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Clinical Management Issues

CASO CLINICO

Nell’aprile del 2007, un uomo di 70 anni 
giungeva alla nostra osservazione per il ri-
scontro occasionale di leucocitosi neutrofila 
(WBC = 17,7 x 109/l, HGB = 13,5 g/dl, PLT 
= 230 x 109/l) e lieve splenomegalia. Dopo 
l’esecuzione di un agoaspirato midollare e 
la valutazione dello striscio di sangue peri-
ferico veniva posta la diagnosi di leucemia 
mieloide cronica (LMC) in fase cronica, con 
basso score di Sokal. La citogenetica classica 
mostrava la presenza del cromosoma Phi-
ladelphia 46,XY,t(9;22)(q34;q11) nell’85% 
delle metafasi, con analisi molecolare posi-
tiva per breakpoint b3a2.

Il paziente veniva sottoposto a terapia con 
imatinib, 400 mg al giorno. La remissione 

Corresponding author
Dott. Giovanni Caocci 
giovanni.caocci@unica.it

Caso clinico

Abstract
This case report describes a 74 year old male patient with low Sokal risk chronic myeloid leukemia 
(CML). Treatment was started four years ago with imatinib, 400 mg/day. The patient achieved 
complete hematologic response but, after 3 months of treatment, developed grade 3 skin toxicity. 
Imatinib was stopped and the patient was started on dasatinib, achieving complete cytogenetic 
and molecular response. Two months later, physical examination revealed bilateral gynecomastia. 
After 2 years of treatment the patient presented with pleural effusion and the drug dose was 
reduced but, following relapse of CML, therapy was switched to nilotinib, 800 mg/day.
Treatment with nilotinib is currently ongoing and is well tolerated by the patient who is again 
in complete molecular response, with no signs of pleural effusion.
Considering the growing availability of new and more potent tyrosine kinase inhibitors (TKI) 
it is important for the clinician to be aware of the possible inhibitory effects of these molecules 
against other members of the tyrosine kinase family. Safety of TKI in frail and elderly patients 
with CML is a fundamental goal. The results achieved in our patient show that nilotinib is safe 
and effective even when used as third line therapy.

Keywords: Chronic Myeloid Leukemia; Nilotinib; Dasatinib; Imatinib; Safety
Efficacy and safety of nilotinib as third-line therapy in an elderly patient with CML
CMI 2012; 6(Suppl 2): 15-18

1 Ematologia, Dipartimento 
di Scienze Mediche, 
Università di Cagliari. 
CTMO Ospedale 
Binaghi, Cagliari

Giovanni Caocci 1, Sandra Atzeni 1, Giorgio La Nasa 1

Efficacia e tollerabilità di nilotinib 
in terza linea in un paziente 

anziano con LMC

Perché descriviamo questo caso

La crescente disponibilità di nuovi e 
più potenti TKI rende mandatoria per 
il clinico la consapevolezza dei possi-
bili effetti collaterali di queste molecole 
secondari, tra l ’altro, anche all ’azione 
contro altri membri della famiglia delle 
tirosin-chinasi. La tollerabilità dei TKI 
nei pazienti anziani e fragili rappresen-
ta un importante elemento da tenere in 
considerazione nella scelta dell ’approccio 
terapeutico ottimale alla LMC. Il caso 
riporta l ’efficacia e la buona tollerabilità 
di nilotinib in terza linea, in un pazien-
te di 74 anni

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.

mailto:giovanni.caocci@unica.it


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Efficacia e tollerabilità di nilotinib in terza linea in un paziente anziano con LMC

ematologica completa veniva ottenuta dopo 
24 giorni di terapia. Immediatamente prima 
della rivalutazione midollare pianificata 
dopo 3 mesi dall’inizio della terapia, il pa-

ziente sviluppava tossicità cutanea (grado 3 
Common Toxicity Criteria - CTC) caratte-
rizzata da eritema generalizzato al torace e 
all’inguine ed eruzione maculo-papulare 
associata a prurito severo (Figura 1).

Imatinib veniva sospeso per 3 settimane, 
ottenendo un discreto miglioramento delle 
lesioni cutanee. Dopo alcuni giorni dalla 
reintroduzione di imatinib orale (200 mg 
al giorno) in combinazione con gli steroidi, 
il paziente ripresentava una recrudescenza 
della tossicità cutanea (grado 3 CTC). Ima-
tinib veniva allora definitivamente interrotto 

Figura 1. Eritema 
maculo-papulare 
pruriginoso diffuso 
al tronco e in regione 
inguinale

a causa del persistere dell’intolleranza non 
ematologica.

Nel mese di settembre 2007, l’emocromo 
evidenziava nuovamente leucocitosi (WBC 
= 14,8 x 109/l, HGB = 13,7 g/dl, PLT = 240 
x 109/l) e la rivalutazione citogenetica midol-
lare rilevava l’80% delle metafasi con la tra-
slocazione 46,XY,t(9;22)(q34;q11). Consi-
derando l’intolleranza del paziente a imatinib, 
veniva iniziata una terapia orale con dasatinib, 
al dosaggio di 100 mg al giorno. La risposta 
ematologica completa veniva raggiunta dopo 
21 giorni di terapia. Due mesi dopo, l’esame 
obiettivo evidenziava ginecomastia bilaterale, 
con ipertrofia di tessuto fibro-ghiandolare di 
consistenza elastica, concentrico all’area del 
capezzolo (Figura 2).

Inoltre il paziente lamentava dolore in 
sede mammaria che si accentuava indos-
sando indumenti stretti (odinomastia). La 
mammografia evidenziava ipertrofia fibro-
ghiandolare bilaterale, soprattutto a carico 
della mammella sinistra. Veniva valutato uno 
spettro completo ormonale che evidenziava 
ridotti livelli di testosterone sierico e di te-
stosterone libero, oltre che elevati valori di 
17-idrossi-progesterone (17-OHP).

A questo punto veniva associata una tera-
pia a base di tamoxifene, un modulatore 
selettivo dei recettori estrogenici, al dosaggio 
di 20 mg al giorno. Dopo circa un mese di 
trattamento combinato, si verificava una si-
gnificativa regressione della ginecomastia e 
dell’odinomastia. Dopo 4 mesi dall’inizio di 
dasatinib (gennaio 2008), il paziente veniva 
nuovamente rivalutato a livello midollare: si 
evidenziava sia una risposta citogenetica 
completa (CCyR) sia una risposta moleco-
lare completa (CMR). Nel giugno 2008 ve-
niva sospeso tamoxifene perché il paziente 
lamentava impotenza coeundi. Nel giugno 
2009, il paziente riferiva dispnea per modi-
ci sforzi. Veniva quindi eseguito Rx torace 
che evidenziava versamento pleurico, più 
accentuato a sinistra (Figura 3).

Si introduceva quindi terapia steroidea 
e diuretica, ottenendo una lieve riduzione 
del versamento pleurico, rivalutato dopo 3 
mesi, ma con persistenza della sintomatolo-
gia polmonare. Considerando il persistere di 
una CMR veniva quindi ridotto il dosaggio 
di dasatinib a 50 mg/die, a partire dal set-
tembre 2009.

Nel mese di ottobre 2010 si verificava un 
nuovo incremento del versamento pleurico, 
mentre la valutazione midollare evidenziava 
trascritto BCR/ABL quantitativo = 7,5 co-
pie BCR%ABL e la ricomparsa del cromo-
soma Philadelphia nel 20% delle metafasi.

Figura 2. Ginecomastia 
bilaterale dopo due mesi 
dall ’inizio di dasatinib

Figura 3. Versamento pleurico più accentuato alla base di sinistra

Figura 3. Versamento 
pleurico più accentuato 
alla base di sinistra



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G. Caocci, S. Atzeni, G. La Nasa

a causa del persistere dell’intolleranza non 
ematologica.

Nel mese di settembre 2007, l’emocromo 
evidenziava nuovamente leucocitosi (WBC 
= 14,8 x 109/l, HGB = 13,7 g/dl, PLT = 240 
x 109/l) e la rivalutazione citogenetica midol-
lare rilevava l’80% delle metafasi con la tra-
slocazione 46,XY,t(9;22)(q34;q11). Consi-
derando l’intolleranza del paziente a imatinib, 
veniva iniziata una terapia orale con dasatinib, 
al dosaggio di 100 mg al giorno. La risposta 
ematologica completa veniva raggiunta dopo 
21 giorni di terapia. Due mesi dopo, l’esame 
obiettivo evidenziava ginecomastia bilaterale, 
con ipertrofia di tessuto fibro-ghiandolare di 
consistenza elastica, concentrico all’area del 
capezzolo (Figura 2).

Inoltre il paziente lamentava dolore in 
sede mammaria che si accentuava indos-
sando indumenti stretti (odinomastia). La 
mammografia evidenziava ipertrofia fibro-
ghiandolare bilaterale, soprattutto a carico 
della mammella sinistra. Veniva valutato uno 
spettro completo ormonale che evidenziava 
ridotti livelli di testosterone sierico e di te-
stosterone libero, oltre che elevati valori di 
17-idrossi-progesterone (17-OHP).

A questo punto veniva associata una tera-
pia a base di tamoxifene, un modulatore 
selettivo dei recettori estrogenici, al dosaggio 
di 20 mg al giorno. Dopo circa un mese di 
trattamento combinato, si verificava una si-
gnificativa regressione della ginecomastia e 
dell’odinomastia. Dopo 4 mesi dall’inizio di 
dasatinib (gennaio 2008), il paziente veniva 
nuovamente rivalutato a livello midollare: si 
evidenziava sia una risposta citogenetica 
completa (CCyR) sia una risposta moleco-
lare completa (CMR). Nel giugno 2008 ve-
niva sospeso tamoxifene perché il paziente 
lamentava impotenza coeundi. Nel giugno 
2009, il paziente riferiva dispnea per modi-
ci sforzi. Veniva quindi eseguito Rx torace 
che evidenziava versamento pleurico, più 
accentuato a sinistra (Figura 3).

Si introduceva quindi terapia steroidea 
e diuretica, ottenendo una lieve riduzione 
del versamento pleurico, rivalutato dopo 3 
mesi, ma con persistenza della sintomatolo-
gia polmonare. Considerando il persistere di 
una CMR veniva quindi ridotto il dosaggio 
di dasatinib a 50 mg/die, a partire dal set-
tembre 2009.

Nel mese di ottobre 2010 si verificava un 
nuovo incremento del versamento pleurico, 
mentre la valutazione midollare evidenziava 
trascritto BCR/ABL quantitativo = 7,5 co-
pie BCR%ABL e la ricomparsa del cromo-
soma Philadelphia nel 20% delle metafasi.

Figura 2. Ginecomastia 
bilaterale dopo due mesi 
dall ’inizio di dasatinib

Figura 3. Versamento pleurico più accentuato alla base di sinistra

Figura 3. Versamento 
pleurico più accentuato 
alla base di sinistra

Veniva quindi sospesa la terapia con dasa-
tinib e iniziato nilotinib, 800 mg/die. Entro 3 
mesi dall’inizio della terapia il paziente con-
seguiva una CCyR e nuovamente la CMR.

Attualmente, a distanza di oltre un anno e 
mezzo dall’inizio di nilotinib, il paziente (74 
anni) si trova in CMR persistente e presenta 
un’ottima tollerabilità al farmaco, con riso-
luzione completa del versamento pleurico.

DISCUSSIONE

Il caso clinico riportato evidenzia come la 
possibilità di attingere a diversi TKI di prima 
e seconda generazione consenta un corret-
to approccio al paziente anziano con LMC 
anche in caso di sviluppo di intolleranze non 
ematologiche o di ricaduta. D’altra parte, 
proprio questa crescente disponibilità di 
nuovi e più potenti TKI rende mandatoria 
per il clinico la consapevolezza dei possibili 
effetti collaterali di queste molecole secon-
dari, tra l’altro, anche all’azione contro altri 
membri della famiglia delle tirosin-chinasi.

Il paziente descritto ha inizialmente ri-
portato rush cutaneo che è comunemente 
descritto come effetto collaterale in caso di 
terapia con imatinib in prima linea [1].

Risulta invece interessante discutere l’e-
ventuale meccanismo patogenetico attraver-
so il quale sia insorta la ginecomastia, dopo 
terapia con dasatinib, essendo quest’ultimo 
un potente inibitore non selettivo di diver-
se vie tirosin-chinasiche. L’incremento dei 
valori di 17-OHP potrebbe essere attribui-
bile ad un accumulo dei precursori steroidei 
successivo all’interferenza con enzimi chiave 
della cascata steroidogenica, quali la 17,20 
Liasi (Cyp 17) o la 17 chetosteroide redut-
tasi [2]. La riduzione dei livelli di testoste-
rone libero sembra essere responsabile della 
ginecomastia. Dasatinib inoltre è un poten-
te inibitore delle Src chinasi, la cui impor-
tanza sembra essere legata alla trasduzione 
dell’azione del testosterone nelle cellule del 
Sertoli [3]. Infatti, studi pregressi eseguiti in 
vitro hanno dimostrato che dasatinib esercita 
un’azione inibitoria più potente su c-kit e su 
PDGFR-ß, con valori di IC50 di 5 e 28 nM 
rispettivamente, se paragonati a imatinib con 
valori di IC50 di 100 e 30 nM, rispettiva-
mente [4]. C-kit, PDGFR-α e sono anche 
importanti segnali di modulazione nella 
organogenesi testicolare, nella differenzia-
zione delle cellule di Leydig, nella sper-
matogenesi e steroidogenesi. Studi recenti 
hanno evidenziato una chiara relazione tra 
la deprivazione androgenica e la comparsa 

di sintomi vasomotori, osteoporosi, anemia, 
ginecomastia, depressione, declino cognitivo 
e disfunzioni sessuali oltre che endocrino-
metaboliche, risultando in percentuali più 
elevate di diabete e di infarto del miocardio 
[5]. Dunque i pazienti con LMC dovrebbe-
ro essere valutati nel loro profilo ormonale 
e, in caso di anormalità nei valori ematici o 
sindrome da deprivazione di testosterone, 
seguiti con particolare attenzione in rela-
zione alla possibile insorgenza di problemi 
clinici maggiori.

La comparsa di versamento pleurico nel 
nostro paziente anziano sembra anch’essa le-
gata alla potente azione inibitoria esercitata 
da dasatinib nei confronti di PDGFR-ß, 
anche se mancano chiare evidenze in pro-
posito e non è stato ancora definitivamente 
compreso il meccanismo di azione che porta 
a questo frequente effetto collaterale [6]. La 
gestione del versamento pleurico prevede la 
somministrazione di terapia steroidea e diu-
retica. Nel nostro caso ha tuttavia richiesto 
anche la riduzione di dosaggio di dasatinib. 
Questo ha portato nel tempo alla ripresa 
della LMC, documentata dal notevole in-
cremento logaritmico di BCR/ABL e dal-
la perdita di RCC, con la ricomparsa delle 
metafasi Philadelphia positive.

L’introduzione di nilotinib, in terza linea 
di terapia nel nostro caso, si è rivelata efficace 
in termini di conseguimento della RMC e 
ottimamente tollerata dal paziente, che ave-
va già manifestato diversi effetti collaterali 
ai precedenti TKI utilizzati. La tollerabilità 
dei TKI nei pazienti anziani e fragili rap-
presenta un importante elemento da tenere 
in considerazione nella scelta dell’approccio 
terapeutico ottimale alla LMC.



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Clinical  Management  Issues   2012; 6(Suppl 2)

Efficacia e tollerabilità di nilotinib in terza linea in un paziente anziano con LMC

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84: 93-100; doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.01.001


	Nilotinib nella leucemia mieloide cronica: un approccio globale
	Mario Annunziata 1

	Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea
	Raffaele Porrini 1, Enrico Montefusco 1

	Caso clinico
	Risposta molecolare completa indotta precocemente da nilotinib come prima linea di terapia in un paziente affetto da leucemia mieloide cronica a rischio Sokal intermedio
	Ursula Sessa 1, Maria Celentano 1, Stefano Rocco 1, 
Rossella Fabbricini 1, Olimpia Finizio 1, Vincenzo Mettivier 1 


	Caso clinico
	Efficacia e tollerabilità di nilotinib in terza linea in un paziente anziano con LMC
	Giovanni Caocci 1, Sandra Atzeni 1, Giorgio La Nasa 1


	Caso clinico
	Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone
	Filippo Russo 1



