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Clinical Management Issues

do l’International Scale (IS) ad un livello di 
bcr-abl del 33%: veniva posta diagnosi di 
leucemia mieloide cronica Ph’ -, bcr-abl po-
sitiva e i dati alla diagnosi permettevano di 
classificare il paziente nella categoria a basso 
rischio secondo la valutazione prognostica 
sia Sokal sia Hasford.

Dopo terapia citoriduttiva con idrossiurea, 
il paziente, arruolato nel protocollo “GI-

CASO CLINICO

Il caso clinico è relativo ad un uomo di 43 
anni affetto da leucemia mieloide cronica 
(LMC) che ha ottenuto una risposta otti-
male al trattamento con nilotinib impiegato 
in seconda linea.

Il paziente è giunto alla nostra osservazio-
ne nel luglio del 2004 per astenia e dolore 
all’ipocondrio sinistro. L’anamnesi era ne-
gativa per malattie oncoematologiche men-
tre l’esame obiettivo evidenziava la presenza 
di splenomegalia (diametro traverso della 
milza all’ecoaddome 18 cm). L’esame emo-
cromocitometrico mostrava: Hb 11,7 g/dl, 
P LTS 184.000/mm 3, globuli bianchi 
176.500/mm3, presenza di precursori mie-
loidi all’esame morfologico del sangue ve-
noso periferico, basofili 5%, eosinofili 6%, 
senza blasti (Tabella I e II).

L’aspirato midollare era caratterizzato 
da iperplasia granuloblastica in assenza di 
blasti. L’indagine citogenetica mostrava 25 
metafasi con l’assenza del cromosoma Phi-
ladelfia (Ph’), mentre all’analisi molecolare 
il trascritto (b3a2) era quantificabile secon-

Parametro Valori rilevati Valori normali

WBC 176.500/ml 4.000-10.000/ml

Hb 11,7 g/dl 12-18 g/dl

PLTS 184.000 mm3 150.000-400.000

Tabella I. Esame 
emocromocitometrico del 
paziente alla sua prima 
visita

Perché descriviamo questo caso
Questo caso sottolinea i benef ici di 
uno switch terapeutico in un paziente  
resistente a imatinib e conferma l ’effica-
cia e la sicurezza di nilotinib

Corresponding author
Dott. Raffale Porrini 
porrini_raffaele@alice.it

Caso clinico

Abstract
In this article we present the case of a 43-year-old man with chronic myeloid leukemia (CML) 
successfully treated with nilotinib. At presentation we started him on imatinib at standard dose 
of 400 mg/day but after 36 months of treatment the patient didn’t achieve a molecular response. 
We switched him on second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), nilotinib, at the dose of 
800 mg/day. After twelve months on nilotinib the patient obtained a complete molecular response. 
During treatment with nilotinib we did not observe any drug-related toxicity.

Keywords: Chronic myeloid leukaemia; Nilotinib; Resistance to imatinib
Nilotinib therapy after resistance to imatinib
CMI 2012; 6(Suppl 2): 7-10

1 Ematologia “Sapienza” 
Università di Roma, 
Facoltà di Medicina e 
Psicologia

Raffaele Porrini 1, Enrico Montefusco 1

Efficacia della terapia 
con nilotinib impiegato 

in seconda linea

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.

mailto:porrini_raffaele@alice.it


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Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea

MEMA CML023”, iniziava trattamento 
con imatinib 400 mg/die, ottenendo una 
remissione ematologica completa in terza 
settimana.

A 6 e 13 mesi dall’inizio di imatinib ve-
niva evidenziata una risposta molecolare 
sub-ottimale (IS ratio 7%) che, in accordo 
con le linee guida dell’European Leukemia-
Net (ELN) [1], corrisponde ad un “war-
ning”.

Alla valutazione di 18 e 24 mesi, era pre-
sente   un trascritto bcr/abl con IS ratio di 
5,7%, (risposta sub-ottimale secondo ELN), 
per cui la dose giornaliera di imatinib veniva 
incrementata a 800 mg/die. Tale posologia 
ben tollerata, risultava invariata sino al mese 
+36 dall’inizio della terapia con alte dosi di 
imatinib, quando la strategia terapeutica era 
nuovamente rivalutata perché l’analisi mole-
colare evidenziava un  trascritto bcr/abl con 
una ratio del 66%.

Al fine di indagare su eventuali cause di 
risposta non ottimale, si procedeva allo scre-
ening mutazionale, veniva misurato il livello 
plasmatico di imatinib e analizzata la possi-
bilità di eventuali cause di ridotta aderenza 
al trattamento. Tali valutazioni non consen-
tivano di acquisire elementi utili a spiegare 
una risposta non favorevole e il paziente era 
arruolato nel protocollo ENACT (Expan-
ding Nilotinib Access in Clinical Trials) ini-
ziando il trattamento con nilotinib alla dose 
di 400 mg due volte al giorno.

Parametri Valori (%)

Neutrofili 50

Linfociti 10

Eosinofili 6

Basofili 5

Metamielociti 8

Mielociti 7

Promielociti 5

Mieloblasti 4

Tabella II. Formula 
leucocitaria del paziente 
alla sua prima visita

Dopo 3 mesi di trattamento con nilotinib, 
l’analisi molecolare evidenziava un livello di 
trascritto b3a2 <0,1% come da risposta mo-
lecolare maggiore.

A 12 mesi di trattamento, il trascritto bcr/
abl era dello 0,04%.

Nel novembre 2010 (+24 mesi dall’inizio 
della terapia con nilotinib) il paziente ottiene 
una risposta molecolare completa, confer-
mata  a + 40 mesi dall’inizio del nilotinib.

Da sottolineare che durante la terapia con 
nilotinib, tuttora in corso, non sono stati os-
servati sintomi clinici o alterazioni di labo-
ratorio secondari a tossicità ematologica o 
extraematologica.

DISCUSSIONE

La resistenza ad imatinib, come dimo-
strato dallo studio IRIS, può verificarsi nel 
10-15% circa dei pazienti. In questi casi la 
disponibilità di nuove molecole ha permes-
so di ottimizzare la strategia terapeutica. In 
particolare nilotinib è un inibitore tirosin 
chinasico (TKI) di seconda generazione 
strutturalmente derivato da imatinib ma 
con un’affinità di legame per bcr-abl da 20 
a 30 volte superiore a causa della sua par-
ticolare conformazione biochimica, che si 
traduce nella formazione di legami lipofili 
con la “tasca chinasica”, che sono più stabili 
e meno soggetti a mutazioni di quelli a idro-
geno, caratteristici di imatinib [6]. Questa 
molecola ha inoltre dimostrato in vitro, con 
l’eccezione della mutazione T315I, attività 
inibitoria verso la maggioranza delle muta-
zioni resistenti a imatinib.

L’aggiornamento 2011 dei risultati del 
protocollo “ENACT”, che valuta l’impiego 
del nilotinib in seconda linea in un’ampia ca-
sistica di pazienti (intolleranti, resistenti, in 
fase accelerata o crisi blastica), ha dimostrato, 
ed era un “end-point non primario”, una si-
gnificativa risposta  citogenetica completa e 
citogenetica maggiore (rispettivamente 34% 
e 45% rispettivamente) ad una mediana di 
18,7 mesi nella categoria dei pazienti in fase 
cronica resistenti o intolleranti ad imatinib.

Terapia Dosaggio Periodo Risultati clinici

Idrossiurea 3 gr/die Luglio 2004-agosto 2004 CHR

Imatinib 400 mg/die Settembre 2004-Settembre 2006 CHR/mMolR

Imatinib 800 mg/die Ottobre 2006-Ottobre 2007 CHR/mMolR

Nilotinib 800 mg/die Novembre 2007-Marzo 2012 CHR/MMolR

Tabella III. 
Evoluzione dei 
trattamenti terapeutici 
somministrati al 
paziente e risultati 
ottenuti
CHR = risposta ematologica 
completa

mMolR = risposta 
molecolare sub-ottimale

MMolR = risposta 
molecolare maggiore



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Clinical  Management  Issues   2012; 6(Suppl 2)

R. Porrini, E. Montefusco

La sopravvivenza globale a due anni è 
stata dell’87%, con una EFS (Event Free 
Survival) del 64%. Non è stata descritta 
cross-intolleranza tra imatinib e nilotinib 
in virtù della maggiore selettività di quest’ul-
timo, e solo nello 0,5% dei pazienti è stata 
descritta tossicità extraematologica quale 
rush cutanei e dolori muscolari. Come ab-
biamo documentato nel caso in esame, la 
risposta sub-ottimale a 24 mesi dall’inizio 
del trattamento con imatinib deve suggeri-
re un attento follow-up del paziente candi-
dato ad una elevata probabilità di non ri-
spondere in maniera ottimale e/o di svilup-
pare resistenza, come già dimostrato in 

numerosi studi clinici. L’impiego di imatinib 
ad alte dosi, giustificato in passato dall’as-
senza di terapie alternative, non trova più 
attualmente indicazione, considerata la pos-
sibilità dell’impiego di TKI di seconda ge-
nerazione.

In questi casi, come suggerito dalla lette-
ratura e dalla storia del caso clinico descrit-
to, è mandatario uno switch a un inibitore 
di II linea quale nilotinib, che può garantire 
risposte citogenetiche e molecolari precoci 
in assenza di fenomeni di tossicità rilevanti.

Nel nostro paziente, nilotinib si è dimo-
strato efficace e rapido nel determinare una 
risposta ottimale.

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)
Risposta sub-ottimale Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio 
CCA/Ph+

3 mesi CHR  
e almeno mCyR  
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

<CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1-35%)

<PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
nel corso della 
terapia

MMolR stabile o in 
miglioramento

Perdita di MMolR  
Mutazioni*

Perdita di CHR  
Perdita di CCyR  

Mutazioni**  
CCA/Ph+

Aumento nei livelli di 
trascritto CCA/Ph–

Tabella IV. 
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet (ELN) 
2009 confrontate 
con quelle del 2006: 
valutazione complessiva 
della risposta ad 
imatinib in prima 
linea nella fase cronica 
iniziale. In grassetto le 
aggiunte ELN 2009
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica;  
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta citogenetica 
minore; MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale  
* Bassi livelli di insensibilità 
a imatinib  
** Alta insensibilità a imatinibBIBLIOGRAFIA

1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and 
management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51; 
doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779

2. Deininger MW, O’Brien SG, Ford JM, et al. Practical management of patients with chronic myeloid 
leukaemia receiving imatinib. J Clin Oncol 2003; 21: 1637-47; doi: 10.1200/JCO.2003.11.143

3. Swords R, Mahalingam D, Padmanabhan S, et al. Nilotinib: optimal therapy for patients with 
chronic myeloid leukaemia and resistence and intolerance to imatinib. Drug Des Devel Therapy 
2009; 3: 89-101

4. Tasigna®. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
5. Glivec®. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
6. Pinilla-Ibarz J, Cortes J, Mauro MJ. Intolerance to tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid 

leukemia: definitions and clinical implications. Cancer 2011; 117: 688-97; doi: 10.1002/cncr.25648
7. Giles FJ, O’Dwyer M, Swords R. class effects of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of 

chronic myeloid leukaemia. Leukaemia 2009; 23: 1698-707; doi: 10.1038/leu.2009.111



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Clinical  Management  Issues   2012; 6(Suppl 2)

Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea

8. Weisberg E, Manley P, Mestan J, et al. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of 
BCR-ABL. Br J Cancer 2006; 94: 1765-9; doi: 10.1038/sj.bjc.6603170

9. Kantarjian H, Giles F, Bhalla KN, et al. Nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic 
phase (CMLCP) with imatinib resistance or intolerance: 2 years follow up results of a phase 2 
study. Blood 2008; 112: abstr 3238


	Nilotinib nella leucemia mieloide cronica: un approccio globale
	Mario Annunziata 1

	Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea
	Raffaele Porrini 1, Enrico Montefusco 1

	Caso clinico
	Risposta molecolare completa indotta precocemente da nilotinib come prima linea di terapia in un paziente affetto da leucemia mieloide cronica a rischio Sokal intermedio
	Ursula Sessa 1, Maria Celentano 1, Stefano Rocco 1, 
Rossella Fabbricini 1, Olimpia Finizio 1, Vincenzo Mettivier 1 


	Caso clinico
	Efficacia e tollerabilità di nilotinib in terza linea in un paziente anziano con LMC
	Giovanni Caocci 1, Sandra Atzeni 1, Giorgio La Nasa 1


	Caso clinico
	Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone
	Filippo Russo 1



