valore predittivo qualita-
tivamente differente da quelle ottenute a 12 

Domande da porsi
 y Qual è il significato dell ’ottenimento 
della CCyR?

 y Come il timing di raggiungimento della 
CCyR influenza la OS e la EFS?

 y Che correlazione c’è tra ottenimento 
della CCyR e della MMR?

Periodo Evento Risultati

Settembre 2010 Diagnosi LMC (rischio 
intermedio secondo Sokal) 
Inizia imatinib 400 mg/die

Ottobre 2010 Follow-up mese +1 Risposta ematologica completa

Dicembre 2010 Follow-up mese +3 Risposta citogenetica minore
Q-RT-PCR 62%

Marzo 2011 Follow-up mese +6 Risposta citogenetica minima
Q-RT-PCR 35,61%

Giugno 2011 Follow-up mese +9
Ricerca mutazioni 
puntiformi
Switch a nilotinib 800 mg/die

Q-RT-PCR 20,16%
Assenti

Ottobre 2011 Follow-up mese +3 Risposta citogenetica completa
Q-RT-PCR 0,961%

Dicembre 2011 Ultimo monitoraggio 
molecolare 

Q-RT-PCR 0,1321%

 

Tabella I. Sintesi 
della storia clinica del 
paziente

Outcome dei pazienti (%)

Mesi di 
trattamento

N (%)  
in CCyR

N (%) non 
in CCyR

CCyR MMR Evento

3 143 (56) 109 (43) 75 62 23

6 190 (79) 47 (20) 57 43 34

12 200 (85) 26 (12) 42 31 38

p 0,002 0,004 0,16

Tabella II. Outcome dei 
pazienti in relazione 
alla CCyR ottenuta 
o meno a specifici 
timepoints durante 
terapia con imatinib 
(modificato da [6])

Alla rivalutazione a 3 mesi dall’inizio della 
terapia con TKI, era stata ottenuta, oltre alla 
risposta ematologica completa (CHR), una 
risposta citogenetica minore (minor CyR) 
con il 65% di metafasi Ph+. Il numero di 
copie di trascritto ibrido normalizzato ri-
spetto al controllo ed espresso in percentua-
le secondo scala internazionale (IS) era del 
62%; veniva quindi mantenuta la terapia con 
imatinib senza particolari effetti collaterali.

Alla rivalutazione a 6 mesi si manteneva 
la CHR, ma l’analisi citogenetica mostrava 
il cromosoma Ph+ nell’86% delle metafasi 
(minimal CyR). In accordo con le racco-
mandazioni dell’European LeukemiaNet 
la risposta era dunque da considerarsi sub-
ottimale. L’analisi molecolare evidenziava un 
trascritto pari al 35,61% IS.

Il paziente veniva inviato presso il nostro 
Centro e, in considerazione dei dati sopra 
riportati, si provvedeva ad attivare la ricerca 
MUD (Matched Unrelated Donor) in quanto 
non era possibile verificare con certezza la 
completa compatibilità HLA con la sorella 
(il test era stato eseguito fuori Italia con una 
tecnica a bassa risoluzione) e ci si riservava 
di attendere una nuova rivalutazione mole-
colare prima di decidere eventuali cambia-
menti terapeutici.

A 9 mesi, come riassunto nella Tabella I, 
non era ancora stato ottenuto un migliora-
mento significativo della risposta molecola-
re. Nell’ipotesi di resistenza veniva eseguita 
la ricerca di mutazioni puntiformi, risultate 
assenti, e modificato l’approccio terapeutico, 
sostituendo imatinib con nilotinib al dosag-
gio di 400 mg per  2/die.



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 6)

A. Iurlo, T. Radice, C. de Philippis, M. Zappa, M. Pomati, A. Cortellezzi 

Risultati ancora più incoraggianti sono ri-
portati nei pazienti trattati in prima linea 
con nilotinib [9,12,13].

Nel nostro caso abbiamo osservato, a di-
stanza di soli 3 mesi dall’inizio del tratta-
mento con nilotinib, l’ottenimento di CCyR 
e una drammatica riduzione del trascritto di 
fusione che è passato dal 20,16% allo 0,96% 

(IS). Tale evento è risultato ancora più evi-
dente all’ultimo controllo effettuato, quan-
do il valore ottenuto è stato di 0,13% (IS). 
Il farmaco, peraltro ben tollerato, non ha 
causato alterazioni biochimiche ed elettro-
cardiografiche e, al momento, visti gli ottimi 
risultati ottenuti, l’opzione trapiantologica è 
stata accantonata.

Nell’ambito del continuo evolversi dello 
scenario terapeutico, sarebbe auspicabile che 
i pazienti in risposta sub-ottimale usufrui-
scano precocemente di uno switch a TKI di 
seconda generazione, farmaci che permetto-
no di ottenere risposte sempre più precoci 
e più profonde.

Punti chiave
 y Nei casi di risposta sub-ottimale è con-
sigliabile un cambio precoce di terapia

 y Nilotinib si conferma essere un potente e 
selettivo inibitore di BCR-ABL

o 18 mesi. Uno studio dell’M.D. Anderson 
Cancer Center su 281 pazienti in fase cro-
nica ha infatti dimostrato una notevole dif-
ferenza in termini di EFS e Treatment Free 
Survival (TFS) a 4 anni tra i pazienti defi-
niti ottimali e sub-ottimali (Tabella III) [8].

Nel caso riportato, a 6 mesi dall’inizio del-
la terapia con imatinib, era stata riscontrata 
una minimal CyR e il paziente era quindi 
stato considerato in risposta sub-ottimale.

Pazienti con tale risposta rappresentano 
una sfida dal punto di vista terapeutico e 
in letteratura ci sono ancora pochi dati de-
rivanti da trials clinici che indichino quale 
sia la strategia migliore da seguire in questi 
casi [8]. Le opzioni terapeutiche nel subset 
dei pazienti sub-ottimali contemplano 
l’incremento del dosaggio di imatinib o lo 
switch terapeutico a TKI di II generazione. 

Recentemente lo studio ENESTnd ha di-
mostrato che l’incremento del dosaggio di 
imatinib può non essere una valida opzione 
terapeutica in quanto i pazienti trattati con 
la dose escalation non avevano ottenuto al-
cun miglioramento nel 57% dei casi [9,10].

A questo punto, dopo esserci accertati 
della corretta assunzione del farmaco e in 
considerazione anche della giovane età del 
paziente, abbiamo optato per uno switch a 
TKI di seconda generazione con nilotinib, 
un potente inibitore selettivo di BCR-ABL 
che presenta una migliore specificità rispet-
to a imatinib [11]. L’utilizzo di tale farmaco 
trova impiego nei casi resistenti o intolleranti 
a imatinib e, più recentemente, anche come 
trattamento di prima linea. La MCyR e la 
CCyR nei pazienti trattati in seconda linea 
con nilotinib viene ottenuta rispettivamen-
te nel 59% e nel 44% dei casi, con una OS 
a 24 mesi dell’87%. Tale dato è da riferirsi 
ai pazienti che, in terapia con imatinib, non 
avevano perso la risposta ematologica ma 
presentavano intolleranza/resistenza [11]. 

Probabilità di raggiungere i risultati indicati (%)

Outcome EFS 4 anni TFS 4 anni CCyR mai raggiunta MMR mai raggiunta Trasformazione

Risposta Opt Sub-opt Opt Sub-opt Opt Sub-opt Opt Sub-opt Opt Sub-opt

Mesi di trattamento

6 mesi 93 45 95 60 97 30 80 0 6 30

12 mesi 96 87 96 93 72 18 82 39 5 5

18 mesi ND ND ND ND NA NA NA 66 4 5

Tabella III. Outcomes 
a lungo termine in 
relazione alla risposta 
a imatinib (ottimale 
vs sub-ottimale) o alla 
MMR a 6,12 e 18 mesi 
(modificato da [8])
CCyR = Complete 
Cytogenetic Response
MMR = major molecular 
response
EFS = Event Free Survival
NA = non applicabile
ND = non disponibile
Opt = Ottimale
Sub-Opt = Sub-ottimale
TFS = Treatment Free 
Survival

A 3 mesi dall’inizio di tale terapia è stata 
eseguita una nuova valutazione midollare 
che ha mostrato l’ottenimento di una CCyR 
[50/50] e un netto decremento del trascrit-
to di fusione (0,96% IS), trascritto che è 
risultato ulteriormente ridotto a un control-
lo successivo (0,13% IS).

DISCUSSIONE

L e raccomandazioni dell’European 
Leukemia Net (ELN) [1] e dell’European 
Society for Medical Oncology (ESMO) 
[2] hanno introdotto nel 2009 il concetto 
di risposta sub-ottimale, riconoscendo una 
classe di pazienti nei quali l’outcome potreb-
be non essere favorevole come per i pazienti 
ottimali. D’altra parte il valore predittivo che 
l’ottenimento della CCyR ha sull’outcome 
era già stato ampiamente dimostrato nello 
studio IRIS; infatti, nei pazienti che avevano 
ottenuto la CCyR, la Overall Survival (OS) e 
la Event Free Survival (EFS) risultavano es-
sere rispettivamente del 86% e 81% a 7 anni 
[3]. Tale aspetto è stato in seguito conferma-
to anche in pazienti in fase cronica tardiva 
[4], diventando quindi una pietra miliare nel 
trattamento dei pazienti con LMC.

Più recentemente particolare enfasi è sta-
ta data al timing dell’ottenimento della ri-
sposta citogenetica completa, in quanto la 
probabilità di raggiungerla si riduce progres-
sivamente nel tempo [5,6,7]. Come illustra-
to nella Tabella II, infatti, la percentuale di 
pazienti che raggiungono la CCyR non 
avendola ancora ottenuta a 3, 6, 12 mesi de-
cresce in maniera statisticamente significa-
tiva (75% vs 57% vs 42%, p = 0,002). Nello 
stesso studio è anche emerso che il conse-
guimento della CCyR impatta sulla proba-
bilità di ottenere risposta molecolare mag-
giore (MMR), e anche in questo caso la 
differenza è statisticamente significativa 
(62% vs 43% vs 31%, p = 0,004).

È inoltre da sottolineare che le risposte a 3 
o 6 mesi hanno un valore predittivo qualita-
tivamente differente da quelle ottenute a 12 

Domande da porsi
 y Qual è il significato dell ’ottenimento 
della CCyR?

 y Come il timing di raggiungimento della 
CCyR influenza la OS e la EFS?

 y Che correlazione c’è tra ottenimento 
della CCyR e della MMR?

Periodo Evento Risultati

Settembre 2010 Diagnosi LMC (rischio 
intermedio secondo Sokal) 
Inizia imatinib 400 mg/die

Ottobre 2010 Follow-up mese +1 Risposta ematologica completa

Dicembre 2010 Follow-up mese +3 Risposta citogenetica minore
Q-RT-PCR 62%

Marzo 2011 Follow-up mese +6 Risposta citogenetica minima
Q-RT-PCR 35,61%

Giugno 2011 Follow-up mese +9
Ricerca mutazioni 
puntiformi
Switch a nilotinib 800 mg/die

Q-RT-PCR 20,16%
Assenti

Ottobre 2011 Follow-up mese +3 Risposta citogenetica completa
Q-RT-PCR 0,961%

Dicembre 2011 Ultimo monitoraggio 
molecolare 

Q-RT-PCR 0,1321%

 

Tabella I. Sintesi 
della storia clinica del 
paziente

Outcome dei pazienti (%)

Mesi di 
trattamento

N (%)  
in CCyR

N (%) non 
in CCyR

CCyR MMR Evento

3 143 (56) 109 (43) 75 62 23

6 190 (79) 47 (20) 57 43 34

12 200 (85) 26 (12) 42 31 38

p 0,002 0,004 0,16

Tabella II. Outcome dei 
pazienti in relazione 
alla CCyR ottenuta 
o meno a specifici 
timepoints durante 
terapia con imatinib 
(modificato da [6])



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(Suppl 6)

Switch precoce a nilotinib in un caso di risposta non ottimale a imatinib

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Chronic Myeloid Leukemia: the GIMEMA working party on CML. J Clin Oncol 2008; 26: 
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chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 
3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 2011; 12: 841-51

10. Saglio G, Hochhaus A, Guilhot F, Gattermann N, Wang MC, De Souza C et al. Nilotinib is 
associated with fewer treatment failures and suboptimal responses vs imatinib in patients with 
newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): Results From 
ENESTnd. Haematologica 2011; 96(s2): 58-59 abstract 155

11. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, Pinilla-Ibarz J, Larson RA, Gottermann N et al. Nilotinib 
is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance 
or intollerance: 24-mounth follow-up results. Blood 2011; 117: 1141-5

12. Rosti G, Castagnetti F, Palandri F, Breccia M, Levato L, Gugliotta G et al. Nilotinib for the 
frontline tratment of Ph+ chronic myeloid leukemia. Blood 2009; 114: 4933-8

13. Cortes J, O’Brien S, Jones D, Ferrajoli A, Konopleva M, Borthakur G et al. Efficacy of nilotinib 
(formerly AMN107) in patients with newly diagnosed, previously untreated Philadelphia 
Chromosome (Ph)-positive Chronic Myelogenous Leukemia in early chronic phase (CML-
CP). Blood 2008; 112:170 abstract 446


	Importanza della comorbidità e utilità dell’“early shift” terapeutico nella gestione del paziente con LMC
	Fabio Stagno 1

	Efficacia di nilotinib come terza linea di terapia in un paziente con leucemia mieloide cronica di lunga durata e possibile controindicazione cardiologica
	Ester Maria Orlandi 1, Sara Redaelli 2

	Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica in risposta non ottimale a imatinib
	Ferdinando Porretto 1

	Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple
	Carmen Fava 1, Marco Fizzotti 2, Giuseppe Saglio 1, Giovanna Rege-Cambrin 1

	Switch precoce a nilotinib 
in un caso di risposta 
non ottimale a imatinib
	Alessandra Iurlo 1, Tommaso Radice 1, Chiara de Philippis 1, Manuela Zappa 1, Mauro Pomati 1, Agostino Cortelezzi 1


