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Clinical Management Issues

Mario Annunziata 1

Nilotinib nella leucemia mieloide 
cronica: un approccio globale

Editoriale

1 Divisione di Ematologia 
con Trapianto, 
Azienda Ospedaliera 
Cardarelli, Napoli

Gli inibitori di tirosin chinasi (TKI) han-
no profondamente rivoluzionato l’approccio 
terapeutico ai pazienti affetti da leucemia 
mieloide cronica, modificando il decorso 
abituale della malattia e migliorando sensi-
bilmente la qualità di vita dei pazienti stes-
si. Imatinib è stato il primo di questa classe 
di farmaci a mostrarsi in grado di bloccare 
l’attività e la proliferazione di Bcr-abl e di 
indurre apoptosi nelle cellule che espri-
mono tale trascritto. Prima di imatinib il 
trattamento di scelta in pazienti con nuova 
diagnosi di leucemia mieloide cronica era 
l’interferone o, in pazienti candidabili, il 
trapianto allogenico. Nei primi anni 2000 lo 
studio IRIS (International Randomized Study 
of interferon and STI571), un trial randomiz-
zato di fase III, ha evidenziato in maniera 
inequivocabile i vantaggi di imatinib rispetto 
a quello che fino ad allora era considerato 
il gold standard terapeutico, interferone + 
citarabina. La percentuale stimata di rispo-
ste citogenetiche complete a 18 mesi si ag-
girava intorno al 76% nel braccio imatinib 
contro il 14% del braccio interferone e cita-
rabina (P < 0,001); la sopravvivenza libera 
da progressione a fase accelerata o blastica 
era 96% contro 91%. L’analisi a 5 anni dello 
studio IRIS ha evidenziato 87% di risposte 
citogenetiche complete, 83% di Progression 
free survival e 89% di Overall survival tra i 
pazienti randomizzati a imatinib. Questo 
studio inoltre, ha il merito di avere un lun-
go follow up; l’analisi a 8 anni ha aggiunto 
ulteriori importanti dati, tra cui il rischio di 
progressione che rimane estremamente bas-
so nei pazienti che rispondono a imatinib; le 
progressioni sono state osservate nei primi 5 

anni di malattia, nella misura del 1,5%, 2,8%, 
1,8%, 0,9%, 0,5% per anno, diventando poi 
trascurabili negli anni successivi. Da sotto-
lineare che nessun paziente che otteneva la 
risposta molecolare completa al 12° mese di 
trattamento con imatinib è successivamente 
progredito.

Nonostante questi risultati sorprendenti 
una parte di pazienti può evidenziare nel 
corso del trattamento una resistenza prima-
ria o, più frequentemente secondaria, a ima-
tinib; una minima parte, inferiore al 4%, deve 
sospendere definitivamente per comparsa di 
effetti collaterali. I dati a lungo termine dello 
studio citato indicano infatti che circa il 60% 
dei pazienti ha raggiunto e mantenuto la 
remissione citogenetica completa. In questi 
ultimi anni numerosi autori hanno studiato 
attentamente i meccanismi alla base della 
resistenza a imatinib; tra questi le mutazio-
ni puntiformi di ABL sono quelli maggior-
mente analizzati. Ne sono state descritte ad 
oggi oltre 90, alcune più frequenti di altre, 
riscontrate nel 30-50% dei resistenti.

Per cercare di superare i meccanismi di 
resistenza sono stati sviluppati i cosiddetti 
inibitori di tirosin chinasi di seconda ge-
nerazione; nilotinib e dasatinib sono stati i 
primi a essere approvati nella seconda metà 
degli anni 2000 per pazienti affetti da leu-
cemia mieloide cronica, in differenti fasi di 
malattia, resistenti e/o intolleranti a imatinib. 
Nilotinib in particolare è stato sviluppato a 
partire dalla molecola di imatinib, ottimiz-
zando il legame con Bcr-abl e consentendo 
di superare i meccanismi di resistenza. In 
studi di fase II/III condotti su pazienti resi-
stenti o intolleranti alla prima linea, nilotinib 

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.



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Editoriale

ha dimostrato, a un follow up di 24 mesi, 
59% di risposte citogenetiche maggiori, e 
tra queste il 44% complete, e la sopravvi-
venza globale intorno all’87%. Anche in 
fase accelerata nilotinib si è dimostrato 
efficace, facendo registrare il 32% di ri-
sposte citogenetiche maggiori e l’80% di 
sopravvivenza globale a 12 mesi.

Prima della comparsa degli inibitori di 
seconda generazione l’alternativa per pa-
zienti con risposta sub-ottimale o resisten-
ti, era rappresentata dalla dose escalation di 
imatinib, a 600/800 mg die. Tale opzione 
però, nella pratica clinica si è rivelata poco 
valida perché gravata da elevata tossicità 
che, a sua volta, inficiava il risultato tera-
peutico. I dati di una serie di studi riflet-
tono in pieno tali esperienze cliniche, con-
fermando la superiorità degli inibitori di 
seconda generazione rispetto alle alte dosi 
di imatinib nei pazienti resistenti. Il caso 
clinico presentato da Porrini e Montefusco, 
in questo supplemento di Clinical Mana-
gement Issues, è esplicativo in tal senso; ad 
un giovane uomo in risposta sub-ottimale 
per assenza di risposta molecolare a 18 e 24 
mesi dall’inizio delle dosi standard di ima-
tinib, veniva somministrata la dose di 800 
mg/die. Nonostante la ottima compliance 
del paziente e nonostante l’assenza di mu-
tazioni puntiformi, al 36° mese si riscon-
trava un notevole aumento del trascritto; 
la diversione terapeutica con nilotinib a 
800 mg die permetteva di raggiungere la 
risposta molecolare maggiore a soli 3 mesi, 
e la risposta molecolare completa a 24 mesi, 
mantenuta poi nel tempo.

I successivi casi descritti mettono in 
evidenza un ulteriore aspetto nell’uso de-
gli inibitori di tirosin chinasi: la tossicità. 
La tollerabilità degli inibitori va costante-
mente tenuta in considerazione, essendo 
strettamente connessa alla compliance, 
che a sua volta rientra tra i meccanismi di 
resistenza.

Caocci e colleghi descrivono il successo 
terapeutico ottenuto con nilotinib in un 
paziente di 74 anni, in terza linea di tera-
pia, con precedenti gravi tossicità da TKI. 
Il paziente ha presentato tossicità extrae-
matologica con eritema maculo-papulare 
di grado 3 in corso di imatinib, e succes-
sivamente ginecomastia e poi versamento 
pleurico in corso di dasatinib; l’impiego di 
nilotinib alla dose di 600 mg die, ha per-
messo di ottenere una remissione mole-
colare persistente senza comparsa di alcun 
effetto collaterale. Il caso descritto confer-

ma inoltre i dati derivati dagli studi clinici di 
registrazione di nilotinib in seconda linea, in 
cui non è presente cross reattività con imati-
nib, e conferma l’efficacia e la buona tollera-
bilità di nilotinib anche in pazienti anziani, 
come recenti lavori suggeriscono.

L’assenza di effetti collaterali indotti da 
nilotinib in pazienti con tossicità conse-
guente a precedente terapia è ben eviden-
ziato anche dal caso presentato da Russo; 
una donna con una diagnosi di lunga data 
di leucemia mieloide cronica sperimentava 
una tardiva tossicità ematologica di grado 
severo accompagnata da neuropatia peri-
ferica in corso di terapia con interferone 
alfa-2b, a dispetto della riduzione di dose e 
della ottima risposta molecolare. Lo switch a 
nilotinib permetteva di mantenere la rispo-
sta molecolare completa senza alcun effetto 
collaterale. Il caso assume maggior rilievo in 
quanto, rispetto a imatinib, non esistono in 
letteratura molti casi riportati di sommini-
strazione di nilotinib in seconda linea dopo 
interferone.

Sulla scorta degli studi di seconda linea, 
gli inibitori di seconda generazione sono sta-
di valutati anche in pazienti in fase cronica 
all’esordio, permettendo così la registrazione 
di nilotinib e dasatinib come farmaci di pri-
ma linea. Il primo studio in ordine di tempo 
è stato il GIMEMA, in cui 73 pazienti ri-
cevevano nilotinib 400 mg due volte al dì, e 
ottenevano alti tassi di risposta citogenetica 
e molecolare, rispettivamente, 96% e 85%, 
ad un anno. Il successivo studio registrativo 
ENESTnd ha messo a confronto, in pazienti 
in fase cronica all’esordio di malattia, ima-
tinib a dose standard verso nilotinib a due 
schedule di trattamento, 300 mg o 400 mg 
due volte al giorno. L’endpoint primario del-
lo studio è stato largamente raggiunto, con il 
44% dei pazienti che ottenevano una rispo-
sta molecolare maggiore a 12 mesi contro 
22% di quelli nel braccio imatinib. Il dato è 
tanto più importante in quanto è ottenuto 
indipendentemente dal rischio Sokal all’e-
sordio; inoltre le differenze si mantenevano 
significative anche valutando le sole risposte 
molecolari profonde, MR4 e MR4,5 (rispet-
tivamente 20% vs 6%, 11% vs 1%). Un follow 
up dello studio più lungo ha permesso di va-
lutare anche un tasso di progressioni in fase 
avanzata di malattia significativamente più 
basso nel gruppo di pazienti in trattamento 
con nilotinib, e ha dimostrato che la com-
parsa di recidive avviene nei primi 2 anni di 
trattamento diventando poi trascurabili. La 
profondità della risposta a nilotinib si affian-



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M. Annunziata

ca inoltre alla rapidità della risposta, infatti 
il tasso di risposte molecolari maggiori o più 
profonde nei primi 12 mesi di trattamento 
risulta significativamente più alto nel gruppo 
trattato con nilotinib. Recenti studi dimo-
strano come la rapidità della risposta sia un 
fattore predittivo dell’outcome del paziente. 
Marin e coll. e Hanfstein e coll., su casisti-
che differenti in pazienti in trattamento con 
imatinib, giungono alle stesse conclusioni: 
bassi livelli di trascritto dopo 3 e 6 mesi 
di terapia correlano con la progressione di 
malattia e con la sopravvivenza globale. Il 
caso clinico presentato da Sessa e colleghi è 
emblematico della efficacia del nilotinib in 
prima linea, in termini di profondità e rapi-
dità di risposta. Nilotinib alla dose standard 
di 600 mg die è stato somministrato ad un 

paziente di 63 anni a rischio Sokal interme-
dio, il quale ottiene la risposta citogenetica 
al terzo mese di terapia, la molecolare mag-
giore al sesto e la MR4 al nono mese, senza 
sperimentare effetti collaterali rilevanti. Da 
rilevare inoltre che il paziente all’esordio 
presentava, accanto alla leucocitosi, una co-
spicua trombocitosi (PLT 900.000/mm3), e 
ha ottenuto una rapida normalizzazione dei 
valori dell’emocromo.

In conclusione, i casi riportati sottolineano 
tutti l’efficacia di nilotinib come prima linea 
o in pazienti resistenti a una o precedenti 
linee di trattamento, in termini di risposta 
molecolare e di durata di risposta; si dimo-
stra inoltre, la buona tollerabilità del farmaco 
in pazienti con tossicità da precedenti terapie 
e in pazienti anziani.

BIBLIOGRAFIA
1. Deininger MW, O’Brien S, Guilhot F et al. International randomized study of interferon vs 

STI571 (IRIS) 8-years follow-up: sustained survival and low risk for progression or events in 
patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML CP) treated 
with imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstract) 2009; 114: 1126

2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and 
management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51; 
doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779

3. Kantarjian H, Hochhaus A, Saglio G, et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of 
patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome positive, chronic myeloid 
leukemia: 24 month minimum follow-up of the phase 3 randomized ENESTnd trial. Lancet 
Oncol 2011; 12: 841-51; doi: 10.1016/S1470-2045(11)70201-7

4. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al. Dasatinib or high dose imatinib for chronic 
myeloid leukemia after failure of first line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood 2007; 109: 
doi: 5143-50; 10.1182/blood-2006-11-056028

5. Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, et al. Nilotinib in imatinib resistant or imatinib intolerant 
patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48- month follow up results of a phase 
2 study. Leukemia 2012. doi: 10.1038/leu.2012.181 [Epub ahead of print]

6. Breccia M, Tiribelli M, Alimena G. Tyrosine kinase inhibitors for elderly chronic myeloid 
leukemia patients: a sistematic review of efficacy and safety data. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 
84: 93-100. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.01.001

7. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is 
the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated 
with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol 2012; 30: 232-8; doi: 10.1200/JCO.2011.38.6565

8. Hanfstein B, Muller MC, Hehlmann R, et al. Early molecular and cytogenetic response is 
predictive for long term progression free and overall survival in chronic myeloid leukemia. 
Leukemia 2012; 26: 2096-102; doi: 10.1038/leu.2012.85


	Nilotinib nella leucemia mieloide cronica: un approccio globale
	Mario Annunziata 1

	Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea
	Raffaele Porrini 1, Enrico Montefusco 1

	Caso clinico
	Risposta molecolare completa indotta precocemente da nilotinib come prima linea di terapia in un paziente affetto da leucemia mieloide cronica a rischio Sokal intermedio
	Ursula Sessa 1, Maria Celentano 1, Stefano Rocco 1, 
Rossella Fabbricini 1, Olimpia Finizio 1, Vincenzo Mettivier 1 


	Caso clinico
	Efficacia e tollerabilità di nilotinib in terza linea in un paziente anziano con LMC
	Giovanni Caocci 1, Sandra Atzeni 1, Giorgio La Nasa 1


	Caso clinico
	Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone
	Filippo Russo 1



