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Clinical Management Issues

ibrido bcr-abl con giunzione b2a2, che co-
difica per una proteina di tipo p210. È sta-
ta quindi posta diagnosi di leucemia mie-

CASO CLINICO

Nel maggio 2011 giunge alla nostra osser-
vazione un uomo di 63 anni, con sintomato-
logia caratterizzata da astenia e sensazione 
di ripienezza post-prandiale.

L’esame obiettivo mette in evidenza una 
modesta splenomegalia, con milza a circa 
2 dita dall’arcata costale, mentre l’esame 
emocromocitometrico evidenzia leucocitosi 
(WBC 180.000/mm3) e piastrinosi (PLTS 
900.000/mm3).

Lo striscio di sangue periferico documen-
ta la presenza in circolo di precursori della 
granulopoiesi.

L’agoaspirato midollare eseguito nel so-
spetto di sindrome mieloproliferativa, evi-
denzia un’ipercellularità, con iperplasia 
della serie granulocitaria e un aumento dei 
megacariociti.

La citogenetica convenzionale mostra la 
presenza del cromosoma Philadelphia nel 
100% delle metafasi analizzate (46,XY, 
t(9;22)(q34;q11), mentre l’esame di biologia 
molecolare documenta la presenza del gene 

Perché descriviamo questo caso
La terapia con gli inibitori delle tirosin 
chinasi ha trasformato profondamente 
la prognosi della LMC, modificando sia 
la storia naturale della malattia sia la 
qualità di vita dei pazienti. Il caso ri-
portato offre a nostro avviso uno spunto 
di riflessione importante di come oggi, 
in presenza degli inibitori di seconda 
generazione, ci troviamo di fronte ad 
una rivoluzione grazie alla loro mag-
giore efficacia verso imatinib in termini 
di velocità e profondità di risposte. Il 
paziente in questione ha presentato una 
risposta rapida e ottimale a nilotinib, 
sia da un punto di vista citogenetico sia 
molecolare immediatamente nei primi 
mesi di trattamento

Corresponding author
Dott.ssa Ursula Sessa 
ursula80@inwind.it

Caso clinico

Abstract
Here we describe a case of a man with chronic myeloid leukemia at intermediate risk, according to 
the Sokal index. After cytoreduction with hydroxyurea, the patient started nilotinib at standard 
dose (600 mg/day) obtaining a complete haematological response after one month of treatment.
After about 3 months the patient presented a complete cytogenetic response and after six months 
major molecular response (MR3).
At nine months of treatment the patient presented a complete molecular response (MR4).

Keywords: Chronic myeloid leukemia; Optimal response; Nilotinib
Major molecular response induced by nilotinib as first line treatment in a LMC patient with 
intermediate Sokal risk
CMI 2012; 6(Suppl 2): 11-14 1 Ematologia, AO 

Cardarelli, Napoli

Ursula Sessa 1, Maria Celentano 1, Stefano Rocco 1,  
Rossella Fabbricini 1, Olimpia Finizio 1, Vincenzo Mettivier 1 

Risposta molecolare completa 
indotta precocemente da nilotinib 
come prima linea di terapia in un 

paziente affetto da leucemia mieloide 
cronica a rischio Sokal intermedio

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.

mailto:ursula80@inwind.it


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Risposta molecolare completa indotta precocemente da nilotinib come prima linea di terapia

loide in fase cronica (LMC), a rischio Sokal 
intermedio.

PERCORSO TERAPEUTICO

Il paziente effettua un breve ciclo tera-
peutico di citoriduzione con idrossiurea, con 
progressivo decremento dei globuli bianchi 
e, successivamente, viene sottoposto a tera-
pia con nilotinib al dosaggio di 600 mg/die.

Dopo un mese circa di trattamento, in 
assenza di effetti collaterali, il paziente è 
in remissione ematologica completa e non 
presenta più splenomegalia. La rivaluta-
zione, effettuata al terzo mese di terapia, 

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)
Risposta sub-ottimale Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio 
CCA/Ph+

3 mesi CHR  
e almeno mCyR  
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

<CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1-35%)

<PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
nel corso della 
terapia

MMolR stabile o in 
miglioramento

Perdita di MMolR  
Mutazioni*

Perdita di CHR  
Perdita di CCyR  

Mutazioni**  
CCA/Ph+

Aumento nei livelli di 
trascritto CCA/Ph–

Tabella I. 
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet (ELN) 
2009 confrontate con 
quelle del 2006 (in 
grassetto le aggiunte 
ELN 2009)
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica;  
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta citogenetica 
minore; MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale  
* Bassi livelli di insensibilità 
a imatinib  
** Alta insensibilità a imatinib

pone in evidenza una risposta citogenetica 
completa.

Al sesto mese di trattamento il paziente, 
secondo le raccomandazioni dell’ELN 2009 
è in risposta ottimale, in quanto presenta una 
risposta ematologica completa, una risposta 
citogenetica completa e una risposta mole-
colare maggiore [1] (Tabella I).

Al nono mese di terapia, persistendo le ri-
sposte ematologica e citogenetica completa, 
il paziente risulta in MR4.

In Figura 1 si riporta l’andamento del tra-
scritto BCR-ABL nel tempo. Il paziente, 
attualmente in trattamento da 17 mesi, tol-
lera la terapia con nilotinib, mantenendo una 
risposta di MR4.

Figura 1. Variazioni del 
trascritto BCR-ABL del 
paziente nel corso della 
terapia



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U. Sessa, M. Celentano, S. Rocco, R. Fabbricini, O. Finizio, V. Mettivier

DISCUSSIONE

Il caso clinico descritto ha mostrato l’ot-
timo risultato ottenuto con nilotinib in un 
paziente affetto da LMC di nuova diagno-
si. Nilotinib ha rappresentato e rappresenta 
per il nostro paziente una valida opzione 
terapeutica. Nilotinib è un inibitore tirosin-
chinasi di seconda generazione più potente 
e selettivo di imatinib. I legami a idrogeno 
di imatinib sono stati sostituiti da interazio-
ni lipofiliche, evidenziando una sua minore 
mutagenicità [2].

I dati di efficacia ottenuti sui pazienti 
trattati negli studi in prima linea hanno 
dimostrato che nilotinib è un’efficace arma 
terapeutica, producendo risposte molecolari 
rapide e profonde [3,4]. Lo studio registra-
tivo ENESTnd a 12 mesi ha evidenziato 
che il doppio dei pazienti in trattamento 
nel braccio sperimentale con nilotinib aveva 
ottenuto una risposta molecolare maggiore 
(44% nilotinib vs 22% imatinib): tale risposta 
poteva essere ottenuta indipendentemente 
dal rischio Sokal. Inoltre, analizzando la ci-
netica della risposta a 24 mesi, era ben chiara 
una riduzione rapida dei livelli di BCR-ABL 
nel braccio nilotinib: l’incidenza cumulativa 
di MMR a 18 mesi con imatinib era ottenuta 
da nilotinib già a sei mesi. Se ci soffermiamo 
sulle risposte molecolari con una riduzione 
di 4 o 4,5 logaritmi osserviamo a 12 mesi un 
divario maggiore: nilotinib ottiene MR4 nel 
20% dei casi contro il 6% di imatinib, mentre 
per MR4,5 le percentuali sono dell’11% per 
nilotinib contro l’1% di imatinib.

A tali dati si aggiunge un’altra informa-
zione importante nella scelta terapeutica di 
un farmaco, cioè l’azzeramento quasi totale 
delle progressioni con nilotinib: infatti, a 12 
mesi, le percentuali sono di 0,7% per niloti-
nib contro il 3,9% di imatinib.

Alla luce di tali dati, quando circa un anno 
fa abbiamo avuto la possibilità di trattare il 
nostro paziente con nilotinib, sebbene non 
fosse ancora in commercio, per il nostro 
centro è sembrata la scelta più appropria-
ta. Lo studio IRIS è stato il primo studio 
randomizzato di fase III che ha dimostrato 
la superiorità di imatinib vs l’associazione 
di citarabina e interferone: imatinib è sta-
to quindi considerato la cura standard per i 
pazienti affetti da LMC.

L’avvento degli inibitori di seconda gene-
razione ci pone di fronte ad una nuova rivo-
luzione nella LMC, grazie alla loro maggiore 
efficacia verso imatinib sia in termini di ve-
locità sia di profondità di risposte.

Il paziente in questione ha presentato una 
risposta rapida e ottimale a nilotinib, sia da 
un punto di vista citogenetico sia moleco-
lare immediatamente già nei primi mesi di 
trattamento.

Dopo circa un anno di trattamento i 
risultati ottenuti dal nostro paziente ri-
sultano essere perfettamente in accordo 
con i dati di efficacia dello studio ENE-
STnd, ma anche con i dati preliminari 
di altri studi come l’ENEST1st dove la 
prima interim analysis ha consolidato la 
rapidità e la profondità di risposta di tale 
inibitore. Inoltre il recente follow-up a 36 
mesi rafforza la nostra scelta alla luce delle 
seguenti risposte: MMR 73% nilotinib vs 
53% imatinib; MR4 50% nilotinib vs 26% 
imatinib; MR4,5 32% nilotinib vs 15% 
imatinib, con risposte ottenute in tutti i 
rischi Sokal.

A tali dati si aggiunge ancora una volta il 
vantaggio in termini di progressioni: infatti 
non abbiamo osservato più alcuna progres-
sione dopo il primo anno (0,7% nilotinib vs 
4,2% imatinib). Tali risultati sono confer-
mati anche dallo studio GIMEMA 0307 
il quale ha evidenziato, con un maggiore 
follow-up (45 mesi), un solo caso di progres-
sione, e in termini di Best Response: MMR 
99% e MR4 79% [5].

Inoltre i recenti dati pubblicati da Marin 
e colleghi [6] e dal gruppo tedesco [7], ci 
confermano come sia fondamentale rag-
giungere velocemente determinate risposte 
e come diventa critico il valore dei livelli 
di trascritto di BCR-ABL a 3 e 6 mesi. Il 
valore dei livelli di BCR-ABL è un fatto-
re prognostico importante che condiziona 
l’outcome del paziente. Il gruppo tedesco ci 
segnala che la persistenza di livelli di BCR-
ABL >10% a 3 mesi si correla con una Ove-
rall Survival (OS) a 5 anni dell’87% vs il 
97% di coloro che a 3 mesi hanno livelli di 
BCR-ABL ≤ 1% (Figura 2). Il limite del 
10% è un cut-off decisivo, da tenere pre-
sente nella scelta di un inibitore di seconda 
generazione che possieda la capacità di ab-
battere rapidamente e in maniera specifica 
la riserva cellulare delle cellule Ph+, deter-
minando così risposte rapide e profonde che 
garantiscono al paziente un ottimo outcome 
a lungo termine.

In conclusione, nel caso del nostro pa-
ziente de novo, nilotinib si è dimostrato 
efficace e rapido nell’ottenere una risposta 
ottimale (risposta citogenetica e risposta 
molecolare maggiore dopo solo 3 mesi e 6 
mesi di terapia) in un paziente a rischio 



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Risposta molecolare completa indotta precocemente da nilotinib come prima linea di terapia

Sokal intermedio. In base a questa espe-
rienza è possibile ipotizzare un impiego di 
tale inibitore in tutti i pazienti di nuova 

diagnosi al fine di poter ottenere risposte 
ottimali e garantire al paziente un outcome 
a lungo termine.

Figura 2. I livelli di 
trascritto di BCR-
ABL correlano con 
la sopravvivenza 
(modificato da [7])

BIBLIOGRAFIA
1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and 

management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51; 
doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779

2. Breccia M, Alimena G. Nilotinib therapy in chronic myelogenous leukemia: the strength of high 
selectivity on BCR/ABL. Curr Drug Targets 2009; 10: 530-6; doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779

3. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al; ENESTnd Investigators. Nilotinib versus imatinib for 
newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362: 2251-9; doi: 10.1200/
JCO.2009.25.0779

4. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of 
patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid 
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5. Gugliotta G, Castagnetti F, Breccia M, et al. Early CP CML, nilotinib 400 mg twice daily 
frontline: beyond 3 years, results remain excellent and stable (A GIMEMA CML Working 
Party Trial). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: abs 2756

6. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is 
the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated 
with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol 2012; 30: 232-8; doi: 10.1200/JCO.2011.38.6565

7. Hanfstein B, Müller MC, Hehlmann R, et al. Early molecular and cytogenetic response is 
predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia 
(CML). Leukemia 2012; 26: 2096-102; doi: 10.1038/leu.2012.85


	Nilotinib nella leucemia mieloide cronica: un approccio globale
	Mario Annunziata 1

	Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea
	Raffaele Porrini 1, Enrico Montefusco 1

	Caso clinico
	Risposta molecolare completa indotta precocemente da nilotinib come prima linea di terapia in un paziente affetto da leucemia mieloide cronica a rischio Sokal intermedio
	Ursula Sessa 1, Maria Celentano 1, Stefano Rocco 1, 
Rossella Fabbricini 1, Olimpia Finizio 1, Vincenzo Mettivier 1 


	Caso clinico
	Efficacia e tollerabilità di nilotinib in terza linea in un paziente anziano con LMC
	Giovanni Caocci 1, Sandra Atzeni 1, Giorgio La Nasa 1


	Caso clinico
	Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone
	Filippo Russo 1



